缺血性腦卒中動物模型的研究概述

·綜述·

缺血性腦卒中動物模型的研究概述

劉抒雯劉敬霞李娟1任非非1

(寧夏醫(yī)科大學(xué)研究生院，寧夏銀川750004)

關(guān)鍵詞〔〕缺血性腦卒中；動物模型

中圖分類號〔〕R255.2〔文獻標識碼〕A〔

基金項目：國家自然科學(xué)基金(No.81260569)

通訊作者：劉敬霞(1970-)，女，博士，教授，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事中醫(yī)藥防治老年病研究。

1寧夏醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院

第一作者：劉抒雯(1988-)，女，在讀碩士，主要從事中醫(yī)藥防治老年病研究。

缺血性腦卒中具有高發(fā)病率、高病死率、高致殘率的特點，約占腦血管疾病總數(shù)的60%～80%〔1〕。深入研究缺血性腦卒中的病因病機及治療方法將意義重大，因此制備動物模型已成為研究該疾病的重要實驗途徑之一。筆者認為，制備缺血性腦卒中動物模型采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與中醫(yī)學(xué)相結(jié)合的方法，能夠更深刻認識到疾病的本質(zhì)，把握疾病的發(fā)生發(fā)展規(guī)律，從而建立一種可靠、價廉、便捷的腦梗死動物模型，對人類疾病的認識和防治起到了不可或缺的作用?，F(xiàn)就缺血性腦卒中動物的制備方法進行如下簡述。

1缺血性腦卒中疾病動物模型的制備方法

正常腦部的血液供應(yīng)是由頸動脈及椎動脈提供。病理狀態(tài)下，頸內(nèi)動脈狹窄造成血供減少或腦動脈粥樣硬化等導(dǎo)致腦動脈管腔狹窄，腦部血液循環(huán)障礙引起急性腦供血不足，并出現(xiàn)腦局部血液流變學(xué)異常，凝血功能亢進，造成一定范圍內(nèi)神經(jīng)細胞、纖維以及血管等組織結(jié)構(gòu)崩解破壞，出現(xiàn)一系列生化代謝失常、組織結(jié)構(gòu)改變、生理功能喪失等病理過程。深入研究缺血性腦卒中病理生理特點及發(fā)病機制，為其動物模型的建立提供了理論依據(jù)。

1.1全腦缺血模型

1.1.1四血管閉塞法(4vo模型)實驗中常用機械閉塞動物腦動脈的制作全腦缺血模型。1979年P(guān)ulsinelli〔2〕首創(chuàng)四血管閉塞法，是公認研究多種缺血性腦疾病的經(jīng)典模型之一，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于腦缺血再灌注神經(jīng)損害的研究，但由于手術(shù)難度大，并發(fā)癥多，導(dǎo)致模型成功率低。許多學(xué)者不斷改進其實驗方法，為臨床研究進展提供了理論依據(jù)。嚴智文等〔3〕用自制改良電烙鐵直接插入翼孔將椎動脈燒閉，然后游離雙側(cè)頸總動脈，24 h后夾閉雙側(cè)頸總動脈，以此對4vo法建立大鼠全腦缺血模型進行改良，提高了大鼠全腦缺血再灌注模型的成功率。

1.1.2二血管阻斷法(2vo模型)2vo模型最早由Ekl?f等〔4〕建立，即通過阻斷雙側(cè)頸總動脈加動脈放血，造成低血壓而形成全腦缺血，此后學(xué)者又不斷改進該模型，武釗等〔5〕對2vo加低血壓法制作大鼠全腦缺血再灌注模型進行改良，其造模成功率為87.5%，有效降低了造模的死亡率。

上述全腦缺血模型對慢性腦缺血、腦缺血的藥物及一些特殊領(lǐng)域的研究具有較高的價值，可研究持續(xù)不同時間的缺血組織所發(fā)生的各種改變，闡明了神經(jīng)細胞耐受性等重要理論問題，但因其對全身影響較大、梗死部位不穩(wěn)定，影響實驗結(jié)果分析等缺點，目前應(yīng)用相對較少。

1.2局灶性腦缺血模型與全腦缺血模型相比，局灶性腦缺血模型可形成特定部位的腦梗死，近似人類卒中發(fā)病時的臨床情況，且對全身影響小，目前應(yīng)用更為廣泛。因局灶性缺血性腦卒中80%多由動脈阻塞所致〔6〕，大腦中動脈(MCA)是人類卒中的多發(fā)部位，因此制備局灶性腦缺血動物模型在實驗研究中更有價值。

1.2.1開顱阻斷法Tamura等〔7〕利用顯微鏡技術(shù)從眶后入顱建立大鼠模型，發(fā)現(xiàn)在基底核和皮質(zhì)區(qū)這些部位可形成相對比較恒定的梗死灶，以大腦皮層、尾狀核缺血最明顯，但容易破壞腦組織。Ma等〔8〕改進電凝制備模型的方法，選擇電凝大腦中動脈近心端，建立了重復(fù)性良好的缺血性腦模型。此法適用于腦缺血后長期神經(jīng)功能缺損的康復(fù)及介入治療策略的研究。

1.2.2光化學(xué)誘導(dǎo)法此方法通過尾靜脈注射光化學(xué)誘導(dǎo)劑，然后用特定冷光源照射頭顱局部，光線透過顱骨與血管內(nèi)染料接觸，激發(fā)光化學(xué)反應(yīng)，引起皮質(zhì)缺血壞死，建立大腦皮質(zhì)梗死模型。楊峰等〔9〕采用改進后的光化學(xué)法誘導(dǎo)大鼠局灶性腦梗死的動物模型，通過伊文思藍染色可見梗死區(qū)血腦屏障破壞，HE染色見梗死區(qū)神經(jīng)細胞皺縮、壞死等，說明改進后的光化學(xué)法能夠客觀反映局灶性腦梗死病理變化。

1.2.3線栓法線栓法實際為一種栓塞方法，廣泛應(yīng)用于建立MCA栓塞腦缺血模型。Koizumi等〔10〕首次描述了線栓法阻塞大鼠MCA，此后許多學(xué)者又改進了該方法。目前多數(shù)研究采用Longa等〔11〕提出的MCA阻塞模型的制備方法。但決定線栓法的成功與否關(guān)鍵在于線栓的粗細以及線栓插入頸內(nèi)動脈的深度。此方法相對來說操作簡單，成功率高，缺血部位恒定，適用于剖析腦梗死形成的復(fù)雜分子機制。

1.2.4內(nèi)皮素誘導(dǎo)法內(nèi)皮素是一種作用于強大的內(nèi)源性血管收縮活性物質(zhì)，由血管內(nèi)皮產(chǎn)生，能有效而持續(xù)地收縮血管，減少局部血流。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，內(nèi)皮素除通過其強烈持久的縮血管作用使局部腦血流量減少促進腦梗死形成外，還可直接損傷神經(jīng)元及膠質(zhì)細胞誘發(fā)腦卒中。其在清醒動物身上復(fù)制腦缺血模型，為神經(jīng)保護劑的評價提供了更恰當(dāng)?shù)哪Ｐ汀?/p>

1.2.5栓塞法多數(shù)人類腦缺血來源于血栓栓塞。馮光等〔12〕應(yīng)用血管臨時阻斷凝血酶注入法制作此模型，不僅適合動脈內(nèi)機械取栓，且動物模型存活率高。該模型主要適用于纖維蛋白原激活系統(tǒng)血栓效應(yīng)的研究和溶栓治療的觀察，尤其是人血凝塊栓塞者更有適用價值。

2缺血性腦卒中病證結(jié)合動物模型的理論基礎(chǔ)

病證結(jié)合動物模型主要是指在動物模型身上同時具有疾病和證候的特征，這種模型的建立在臨床診療中既重視對西醫(yī)疾病的診斷，又重視對中醫(yī)證候認識的診療模式，并借助現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)理論和思維方法做出明確診斷，彌補了中醫(yī)學(xué)在診斷判定和療效評判方面缺乏規(guī)范的不足〔13〕。若單純采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病動物模型復(fù)制方法進行中醫(yī)藥研究，難以體現(xiàn)中醫(yī)藥辨證論治的理論與特色，而現(xiàn)有的中醫(yī)證候動物模型又長期停留于造模階段，難以深入研究。病證結(jié)合動物模型采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)方法模擬天然致病因素作用于實驗動物，使其既符合現(xiàn)代中西醫(yī)的病理生理研究理論，又可檢測試驗動物的宏觀與微觀指標，具備了科研方法學(xué)所需的相似性、重復(fù)性、可靠性、可控性及易行性等特性，并通過運用中醫(yī)的辯證思維進行分型，確定治則治法、遣方用藥，從而達到中醫(yī)“治病求本”的思想〔14〕。

3缺血性腦卒中病證結(jié)合動物模型的制備方法

3.1氣虛血瘀清代醫(yī)家王清任認為：“元氣既虛必不能達于血管，血管無氣，必停留而瘀”，因而提出腦卒中的氣虛血瘀論。且諸多文獻顯示〔15〕，腦卒中氣虛血瘀證病證結(jié)合動物模型相對于其他證型制備較成熟。

目前中醫(yī)多運用“勞則耗氣”“饑則損氣”“人過四十，陰氣自半” 等理論基礎(chǔ)制備模型，在實驗研究取得良好效果。邱樂等〔16〕使用多因素復(fù)合方法復(fù)制氣虛血瘀動物模型，采用饑餓+冷水疲勞游泳+高脂飲食，造模成功后大鼠出現(xiàn)精神萎靡，倦怠嗜睡，毛發(fā)無光澤或結(jié)穗或稀疏脫落，稀便，舌淡或紫暗，眼球暗紅，四肢或尾部出現(xiàn)瘀點瘀斑等氣虛血瘀癥狀，再行線栓法造模，結(jié)果檢測血管內(nèi)皮素(ET)、5-羥色胺(5-HT)等各指標均有不同程度惡化，與臨床患者所檢測指標相惡化程度相類似〔17〕，其相關(guān)實驗室檢測指標示：全血黏度增強，血液流動阻力較大，血液流動性差。這種模型動物血液流變學(xué)、血小板等血瘀證相關(guān)指標均達到血瘀證診斷標準〔18〕，與人類氣虛血瘀證表現(xiàn)的臨床癥狀相似，可為缺血性腦卒中氣虛血瘀證病理機制研究及藥物干預(yù)研究提供一定的理論基礎(chǔ)。

3.2肝陽化風(fēng)《內(nèi)經(jīng)》云：“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”“諸暴強直，皆屬于風(fēng)”。大多學(xué)者認為此處的風(fēng)為內(nèi)風(fēng)〔19〕，肝陽上亢證進一步演變也可發(fā)展為肝陽化風(fēng)〔20〕。老年患者肝陽上亢證尤為多見，臨床檢測指標血壓多偏高，所以在制備缺血性腦卒中肝陽化風(fēng)證動物模型時，筆者認為采用與老年人年齡相仿的衰老大鼠制備高血壓動物模型可模擬肝陽上亢證。

肝陽上亢證目前最常見的為附子湯加高濃度鹽水。張揚等〔21〕以附子湯加高滲鹽水給予大鼠灌胃，第6周末時大鼠出現(xiàn)毛色無光澤，口渴，飲水量多，大便干結(jié)，結(jié)膜充血等癥狀，與肝陽上亢證臨床表現(xiàn)相類似，然后采用線栓法造成大鼠MCO阻塞(MCAO)，制備成缺血性肝陽化風(fēng)模型。

3.3痰瘀互結(jié)朱丹溪認為“中風(fēng)大率主血虛有痰”，痰瘀互結(jié)上犯腦竅，橫竄經(jīng)絡(luò)為主要病機。目前有關(guān)于中風(fēng)痰瘀互結(jié)動物模型的制備方法記載較少，但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)〔22〕，痰濁瘀阻是形成高脂血癥的病理基礎(chǔ)，高脂血癥又是增加急性腦卒中發(fā)病率的危險因素之一。因此，通過制備高脂血癥動物模型與腦缺血疾病動物制作病證結(jié)合動物模型可模擬腦卒中痰瘀互結(jié)證。此外，筆者認為脾虛納運失職，脾失升清，痰濁內(nèi)阻，脈絡(luò)不通，痰瘀互結(jié)，上犯于腦，也可是腦卒中發(fā)病的潛在誘因。

李衛(wèi)民等〔23〕采用高脂飼料(4%膽固醇+10%豬油+0.2%甲硫氧嘧啶+86%基礎(chǔ)飼料)喂養(yǎng)大鼠，同時以10%膽固醇，20%豬油，1%丙硫氧嘧啶和2%膽酸鈉的脂肪乳劑，灌胃1個月后大鼠體重明顯增加，活動減少，毛發(fā)失去光澤，反應(yīng)遲鈍，舌有瘀點瘀斑，尾巴紫色，呈現(xiàn)痰瘀的部分癥狀，然后行左側(cè)頸總動脈結(jié)扎術(shù)完成造模。檢測指標顯示：模型組血中總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)等異常，與正常組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與姜志瑩〔24〕在臨床研究腦血管病與血脂異常的前瞻性研究相一致。血脂異常是腦血管病的危險因素，而且血脂四項中HDL-C、LDL-C較TC、TG異常危險程度更高。

3.4痰熱腑實1982年王永炎等〔25〕提出了中風(fēng)病痰熱腑實證的辨證論治。他認為運用化痰通腑法可通里攻下，釜底抽薪，通過排便降低腹壓，使腑氣通暢，氣血轉(zhuǎn)引而下，從而減輕腦水腫，降低顱內(nèi)壓，達到通腑泄熱，護腦排毒、醒腦開竅的目的。筆者發(fā)現(xiàn)，盡管缺血性腦卒中痰熱腑實證在臨床取得一定進展，但有關(guān)于其模型制備的文獻記載較少，而關(guān)于出血性中風(fēng)痰熱腑實證動物模型的文獻較多〔26〕。因此，從復(fù)制痰熱腑實證動物模型入手然后再借助西醫(yī)疾病動物模型可更好地完成痰熱腑實證病證結(jié)合動物的制備。

目前，自體灌胃法是痰熱腑實證模型的最常用制備方法。劉淑霞等〔27〕將大鼠自身糞便與生理鹽水制成10%的混懸液，按1 ml/100 g(體質(zhì)量)每天給予灌胃1次，當(dāng)連續(xù)灌胃3 d后大鼠出現(xiàn)糞便干結(jié)、煩躁、鼻分泌物多、喉中痰鳴、肢體癱瘓等癥狀，通過放免法測定大鼠血漿膽囊收縮素(CCK)含量明顯升高。因CCK為一種典型的腦腸肽，腦卒中急性期痰熱腑實證的形成與腦腸肽等多種因素關(guān)系密切〔28〕，因此檢測CCK對腦卒中痰熱腑實證動物模型的制備具有重要現(xiàn)實意義。諸多學(xué)者〔29〕發(fā)現(xiàn)化痰通腑法治療腦卒中痰熱腑實證能改善腦腸肽對胃腸道的調(diào)節(jié)功能，并促使血管活性肽、胃動素等物質(zhì)的釋放量增加，促進胃腸道的運動。

3.5陰虛風(fēng)動《景岳全書》所云：“ 蓋腎為精血之?！瓰槲迮K之本，故腎水虧則肝失所滋而血燥生…腎水虧則孤陽無主而虛火熾。”因此肝腎虧虛，陰不涵陽，陽浮無制，陰陽失和，氣血逆亂，發(fā)為中風(fēng)。

腎陰虛動物模型的制備方法較多，其中甲狀腺素片和利血平藥粉混懸液予實驗動物灌胃服用，是目前研究最廣泛的腎陰虛模型復(fù)制方法〔30〕。許小強等〔30〕采用以15 mg/kg劑量灌胃甲狀腺素，以0.1 mg/kg劑量注射利血平，連續(xù)造模21 d宏觀指標顯示：腎陰虛模型組大鼠形體較消瘦，豎毛毛發(fā)無光澤易脫落，常有打斗行為，尿液顏色較深，且運用六味地黃丸治療有效，證明腎陰虛動物模型復(fù)制成功。在此基礎(chǔ)上借助手術(shù)方式制備疾病動物，方可制成腦卒中陰虛風(fēng)動證模型。

4思考與展望

近年來缺血性腦卒中動物模型的制備在實驗研究取得了較大進展，而且病證結(jié)合的缺血性腦卒中動物模型已成為中醫(yī)防治腦血管病的主要研究方法之一。但無論從建立疾病動物模型還是病證結(jié)合動物模型的制備方法上，大多學(xué)者在造模的過程中對現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病與中醫(yī)證候之間的關(guān)聯(lián)性關(guān)注較少，從而缺乏中醫(yī)自然發(fā)病的延續(xù)性及中醫(yī)證候與疾病之間發(fā)生的必然性。因此，筆者認為模型的制備遵循以下幾方面：(1)建立較完善的標準作為臨床研究工作的基石，并以此診斷標準作為依據(jù)來評價動物模型的成功與否，為證候動物模型的制備提供可靠依據(jù)；(2)選擇合適的動物模型，盡可能尋找動物自身便具有形成某種證候的傾向及具備患某種疾病的傾向，使其通過誘導(dǎo)能更自然的發(fā)病，與臨床的病理變化與病因病機達到高度一致性；(3)優(yōu)化病證結(jié)合動物模型造模因素，鼓勵雙因素或多因素造模，使其既符合中醫(yī)的致病因素，又符合臨床自然發(fā)病規(guī)律；(4)重視藥物的反佐，以方測證，通過方藥的驗證性治療，反推模型中醫(yī)證的實質(zhì)；(5)結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，引進分子生物學(xué)、蛋白組學(xué)、基因組學(xué)技術(shù)，從細胞、分子等微觀水平揭示缺血性腦卒中證結(jié)合動物模型的病理本質(zhì)。所以病證結(jié)合的動物模型仍需要進一步研究和探討，其成功的研制將對中醫(yī)學(xué)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展起巨大的推動作用。

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在雙側(cè)向測井響應(yīng)中，低角度裂縫的電阻率值在致密高電阻率背景下明顯降低，曲線形狀尖銳，深、淺側(cè)向測井值一般呈負差異。裂縫的張開度與電導(dǎo)率成正比。當(dāng)張開度增大時，低角度裂縫的深、淺側(cè)向電阻率都下降，幅度差值增大，但它們之間的幅度差遠小于高角度裂縫。在給定條件下，對于油氣層，當(dāng)侵入深度大于深側(cè)向探測深度時，為低阻負差異；對于淺層侵入，無論流體性質(zhì)如何，均為高阻正差異。

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〔2014-05-19修回〕

(編輯滕欣航)