梔子苷藥理學(xué)和毒理學(xué)研究進(jìn)展

王恩力，董 方，姚景春（魯南制藥集團(tuán)股份有限公司新藥藥理中心，山東臨沂 273400）

中藥梔子是茜草科植物梔子Gardenia jasminodiesEills的干燥成熟果實，其性寒、味苦，歸心肺三焦經(jīng)，具有瀉火除煩、清熱利尿、涼血解毒之功效。其內(nèi)服治熱病心煩、黃疸赤尿、血淋澀痛、目赤腫痛、火毒瘡瘍，外用可治扭挫傷痛[1]?，F(xiàn)代研究證明，中藥梔子中含有40多種生物活性物質(zhì)，主要是環(huán)烯醚萜苷類和揮發(fā)油類，其中有效成分主要為環(huán)烯醚萜苷類物質(zhì)，而梔子苷是中藥梔子中含量最高的環(huán)烯醚萜苷類物質(zhì)[2]。筆者以“梔子苷”“Geniposide”等為關(guān)鍵詞，分別在中國知網(wǎng)、PubMed等數(shù)據(jù)中搜索近幾年發(fā)表的與梔子苷藥效學(xué)、藥動學(xué)、毒理學(xué)相關(guān)的文獻(xiàn)，并對代表性的文獻(xiàn)進(jìn)行歸納總結(jié)后，綜述了梔子苷的藥效學(xué)、藥動學(xué)和毒理學(xué)特性，以期為梔子苷的開發(fā)和合理應(yīng)用提供參考。

1 藥效學(xué)研究

1.1 鎮(zhèn)痛作用

梔子苷的鎮(zhèn)痛作用是比較早被發(fā)現(xiàn)的藥效作用，其鎮(zhèn)痛機制可能與激動阿片受體和抑制一氧化氮（NO）的合成和釋放有關(guān)。方尚玲等[3]報道，梔子苷在25 mg/kg劑量下能夠延長熱刺激所致小鼠無痛覺反應(yīng)時間；楊宇等[4]報道，梔子苷能夠顯著減少醋酸導(dǎo)致的小鼠扭體次數(shù)，顯著提高熱板所致疼痛小鼠的疼痛閾值。

1.2 抗炎作用

梔子苷的抗炎作用明確，但其作用機制尚未完全清楚?，F(xiàn)有資料表明，抗炎活性可能與抑制5-羥色胺、前列腺素、蛋白酶和溶酶體有關(guān)。張文娟等[5]證實，梔子苷對二甲苯導(dǎo)致的小鼠耳腫脹和角叉菜膠所致的小鼠足跖炎癥均有明顯的抑制作用；程合理等[6]通過利用角叉菜膠誘發(fā)大鼠足跖炎癥模型，進(jìn)一步驗證了梔子苷的抗炎作用。

1.3 抗內(nèi)毒素（LPS）作用

梔子苷的抗LPS作用為近年來研究較多的藥效作用。體、內(nèi)外研究均表明，其對LPS具有顯著中和作用，能夠顯著抑制LPS誘導(dǎo)的炎癥因子釋放，拮抗LPS對機體的損傷效應(yīng)。伏建峰等[7]研究表明，梔子苷能夠通過與LPS活性中心Lipid A結(jié)合，直接中和LPS，從而抑制LPS刺激單核巨噬細(xì)胞白血病細(xì)胞（RAW264.7）釋放腫瘤壞死因子α（TNF-α），抑制LPS介導(dǎo)的細(xì)胞活化，減少細(xì)胞因子釋放，保護(hù)膿毒癥模型小鼠，并呈明顯的量效關(guān)系。王麗莎等[8]報道，梔子苷能夠通過減緩炎癥反應(yīng)，保護(hù)LPS誘導(dǎo)的小鼠急性肺損傷，其潛在機制可能與阻止核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）信號通路的激活有關(guān)。孫勇等[9]采用LPS灌注乳池復(fù)制乳腺炎模型小鼠，研究梔子苷對其影響。研究結(jié)果證明，梔子苷呈劑量依賴性地抑制小鼠乳腺組織的病理損傷，減弱TNF-α、白細(xì)胞介素6（IL-6）、IL-1β的表達(dá)，抑制LPS所導(dǎo)致的小鼠乳腺炎癥。

1.4 保肝利膽作用

梔子苷具有顯著的保肝利膽作用，能夠減少肝臟自由基生成和增強自由基清除能力，抑制炎癥因子釋放，促進(jìn)膽汁分泌和排泄，可預(yù)防肝細(xì)胞損傷，并具有一定的靶向性。孫旭群等[10]采用ig給藥的方式，觀察梔子苷對正常大鼠和由異硫菁酸-1萘脂所致的肝損傷大鼠6 h內(nèi)膽汁排出量以及膽固醇、總膽紅素、直接和間接膽紅素的影響。結(jié)果表明，梔子苷能明顯促進(jìn)上述兩組大鼠的6 h膽汁排出量，但對膽固醇、總膽紅素、直接和間接膽紅素沒有明顯影響，說明其具有明顯的利膽作用。張立明等[11]通過小鼠四氯化碳急性肝損傷模型研究了梔子苷保肝作用可能的作用機制。結(jié)果表明，梔子苷能夠顯著抑制小鼠肝微粒體細(xì)胞色素P450（CYP）2E1的活性，降低自由基生成速率以及自由基對肝細(xì)胞的損傷，起到保肝的作用。Kim J等[12]利用C57BL/6肝缺血再灌注模型小鼠，考察梔子苷的保肝作用。結(jié)果表明，梔子苷在100 g/kg劑量下能夠減輕肝缺血再灌注引起的小鼠血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高和肝臟脂質(zhì)過氧化程度，升高谷胱甘肽與谷胱甘肽二硫化物比值，減弱凋亡啟動因子tBid、細(xì)胞色素C蛋白的表達(dá)以及半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶3的活性，明顯減少細(xì)胞凋亡數(shù)量。因此，認(rèn)為梔子苷能夠顯著對抗小鼠肝缺血再灌注造成的肝損傷，其機制可能是減少氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡。Ma T等[13]考察了梔子苷對大鼠非酒精性脂肪肝（NASH）的保護(hù)作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，梔子苷能夠降低大鼠肝指數(shù)及血脂水平、提高血清胰島素水平、降低TNF-α水平，還能夠抑制CYP2E1的表達(dá)、增加過氧化物酶增殖物激活受體α（PPAR-α）表達(dá)，從而發(fā)揮對NASH的保護(hù)作用。

1.5 腦缺血保護(hù)作用

梔子苷的腦缺血保護(hù)作用近年來受到更多的重視。張占軍等[14]通過線栓法復(fù)制大鼠腦缺血再灌注模型，探討了清開靈注射液中有效成分黃芩苷、梔子苷及其配伍治療腦缺血大鼠的藥效及藥理特點。結(jié)果表明，梔子苷及其配伍具有神經(jīng)保護(hù)作用，并且對大鼠腦海馬組織蛋白激酶B（Akt/PKB）、環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）和磷酸化環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（P-CREB）的表達(dá)有影響。劉振權(quán)、辛海濤等[15-16]分別研究了梔子苷抗大鼠腦缺血再灌注損傷的潛在機制，其機制與梔子苷減少大鼠腦組織IL-1β、IL-6、TNF-α的含量，減弱模型大鼠腦組織細(xì)胞間黏附分子1（ICAM-1）、血管細(xì)胞黏附分子1（VCAM-1）及E選擇素（E-selection）的表達(dá)，減輕白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附程度，從而抑制炎癥的發(fā)生及發(fā)展有關(guān)；與抑制大鼠局灶性缺血損傷引起的缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）和HIF-1α依賴性相關(guān)基因REP801 mRNA的表達(dá)，從而減少神經(jīng)元凋亡有關(guān)。張小燕等[17]從分子水平上證明并解釋了梔子苷對局灶性腦缺血模型大鼠腦組織的保護(hù)作用。候金才等[18]研究了缺氧/復(fù)氧對原代培養(yǎng)的小膠質(zhì)細(xì)胞Toll樣受體4（TLR-4）受體及其通路中髓樣分化因子88（MyD88）、人核轉(zhuǎn)錄因子κBp65（NF-κBp65）、磷酸化信號調(diào)節(jié)激酶2（p-ERK1/2）、磷酸化NF-κB抑制蛋白（p-IκBα）和p38的影響和不同濃度梔子苷的干預(yù)作用，以揭示梔子苷治療腦缺血的分子生殖學(xué)機制。結(jié)果表明，缺氧/復(fù)氧使TLR4通路蛋白磷酸化激活，梔子苷通過抑制TLR4通路蛋白而發(fā)揮抗炎效應(yīng)，促進(jìn)腦缺血的恢復(fù)。

1.6 抗氧化作用

梔子苷具有較強的抗氧化作用，能夠誘導(dǎo)大鼠嗜鉻神經(jīng)瘤PC12細(xì)胞中血紅素加氧酶（HO-1）水平上調(diào)，從而增強細(xì)胞對氧化應(yīng)激的耐受能力，提高細(xì)胞的抗氧化能力，且呈典型的量效關(guān)系。丁嵩濤等[19]采用過氧化氫（H2O2）復(fù)制體外培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）氧化應(yīng)激損傷模型，研究了梔子苷的抗氧化應(yīng)激作用。結(jié)果表明，梔子苷能夠明顯提高H2O2損傷內(nèi)皮細(xì)胞的存活率，提高細(xì)胞內(nèi)超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）及一氧化氮合酶（NOS）的活性，并使培養(yǎng)液中NO含量增加，降低細(xì)胞內(nèi)ROS水平，減少細(xì)胞凋亡，恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞增殖。武海霞[20]采用羥自由基和脂質(zhì)過氧化體系，研究了梔子苷對自由基的清除能力以及對小鼠肝、腎、心組織勻漿脂質(zhì)過氧化酶的影響。研究結(jié)果表明，梔子苷對羥自由基有明顯清除能力，對小鼠肝、腎、心組織勻漿有脂質(zhì)過氧化抑制作用。

1.7 抗哮喘作用

抗哮喘作用是梔子苷近來新發(fā)現(xiàn)的一種藥理作用，報道相對較少，其作用機制也尚未完全明確。楊小豐等[21]利用BALB/C小鼠ip給予卵清白蛋白（OVA）致敏、鼻腔滴注OVA復(fù)制小鼠支氣管哮喘疾病模型，研究了梔子苷對OVA所致的小鼠過敏性哮喘的作用。結(jié)果顯示，梔子苷能明顯降低OVA誘導(dǎo)的小鼠氣道高反應(yīng)性，抑制Th2型細(xì)胞因子IL-4、IL-5、IL-13的釋放以及減少血清中免疫球蛋白E（IgE）的含量，減輕肺組織炎性細(xì)胞浸潤及氣道黏液的過量分泌，其機制可能與阻滯NF-κB信號傳導(dǎo)有關(guān)。

1.8 抗糖尿病作用

梔子防治糖尿病的作用在我國古代即有記載，《本草綱目》記載梔子具有通小便、解消渴、明目的功效，而“消渴”即為現(xiàn)代中醫(yī)理論的糖尿病。近年，動物實驗證實了梔子苷作為梔子的主要有效成分，也具有良好的糖尿病防治作用，其機制與保護(hù)胰腺β細(xì)胞、激活過氧化物酶增殖體激活受體γ（PPARγ）和胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體有關(guān)。顏靜恩等[22]利用小鼠荷糖試驗和四氧嘧啶致糖尿病小鼠血糖試驗，證明梔子苷具有劑量依賴性降低小鼠餐后血糖及糖尿病高血糖的作用。通過體外試驗推測，其降糖效果可能與PPAR-γ的激活有關(guān)。Liu J等[23]研究發(fā)現(xiàn)，梔子苷可拮抗GLP-1受體，有效保護(hù)胰島B細(xì)胞，具有潛在的預(yù)防或延緩糖尿病發(fā)生、發(fā)展的作用。

1.9 治療阿爾茨海默病作用

動物實驗證實了梔子苷能夠明顯改善阿爾茨海默病（AD）模型大鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力。陳安泰等[24]利用AD模型大鼠探討梔子苷對AD大鼠學(xué)習(xí)、記憶能力的影響。結(jié)果表明，梔子苷能夠改善AD模型大鼠學(xué)習(xí)記憶能力，并對AD模型大鼠海馬細(xì)胞的病理學(xué)變化有抑制作用。王磊等[25]研究表明，梔子苷及其體內(nèi)代謝產(chǎn)物（京尼平）均具有抗β-淀粉樣肽（β-amyloid peptide，Aβ）毒性損傷作用、抗氧化應(yīng)激、抗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、抗炎癥反應(yīng)以及促進(jìn)神經(jīng)生長作用，從而有效治療AD。

2 藥動學(xué)研究

近年來，隨著檢測手段的提高和各種在體、離體技術(shù)的發(fā)展，梔子苷的藥動學(xué)研究有了較大的進(jìn)展，學(xué)者們對梔子苷在哺乳動物體內(nèi)藥動學(xué)特征的研究正逐步加深。筆者就梔子苷在大鼠、犬、家兔和人體中的藥動學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)行介紹如下。

2.1 大鼠藥動學(xué)

吳歡等[26]研究了正常大鼠單次ig給予梔子苷的藥動學(xué)特征。結(jié)果表明，大鼠ig給予梔子苷60 mg/kg后，t1/2α為（50.003 8±3.831 0）min，Vc為（44.419 3±3.447 1）L/kg，AUC0-∞為（136.231 5±8.552 0）mg·min/L，CL為（0.443 6±0.007 3）L/min；藥時過程符合權(quán)重為1的二室模型，體內(nèi)分布較廣、消除慢、清除率低、平均滯留時間長，主要組織中藥物濃度高低依次為腎臟＞肝臟＞腦。王又紅等[27]研究了大鼠尾iv給予梔子苷后的體內(nèi)藥動學(xué)特征。結(jié)果表明，大鼠經(jīng)尾iv給予梔子苷12.5 μg/g后，t1/2α為12 187 min，t1/2β為38 614 min，Vc為0.302 L/kg，AUC0-∞為527 742 mg·min/L；藥時過程符合三室模型，消除快，體內(nèi)滯留時間短。楊明等[28]比較了梔子苷ig、滴鼻、im與尾iv 4種不同給藥途徑給藥的藥動學(xué)特征。結(jié)果顯示，4種給藥途徑給予梔子苷50、8、8、8 mg/kg后，t1/2分別為（14 433±33.41）、（69.79±16.65）、（63.49±10.2）、（45.35±11）min，MRT分別為（242.64±35.92）、（111.11±20.35）、（59.97±23.77）、（45.35±11）min，cmax分別為（1.73±0.56）、（2.42±0.74）、（16.71±4.07）、（45.52±18.30）μg/ml，AUC分別為（464.32±56.76）、（331.87±56.98）、（548.81±80.24）、（844.50±140.27）μg·min/ml。楊軍宣等[29]深入考察了梔子苷鼻腔給藥的吸收性。結(jié)果表明，梔子苷鼻黏膜吸收方式主要為以兩側(cè)濃度差為動力的被動擴散，膜孔可能是其經(jīng)鼻吸收的主要途徑。杜先華等[30]研究了梔子苷在大鼠腸道的吸收動力學(xué)特征。結(jié)果表明，其呈一級動力學(xué)過程，為被動擴散，各腸段之間吸收速率未見明顯差異。魏鳳玲等[31]將梔子苷制成乳劑涂布于NIH系小鼠背部皮膚，考察梔子苷經(jīng)皮吸收特性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其在16～48 h期間透皮吸收率較快，呈現(xiàn)持續(xù)等量透過皮膚的趨勢，60 h后透皮吸收量減少。

2.2 家兔藥動學(xué)

王巧明等[32]研究了家兔單次ig給予梔子提取液和直腸給予梔子提取液后的藥動學(xué)特征。結(jié)果表明，ig給藥和直腸給藥后，梔子苷均呈一室開放模型，兩種給藥途徑的t1/2分別為（167.70±8.63）、（59.60±4.63）min，AUC0-∞分別為（684.93±111.84）、（3 158.56±517.77）μ g·min/ml，CL/F（s）分 別 為（0.299±0.047）、（0.050 8±0.021 7）L/min，V/F（c）分別為（72.15±11.71）、（4.86±1.67）L/kg，tmax分別為（39.99±2.58）、（39.56±2.5）min，cmax分別為（2.40±0.88）、（25.43±6.87）μg/ml。與ig給藥比較，直腸給藥達(dá)峰時間縮短、峰濃度升高，生物利用度約為ig給藥的5倍，提示梔子苷ig給藥存在較大的胃腸破壞和首關(guān)效應(yīng)。

2.3 犬藥動學(xué)

單獨研究梔子苷在犬體內(nèi)藥動學(xué)特征的研究尚未見報道。樊天宇等[33]研究了通絡(luò)凍干粉針中梔子苷在Beagle犬體內(nèi)的藥動學(xué)特征。結(jié)果表明，Beagle犬單次iv給予通絡(luò)凍干粉針后梔子苷的體內(nèi)代謝t1/2為（120.1±39.4）min，cmax為（649.6±17.03）μg/ml，AUC0-∞為（36 534.8±2 402.3）min·μg/ml，MRT為（245.4±143.0）min，符合二室模型。AUC隨濃度增大而增加，表明在體內(nèi)沒有蓄積作用，能夠完全消除。

2.4 人藥動學(xué)

單獨研究梔子苷在人體內(nèi)藥動學(xué)特征的研究尚未見報道。吳秀君[34]研究了包含梔子苷的腦血寧注射液在人體內(nèi)的藥動學(xué)特征。10名健康受試者iv給予腦血寧注射液后，tmax為（1.15±0.24）h，cmax為（3.261±0.947）μ g/ml，t1/2為（0.56±0.25）h，CL為（0.471 2±0.163 7）L/h，Vd為（0.346 3±0.112 5）L/kg。藥動學(xué)特征符合一室模型，給藥后10 h內(nèi)70%以上藥物以原型經(jīng)腎臟排出，提示iv給藥后人體內(nèi)梔子苷的主要消除途徑為腎臟清除。

3 毒理學(xué)研究

3.1 肝臟毒性

肝臟是梔子苷的主要毒性靶器官，經(jīng)不同途徑給藥時，肝臟毒性差異較大?，F(xiàn)有資料表明，梔子苷po給藥時肝臟毒性最大，iv給藥時毒性相對較小，因此，有學(xué)者認(rèn)為梔子苷本身并不是肝臟終毒物，其經(jīng)口攝入后在胃腸道內(nèi)由細(xì)菌β-葡萄糖苷酶水解生成的京尼平才是產(chǎn)生肝臟毒性的原因。楊洪軍等[35]研究發(fā)現(xiàn)，大鼠連續(xù)3 d ig給予0.28 g/kg梔子苷可導(dǎo)致肝質(zhì)量增加，肝臟指數(shù)增大，血清中天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）增加，血中膽紅素（TBIL）含量增加，表現(xiàn)出明顯的肝臟毒性。王波等[36]考察了梔子苷肝臟毒性的病理學(xué)特征。結(jié)果表明，梔子苷給藥組動物肝質(zhì)量增加、肝臟指數(shù)增大，光鏡下可見肝細(xì)胞明顯腫脹變性，部分肝細(xì)胞壞死，匯管區(qū)有大量的毛細(xì)膽管增生。Ding Y等[37]進(jìn)一步證實了梔子苷毒性主要集中在肝臟毒性上，并研究探討了梔子苷不同給藥周期的毒性。研究結(jié)果顯示，大鼠單次ig給藥的半數(shù)致死量（LD50）為1 431.1 mg/kg；劑量≥574 mg/kg時，就會引起大鼠肝臟毒性，毒性反應(yīng)往往出現(xiàn)在ig給藥后24～48 h。亞慢性毒性研究顯示，ig給予梔子苷24.3 mg/kg和72.9 mg/kg兩種劑量下，于90 d內(nèi)均不引起肝臟毒性，進(jìn)一步表明梔子苷肝臟毒性可能與氧化應(yīng)激、肝臟丙二醛濃度增加、總超氧化物歧化酶降低有關(guān)。王智勇等[38]對梔子苷ig、iv、鼻腔、im 4種給藥途徑的肝毒性進(jìn)行了比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鼻腔給藥肝臟毒性最小。李德鳳等[39]比較了梔子苷對不同種系、不同月齡大鼠和小鼠的肝毒性差異。結(jié)果表明，大鼠對梔子苷更加敏感，在280 mg/kg時即表現(xiàn)出明顯的肝臟毒性，種系、月齡之間未見明顯差異；而小鼠則相對不敏感，給予560 mg/kg梔子苷后仍未見明顯毒性反應(yīng)，提高至1 860 mg/kg時方才表現(xiàn)出肝臟毒性。

3.2 腎臟毒性

王波等[36]考察了梔子苷的腎臟病理學(xué)特征。結(jié)果表明，大鼠連續(xù)3天ig給予0.28 g/kg梔子苷可導(dǎo)致腎臟質(zhì)量輕度增加、腎臟指數(shù)升高，顯微鏡下可見腎曲管不同等度腫脹，腎腔內(nèi)可見粉紅色物質(zhì)沉積，部分曲管壞死，失去正常組織，集合管內(nèi)有蛋白性物質(zhì)滲出，兼有大量淋巴細(xì)胞浸潤。

4 結(jié)語

綜上，梔子苷的藥理作用廣泛，具有較大的開發(fā)價值。但目前梔子苷的研究僅停留在初級階段，臨床上對梔子苷的應(yīng)用也多以中藥復(fù)方為主，以梔子苷單體為有效成分的上市藥品尚未見報道。目前當(dāng)務(wù)之急是通過對梔子苷各項藥理作用的系統(tǒng)研究，進(jìn)而從中篩選出一種療效確切、與臨床現(xiàn)有藥物相比優(yōu)勢明顯的適應(yīng)證進(jìn)行深入研究，盡早確定梔子苷開發(fā)方向。此外，梔子苷主要通過其代謝產(chǎn)物京尼平發(fā)揮藥理作用，而京尼平本身也是肝臟毒性的主要誘因，如何在保證梔子苷藥理活性的基礎(chǔ)上，避免或者減輕毒性是開發(fā)梔子苷藥用價值亟需解決的問題。筆者認(rèn)為通過對梔子苷不同給藥途徑的藥動學(xué)特征，進(jìn)行藥物活性和毒性與藥物分布相關(guān)性的研究，明確其藥理、毒理作用機制，可能不失為一種捷徑。

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