端粒-端粒酶與衰老退行性變的關系

韓晶 楊澤※

端粒-端粒酶與衰老退行性變的關系

韓晶1，2楊澤1，2※

衰老是一種多因素復合調控的過程，表現為DNA損傷、DNA的甲基化、染色體端粒長度的改變以及細胞的氧化損傷等。近幾年的研究也形成了許多有關衰老機制的學說，其中端粒學說成為衰老研究的熱點之一。我們已知細胞衰老是器官衰老和機體衰老的基礎，而細胞衰老是由于細胞在不斷分裂的過程中，端粒長度逐漸縮短、結構功能發(fā)生改變所引起的?，F對端粒-端粒酶的結構功能及其與衰老關系的研究進展進行綜述，并闡明端粒-端粒酶在抗衰老方面有著十分重要的理論價值及實際意義，為攻克醫(yī)學領域中癌癥、衰老和特定遺傳病提供新的治療靶點及治療方案。

端粒 端粒酶 衰老

端粒是位于真核生物染色體末端的一種特殊結構，它在動物、植物及微生物的染色體中廣泛存在。端粒是由串聯(lián)重復序列組成的，其串聯(lián)重復單元是由簡單的富含G的DNA序列構成的。盡管端粒的組成結構簡單，但端粒的長度及重復序列的堿基組成具有種屬特性(四膜蟲端粒的重復序列為GGGGTT［1］，草履蟲的是TTGGGG，人類及哺乳動物的是TTAGGG)［2］。此外，人類的端粒長度約為5～10 Kb，小鼠的端粒長度約為50 Kb，并且端粒的重復序列具有極性特征，一條是富含堿基G的鏈稱G鏈，其互補鏈是富含堿基C的鏈稱C鏈。G鏈的3＇末端為單鏈懸突，其單鏈的堿基序列是高度保守的，并在染色體末端能形成特殊的環(huán)狀結構(D-loop;T-loop)也稱為帽子結構，用以維持染色體的穩(wěn)定［3，4］。

端粒除了具有保護染色體的完整、維持染色體穩(wěn)定性的功能之外，還能阻止染色體發(fā)生融合、降解、丟失、重復等;并賦予了基因組抵御細胞內外拓撲異構酶、連接酶、核酸酶、蛋白酶等對染色體末端的損傷，從而能夠保持物種遺傳系統(tǒng)的穩(wěn)定性。近幾年的研究表明，隨著生物體年齡的增長，體細胞不斷進行分裂增殖，其端粒長度隨有絲分裂的進行會逐漸縮短。在體外細胞培養(yǎng)實驗中已經觀察到，細胞每分裂一次會丟失50～200個核苷酸，至細胞死亡前每個細胞大約會丟失4000個核苷酸［5］。當端粒DNA丟失至極限程度時，細胞將停止分裂進入靜止狀態(tài)，故有人認為端粒是正常細胞的分裂鐘(mistosis clock)［6］。因此端粒除與染色體的穩(wěn)定性相關外，還涉及體細胞的衰老死亡及壽命，更與腫瘤、糖尿病、老年癡呆等增齡性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關。

端?？s短到一定程度能夠引起細胞衰老及細胞凋亡，而在某些細胞中，隨著細胞不斷分裂端粒的長度并未發(fā)生改變，如永生細胞、癌細胞、干細胞以及某些生物如四膜蟲等。這是因為端粒酶的存在，它能夠補償細胞分裂造成的染色體末端縮短的損傷。端粒酶首先在四膜蟲中被發(fā)現［7，8］，隨后它在人宮頸癌細胞株(HeLa細胞)中得到證實，該研究表明它是一種核糖核蛋白酶［8］。端粒酶通過引物能夠識別特異性位點，并以自身RNA組分為模板，利用端粒酶的反轉錄作用，在染色體末端合成DNA序列，進而使端粒得到延長，為DNA聚合酶合成完整的染色體提供平臺。人類端粒酶主要由端粒酶反轉錄酶組分(hTERT)、RNA組分(hTR)和端粒酶相關蛋白等組成，hTR組分具有560nt核苷酸，其中11個堿基(5＇-CUAACCCUAA-3＇)與人類的端粒DNA序列(5＇-TTAGGG-3＇)互補［9］，然而與這個區(qū)互補的反義寡核苷酸序列能抑制端粒酶活性，若這段RNA序列的堿基發(fā)生突變會導致端粒酶活性的改變［10］。而端粒酶相關蛋白的表達，并不局限于具有端粒酶活性的組織細胞中，并且各組織細胞間的表達差異與端粒酶的活性無關，而hTERT是端粒酶活性所必須的組分［11，12］。富含G的寡核苷酸引物可被hTERT識別，同時以RNA組分為模板在端粒末端與其重復序列進行互補配對，在合成、延伸端粒序列中起著至關重要的作用。2009年諾貝爾獎獲得者Skordalakes得到了端粒酶TERT的三維晶體結構［13］。TERT的三維晶體結構由逆轉錄區(qū)(the reverse transcriptase domain)、RNA結合區(qū)(TRBD)和羧基末端延伸區(qū)(carboxy-terminal extension，CTE)組成。根據這一研究結果能從根本上理解端粒酶的作用以及在誘導細胞衰老和細胞凋亡中的調解機制。

1．端粒-端粒酶假說的由來與發(fā)展

早在20世紀50年代，Hayflick利用胚胎和成體的成纖維細胞進行體外培養(yǎng)時發(fā)現，胚胎成纖維細胞分裂傳代50次時開始衰退和死亡，而成體成纖維細胞培養(yǎng)15～30代就開始死亡。以上的實驗表明:當細胞經歷有限次的分裂時，染色體末端的端粒長度就開始縮短，當其長度縮短到一定程度時，激活阻止細胞分裂的信號通路，有絲分裂被阻滯在細胞周期的某一時期，隨即細胞開始衰老與凋亡，這就是Hayflick界限。所以只要我們能找到增加染色體末端端粒長度或提高端粒酶活性的方法就能有效調控細胞周期、延緩細胞衰老、延長細胞壽命進而降低增齡性疾病的發(fā)病概率等。Olovnikov也在20世紀70年代提出了衰老的端粒、端粒酶假說，首先明確末端復制問題及這一問題的解決辦法［14］。隨后1991年美國的抗衰老學家Harley更為具體地描述了端粒-端粒酶假說:細胞在進行有絲分裂時，由于DNA聚合酶功能障礙不能完全復制染色體末端，導致端粒長度縮短到極限長度，DNA的損傷隨即發(fā)生，進而激活細胞DNA損傷應答系統(tǒng)，從而啟動阻止細胞繼續(xù)分裂的信號通路，誘導抑癌基因Rb和(或)p53的表達，細胞周期進程被阻滯，細胞最終進入第一死亡期M1期(mortality stage 1)。如果細胞受外界不良環(huán)境的影響，例如引發(fā)抑癌基因的突變或其表達被封閉、病毒感染，則細胞能順利通過M1期進而繼續(xù)分裂20～40代，染色體末端的端粒長度會進一步縮短，直至發(fā)生基因組DNA的損傷，出現染色體丟失、異位、融合等，細胞生存能力出現危機，最終細胞進入第二死亡期M2期(mortality stage2)［15］。

2．端粒-端粒酶與衰老相關的實驗證據

端粒長度的縮短被認為是誘導細胞衰老的生物標記，有人將它看做衰老的生物鐘［6］。近幾年的研究表明正常組織細胞在生長發(fā)育的過程中都會伴隨著端粒縮短與DNA丟失的現象。當其損傷至不能維持遺傳系統(tǒng)穩(wěn)定時細胞失去分裂增殖能力從而進入衰老階段。在組織細胞衰老的過程中，端粒長度處于競爭性平衡狀態(tài)，端粒一方面由于染色體的復制、端粒重組加工、環(huán)境損傷等縮短，另一方面由于端粒酶活性的存在，端粒自身能夠特異性擴增，從而使其延長。人的成纖維細胞體外培養(yǎng)實驗，首先證明了端粒長度與衰老具有直接相關性。不同年齡段的人成纖維細胞端粒長度是不同的，年輕人的端粒長度為18～25kb，而老年人的端粒長度為8～10kb。其次，在造血干細胞衰老機制的研究中發(fā)現，具有自我更新能力的造血干細胞也會由于端粒的縮短而誘發(fā)衰老過程的加速［16］。

Takasaki在動物牙髓DNA的研究中發(fā)現，隨著年齡的增長由于DNA損傷修復系統(tǒng)有限，端粒長度的縮短不能被及時修復，進而導致機體的衰老損傷加劇，所以我們能根據牙髓DNA端粒的長度判斷機體衰老的時間和衰老程度［17］。然而，近幾年很多研究都已表明，端粒的固有結構和生理功能與機體衰老密切相關。有些實驗數據表明，哺乳動物細胞的衰老與端粒微環(huán)境及固有結構的改變有關。Rubio的研究也進一步說明，在衰老過程中起關鍵作用的是端粒固有結構的改變而不是端粒長度的縮短［18，19］。同時，Elmore課題組的科研成果表明，端粒功能的失調也在衰老過程中起至關重要的作用［20～22］。如前所述，衰老是一種受多因素復合調控的過程，以上的研究成果在某一方面都說明了端粒與衰老之間的關系，但對衰老過程起關鍵作用的因素還不是十分清楚需要進一步的研究確定。

細胞衰老及細胞增殖都與端粒酶的活性有關，端粒酶是端粒的組成成分，它能以自身的RNA為模板通過反轉錄的方式合成端粒DNA，從而進行端粒的延伸進而保護染色體末端的穩(wěn)定，其在體細胞壽命的調節(jié)方面也起著重要作用。端粒酶的生理活性受多種因素的調節(jié)，包括端粒酶基因的表達調控、與其他蛋白質的相互作用調控、蛋白質的化學修飾調節(jié)等［23］。一些與原癌基因直接或間接作用的腫瘤抑制因子參與端粒酶活性調節(jié)的信號轉導通路中，例如:c-Myc，Bcl-2，p21waf1，p53，Rb，Akt/PKB及蛋白磷酸酶2A［24］。細胞可通過端粒酶調節(jié)端粒長度，進而控制有絲分裂次數。在動物水平的實驗表明，當小鼠的端粒酶過表達或缺失時，都會導致小鼠過早衰老［25］。在細胞衰老的過程中，人的端粒酶表達主要受控于端粒酶反轉錄酶(hTERT)，而端粒酶的RNA組分(hTR)在各組織細胞中均有表達，且表達量比較恒定。在人類體細胞端粒酶負表達的實驗中，Bodnar觀察到了hTERT基因的表達［24］。此研究主要說明，利用基因克隆的方法將外源hTERT基因克隆到端粒酶負表達的體細胞中，使細胞的端粒酶表達恢復，其細胞壽命得到延長(至少20代)，然而機體衰老的另一個標志物β-半乳糖的表達量也顯著下降。若通過基因克隆的方法將hTERT基因單獨克隆到細胞基因組中，其對細胞的周期調控、細胞核型、生長因子、細胞之間的黏附性及接觸性抑制沒有任何影響［18，26］。相反將hTERT和端粒酶RNA雜交形成的異源端粒酶質粒，轉染到牛胸腺細胞及體外培養(yǎng)的兔成纖維細胞中，能改善細胞的貼壁速度、傳代速度、健康狀況等，使細胞趨于年輕化。但也有研究結果表明，刪除hTERT基因反而使細胞的壽命延長。雖然以上的研究結果表明端?？s短可能引起組織細胞的衰老，然而細胞衰老與端粒-端粒酶假說的相關研究還存在更為復雜的機制，例如:有些動物的端粒長度并不隨細胞的分裂而縮短，且在其生長發(fā)育的過程中始終保持不變(嚙齒類動物)。此外，端粒-端粒酶在控制組織細胞壽命中起著至關重要的作用，所以它們與增齡性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關，盡管端粒酶在絕大多數的組織細胞中并非普遍存在，但超過85%以上的腫瘤細胞均有端粒酶的轉錄激活，進而能夠使端粒酶成為理想的腫瘤治療標記物。

3．端粒結合蛋白在衰老中的作用

最近幾年的研究表明，端粒結合蛋白主要包括TRF1，TRF2，Rap1，POT1等，他們對衰老的調節(jié)作用大于端粒長度的縮短。這些端粒結核蛋白主要通過影響染色體穩(wěn)定性、末端結構的形成、端粒酶活性等調節(jié)衰老的信號轉導通路。

Enomoto的研究成果證實了在不激活端粒酶的情況下，增加細胞中端粒酶結合蛋白的表達量可以延緩組織細胞的衰老［27］。也就是說，端粒DNA的縮短是誘導細胞衰老的原因之一，而更主要的原因是端粒微環(huán)境的改變誘導了細胞衰老的發(fā)生，如端粒保護狀態(tài)的改變等。TRF2是端粒結合蛋白的一種，它能直接影響生物體的癌變和衰老的發(fā)生發(fā)展［28］，其作用機制與端粒酶的活性無關，且不依賴于端粒酶而發(fā)揮作用。它能與DNA損傷修復蛋白以及參與DNA損傷信號轉導通路的許多蛋白等共同影響染色體的穩(wěn)定性，進而增加了早衰癥及增齡性疾病的發(fā)病率。此外，作為端粒結構與功能的重要調控因子，TRF2若發(fā)生基因突變或表達異常，會直接誘導DNA損傷的修復、染色體末端暴露的增加，進而導致組織細胞發(fā)生衰老與凋亡［29］。Karlseder的研究發(fā)現，過表達TRF2可以降低衰老的調控點從而加快端粒的縮短而不加速細胞衰老的進程［30］。Saldanha的實驗結果表明，封閉TRF2與DNA的結合位點或者抑制TRF2與DNA的結合能夠誘導一些細胞株的衰老死亡［31］。也有一些研究表明，過表達TRF1能使雙連DNA的末端形成T環(huán)結構，一旦表達量下降其染色體末端暴露進而促進細胞的衰老和凋亡［32］。在酵母細胞中Sgs1蛋白是同源重組所必須的，同時也是RecQ DNA解旋酶蛋白的一種，它與rad52處于衰老過程的上游位置，通過參與rad52的重組途徑進而保護端粒的穩(wěn)定，從而減緩衰老進程［33］。Deflp是端粒維持中的重要調控因子，它的缺失能誘發(fā)衰老的加劇、端粒縮短的加快，但是它與端粒酶的補充路徑無關，而與它對端粒的保護作用有關［34］。

4．TERT及端粒酶在細胞分化和凋亡中的作用

端粒酶在胚胎發(fā)育的增殖細胞、轉化細胞和癌癥中有較高水平的表達。在發(fā)育組織中，隨著祖細胞分裂的停止，端粒酶的活性水平逐漸下降，細胞開始分化為組織中執(zhí)行特定功能的細胞。利用端粒酶抑制劑、過表達TERT(端粒酶的催化亞基)及TERT的反義核苷酸技術，證明了端粒能夠維持細胞的增殖狀態(tài)，并且隨著細胞的分化，端粒酶的活性逐漸下降。端粒酶通過抑制細胞的程序性死亡(也成為凋亡)能夠促進各種細胞的生存。有趣的是，TERT可不依賴其逆轉錄酶活性對細胞的增殖進行調節(jié)。盡管端粒酶調節(jié)細胞分化及細胞存活的分子機制還未建立，但TERT能與DNA損傷應答調控蛋白、應激反應蛋白、細胞程序性凋亡蛋白相互作用，進而發(fā)現其內在的調控機制。生長因子、細胞因子、固醇類激素等調節(jié)TERT表達及端粒酶活性的信號轉導通路已被鑒定。利用缺失RNA組分的端粒酶小鼠或過表達TERT的轉基因小鼠，能夠確定正常組織和各種疾病中端粒酶的功能。

端粒酶能夠抑制細胞分化促進細胞永生也能從以下事實說明，即在大多數腫瘤細胞中有較高的端粒酶活性［35］;通過研究表明，生物體在持續(xù)生長是伴有輕微衰老，即在整個生命周期中，組織內的所有體細胞都展現出端粒酶活性［18］。癌癥的產生就是由于細胞增殖的失控以及細胞凋亡受到了抑制。藥物抑制端粒酶的活性或用反義寡核苷酸處理能夠抑制癌細胞的增殖及存活，表明在不衰老細胞表型中端粒酶具有重要作用。同時，神經細胞的研究也證明了，當細胞分化成神經元細胞時端粒酶的活性降低，同樣細胞損傷的增加也能導致細胞凋亡［36］。

5．展望

最近有關端粒-端粒酶的研究，使我們認識到它不僅能影響染色體的穩(wěn)定，還能調控細胞壽命、細胞衰老和凋亡等。此外，他們雖然與細胞衰老有關，但不是誘導衰老的唯一因素。細胞衰老、器官衰老乃至機體衰老都是一個非常復雜的調控與誘發(fā)過程。它有許多不同的誘導因素，端粒和端粒酶只是其中之一。二者的發(fā)現只是干細胞、人類衰老、癌癥等研究謎團中的一個重要部分，使我們對衰老的理解增加了新的維度，并促使我們開發(fā)出新的抗衰老及治療早衰癥的方法。

①腫瘤治療:由于在大多數正常細胞中不能檢測到端粒酶的活性，所以它(尤其是hTERT組分)有望成為腫瘤治療的理性靶點?，F在越來越多的科學研究表明，有效抑制端粒酶的活性可促使腫瘤細胞發(fā)生衰老或凋亡。但抑制端粒酶活性的方法存在一定風險，例如:端粒酶抑制劑是否對干細胞、生殖細胞等具有端粒酶活性的正常細胞產生嚴重的副作用，腫瘤細胞是否存在其他旁路途徑來維持端粒的長度從而逃逸抑制劑的抑制作用。

②抑制衰老:向受體細胞導入外源性的hTERT基因，它能延長細胞壽命的同時又不影響細胞的其他正常功能，而壽命延長的細胞是否能延緩機體的衰老還需進一步的研究來證實，例如能否解決皮膚松弛老化、動脈硬化、肌肉的退縮等問題。

6．結語

盡管以上研究已經提出端?？s短是衰老的生物標記，但關于衰老細胞中端粒和端粒酶的研究還存在更為復雜的調控機制。綜上所述，筆者認為對于衰老過程的研究，首先應該重視整體觀，單個細胞壽命的延長并不代表人整體壽命的延長，同時在端粒、端粒酶與衰老關系的研究中更應考錄種屬、組織、環(huán)境等特異因素。其次，隨著研究途徑的多元化，我們應重視體內外研究的差異，增加活體內端粒和端粒酶研究的客觀性。最后，對端粒、端粒酶與衰老關系的深入研究可以揭示人類衰老的奧秘，為抗衰老治療提供更有力的靶點和治療方案。

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The relationship between telomere-telomerase and aging development

(HAN Jing1，2，YANG Ze1，2.1.Institute of geriatrics，Chinese ministry of health，Beijing hospital，Beijing 100730，China;2.Graduate school of Peking union medical college，Beijing 100730，China.)

Aging is a complex control process of multiple factors，involving alterations of DNA damage，DNA methylation，the change of telomere’s length and cellular oxidation.In recent years，a lot of theories have been proposed to explain the aging process，and the telomere hypothesis of cellular senescence is becoming one of hot spots.We has known cellular aging is the basis of the organ aging or the boby aging，however，cellular senescence is caused by the gradual shortening of telomere length and the change of it’s structure in the process of cell division.The structures and functions of telomere-telomerase or the research progress of the relationship between telomerase and aging are reviewed，which will manifest important theoretic and practical significance in antiaging.

telomere，telomerase，aging

10.3969/j.issn.1672-4860.2015.05.006

2015-7-20

1.北京醫(yī)院 衛(wèi)生部北京老年醫(yī)學研究所，衛(wèi)生部老年醫(yī)學重點實驗室 100730 2.北京協(xié)和醫(yī)學院研究生院 100730

國家自然科學基金項目(81061120527，81370445，81472408);衛(wèi)生部公益性研究基金(201302008);國家科技部十二五支撐計劃(2012BAI10B01);衛(wèi)計委衛(wèi)生行業(yè)科研專項(201302008);科技部十二五項目(2012BAI10B01);國家自然科學基金項目(81370445，81241082)資助

韓晶，博士研究生，專業(yè)方向:遺傳學。

※通訊作者:楊澤，教授，博士生導師，研究方向:遺傳學。