機(jī)械通氣患者鎮(zhèn)靜藥物治療的研究現(xiàn)狀

孫寶泉，陳士超，李 萍

機(jī)械通氣患者鎮(zhèn)靜藥物治療的研究現(xiàn)狀

孫寶泉，陳士超，李 萍

機(jī)械通氣是危重癥患者搶救成功的關(guān)鍵措施，為了提高患者氣管插管及機(jī)械輔助呼吸的耐受性，必須給予必要的鎮(zhèn)靜以提高患者治療的配合度。本文就機(jī)械通氣患者鎮(zhèn)靜的必要性及鎮(zhèn)靜藥物臨床應(yīng)用的現(xiàn)狀,特別強(qiáng)調(diào)聯(lián)合用藥的臨床應(yīng)用作一綜述。

機(jī)械通氣；鎮(zhèn)靜；藥物

機(jī)械通氣是危重癥患者搶救成功的關(guān)鍵措施，但由于患者對氣管插管及呼吸機(jī)模式不耐受，會產(chǎn)生焦慮、躁動、恐懼、應(yīng)激情緒，甚至人機(jī)對抗，在此過程中患者代謝及耗氧量增加，使組織器官的缺氧加重，嚴(yán)重威脅患者生命安全[1]。因此，為了提高患者氣管插管及機(jī)械輔助呼吸的耐受性，必須給予必要的鎮(zhèn)靜以提高患者治療的配合度。本文就機(jī)械通氣患者鎮(zhèn)靜的必要性及鎮(zhèn)靜藥物臨床應(yīng)用的現(xiàn)狀作一綜述。

1 機(jī)械通氣患者鎮(zhèn)靜治療必要性

機(jī)械通氣是治療呼吸衰竭最有效方法之一，但在治療過程中，由于各種原因?qū)е禄颊呱眢w不適與焦慮緊張的情緒，甚至無法忍受，造成治療順應(yīng)性差，對治療效果產(chǎn)生不良影響，甚至導(dǎo)致患者死亡[2]。國內(nèi)一項調(diào)查顯示，曾接受機(jī)械通氣的ICU清醒患者中有96.9%出現(xiàn)過不適經(jīng)歷[3]。常見的原因包括：（1）對氣管插管、呼吸機(jī)模式、各種穿刺等有創(chuàng)診治操作不耐受；（2）患者手腳被約束于病床上，燈光長明，晝夜不分，各種儀器、設(shè)備使患者的軀體受到壓迫，造成不適甚至疼痛；（3）氣管插管致使口不能言，無法與醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行有效溝通；（4）對預(yù)后的擔(dān)心，對死亡的恐懼，對家人的思念等。

機(jī)械通氣治療過程中大部分清醒患者會產(chǎn)生焦慮、躁動、應(yīng)激情緒；部分患者出現(xiàn)煩躁不安、試圖拔除氣管插管或爬過床緣，用力咬氣管插管，甚至試圖坐起，抗拒機(jī)械通氣治療，貽誤治療時機(jī)。在這過程中，加重人與呼吸機(jī)不協(xié)調(diào)，形成人機(jī)對抗，大大提高氣壓傷發(fā)生率，影響氧合功能，加重呼吸肌的疲勞，增加患者代謝率和耗氧量，使組織器官的缺氧加重，甚至出現(xiàn)急性心功能衰竭、急性肺水腫等嚴(yán)重并發(fā)癥，威脅患者生命安全，影響搶救成功率。

多項研究顯示，機(jī)械通氣患者鎮(zhèn)靜治療能改善人與呼吸機(jī)的協(xié)調(diào)性，提高機(jī)械通氣的效率，減少呼吸肌額外做功，有利于緩解呼吸肌疲勞，進(jìn)而減少氧消耗，具有顯著的臨床效果[4-6]。鎮(zhèn)靜治療不但能減輕焦慮與恐懼，減少患者痛苦，有利于順利爭取各項救治措施，而且可以顯著改善患者心率、呼吸、血壓等多項生命體征，降低氧耗，并且在適當(dāng)劑量下能保持患者的自主呼吸，提高患者對氣管插管及機(jī)械通氣耐受性，提高治愈率。莫俊德等[7]研究表明Ppeak、Pmean、Cdyn、RC等多項呼吸動力學(xué)指標(biāo)在鎮(zhèn)靜前后比較均差異顯著，科學(xué)適度鎮(zhèn)靜有助于危急重癥機(jī)械通氣患者的肺有效動態(tài)順應(yīng)性的改善，從而改善患者氣道阻力及通氣功能。Jackson等[8]提出，適當(dāng)?shù)逆?zhèn)靜方案可減少鎮(zhèn)靜劑使用時間、減少氣管插管留置時間，并相應(yīng)縮短ICU留觀時間、住院時間及降低醫(yī)院獲得性肺炎發(fā)生率。美國重癥醫(yī)學(xué)會（ACCM）《危重癥患者持續(xù)使用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療指南（2002版）》指出，采用一定的鎮(zhèn)靜方式使患者保持安全和舒適是ICU治療中最基本的環(huán)節(jié)。然而，有調(diào)查顯示，目前上海市三甲醫(yī)院有近一半ICU的鎮(zhèn)靜工作沒有經(jīng)過規(guī)范化培訓(xùn)，而是根據(jù)經(jīng)驗來實施，這在一定程度上影響了鎮(zhèn)靜治療安全有效地開展[3]。

2 鎮(zhèn)靜藥物臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

機(jī)械通氣患者理想的鎮(zhèn)靜藥物應(yīng)具備以下條件：（1）起效快，鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)，鎮(zhèn)靜程度易控制；（2）對呼吸循環(huán)功能影響?。唬?）與其他藥物無顯著的相互干擾作用；（4）消除方式不依賴于肝、腎或肺功能，具有多種體內(nèi)代謝途徑；（5）消除半衰期短，不蓄積；（6）價格低廉。但在臨床實踐中，對鎮(zhèn)靜藥物的需求與理想程度之間依舊存在矛盾。

2.1 苯二氮卓類 臨床常用的代表藥物是地西泮、咪達(dá)唑侖。主要通過苯二氮卓受體（BZ受體）作用于腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和大腦邊緣系統(tǒng)。BZ受體是γ氨基丁酸（GABA）受體的一部分。GABA受體是由GABA識別位點、BZ識別位點及Cl-通道組成的復(fù)合體，當(dāng)GABA與受體結(jié)合后引起Cl-內(nèi)流增加，細(xì)胞膜發(fā)生超極化，興奮性降低。BZ與其受體結(jié)合后通過變構(gòu)性調(diào)制作用，增加GABA啟開Cl-通道的頻率，從而產(chǎn)生中樞神經(jīng)的抑制效應(yīng)。咪達(dá)唑侖的作用與GABA受體復(fù)合體中的受體位點結(jié)合數(shù)目有關(guān)，當(dāng)結(jié)合率達(dá)25%～30%時有抗焦慮作用，結(jié)合率達(dá)25%～50%時有鎮(zhèn)靜作用，結(jié)合率達(dá)91%～100%時有催眠作用，這種作用是呈劑量依賴性的，咪達(dá)唑侖的藥物效應(yīng)不僅取決于劑量，還與藥物代謝動力學(xué)特點密切相關(guān)。單次靜脈注射咪達(dá)唑侖后分布半衰期（t1/2α）為（0.31±0.24）h，消除半衰期（t1/2β）為（2.4±0.8）h。研究報道，小劑量（1mg/h）咪達(dá)唑侖就有顯著的順行性遺忘作用，大劑量（＞5mg）順行性遺忘作用更確切[9]。戚志超等[10]發(fā)現(xiàn)小劑量的異丙酚和咪達(dá)唑侖聯(lián)合應(yīng)用可安全有效地消除內(nèi)隱記憶，避免術(shù)中知曉。

該藥治療指數(shù)高，有鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、抗驚厥及中樞性骨骼肌松弛作用，具有可靠的順行性遺忘作用，能有效地解決患者的心理應(yīng)激。特別是咪達(dá)唑侖起效快、蘇醒快，對腎小球濾過率和尿流速率差異不顯著，對循環(huán)系統(tǒng)影響輕微，老年人、體質(zhì)虛弱者、血流動力學(xué)不穩(wěn)定者尤其適用[11]。與異丙酚相比，咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜可控性相對小，但鎮(zhèn)靜效果較好，費(fèi)用較低，僅為異丙酚鎮(zhèn)靜費(fèi)用11.6%[12]。不良反應(yīng)為易產(chǎn)生依賴性和耐藥性，用藥劑量需加大，隔天出現(xiàn)頭暈、頭痛、宿醉現(xiàn)象，可抑制呼吸，有記憶損傷，注意力不集中，反應(yīng)遲鈍、肌無力等，突然停藥出現(xiàn)反彈性失眠戒斷尤為明顯。有研究表明，苯二氮卓類藥物可以促使譫妄形成，尤其是勞拉西泮和咪達(dá)唑侖[13]。另外，咪達(dá)唑侖在使用較高劑量時可能影響中性粒細(xì)胞的功能[9]。

2.2 丙泊酚 又名異丙酚（2，6-二異丙基苯酚），是一種烷基酚類靜脈用鎮(zhèn)靜麻醉藥。丙泊酚作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的具體機(jī)制尚不十分明確，雖然調(diào)節(jié)的受體很多，但其主要作用位點是中樞抑制性神經(jīng)[γ-氨基丁酸受體，即GABA（A）受體]。丙泊酚既可通過增強(qiáng)中樞抑制性神經(jīng)傳遞GABA受體與甘氨酸受體，也可通過抑制中樞興奮性神經(jīng)（N-甲基-D-天冬氨酸受體，即NMDA受體等）傳遞發(fā)揮作用[14]。Bahri等[15]認(rèn)為丙泊酚的麻醉作用符合脂質(zhì)學(xué)說，丙泊酚脂溶性高，容易溶入類脂質(zhì)豐富的神經(jīng)細(xì)胞膜脂質(zhì)層內(nèi)，與類脂質(zhì)結(jié)合后，導(dǎo)致整個細(xì)胞的功能改變，因而抑制遞質(zhì)的釋放/神經(jīng)沖動的發(fā)生和傳遞，引起全身麻醉。目前臨床普遍用于機(jī)械通氣患者的鎮(zhèn)靜治療和手術(shù)麻醉等。

丙泊酚特點是起效快，半衰期短，停藥后清醒快，撤藥后迅速清醒，且鎮(zhèn)靜深度呈劑量依賴性，鎮(zhèn)靜深度容易控制，利于進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)評估。丙泊酚亦可產(chǎn)生遺忘作用和抗驚厥作用，可以減少腦血流、降低顱內(nèi)壓（ICP），降低腦氧代謝率（CMRO2），對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有保護(hù)作用。有研究表明，丙泊酚在膿毒癥性休克時可顯著抑制炎性因子的轉(zhuǎn)錄和釋放，降低血清尿素氮和肌酐水平，保護(hù)腎功能[16]。丙泊酚是一種親脂性鎮(zhèn)靜藥物，其結(jié)構(gòu)與維生素E相似，具有抗氧化作用，減少重要臟器的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)[17]。

丙泊酚不溶于水，目前臨床使用的絕大多數(shù)為脂肪乳劑的丙泊酚注射液。大劑量或長期的連續(xù)使用丙泊酚脂肪乳易引起高脂血癥，損害免疫系統(tǒng)和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，對肝等重要臟器的功能有不良影響。注射疼痛是丙泊酚最常見的不良反應(yīng)，靜脈注射丙泊酚可以導(dǎo)致28%～90%患者感到疼痛或不適，發(fā)生率顯著高于其他常用鎮(zhèn)靜藥物，如硫噴妥鈉（7%），地西泮（37%），咪達(dá)唑侖（1%），依托咪酯（24%～68%）。丙泊酚以脂肪乳作為載體，其中不含防腐劑，容易支持微生物生長，造成感染，甚至引起嚴(yán)重后果[18]。丙泊酚最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是丙泊酚輸注綜合征（PIS），即在大劑量[＞4mg/（kg·h）]、長時間（＞48 h）輸注丙泊酚后可能引起代謝性酸中毒、高脂血癥、肝臟脂肪浸潤和肌肉損傷、難治性的心力衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至導(dǎo)致死亡。PIS的發(fā)病機(jī)制尚未明確，主要有代謝產(chǎn)物假說和呼吸鏈假說，它的不確定因素有很多，但有一點是確定的，那就是PIS發(fā)生與丙泊酚輸注的速度、劑量和持續(xù)時間密切相關(guān)，所以臨床上應(yīng)避免大于4mg/（kg·h）速度持續(xù)超過48 h輸注丙泊酚。丙泊酚生產(chǎn)工藝復(fù)雜，要求嚴(yán)格，價格昂貴，也限制了臨床使用。2.3 右美托咪定 右美托咪定是一種新型的高選擇性α2腎上腺素受體激動劑，與α2、α1受體結(jié)合的比例約為1600∶1，抑制神經(jīng)元放電，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抑制交感神經(jīng)活性、穩(wěn)定血流動力學(xué)、呼吸抑制輕等特點，此外，還具有止涎，抗寒顫和利尿等作用。1999年，美國藥品與食品管理局（FDA）批準(zhǔn)該藥可以用于重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）的鎮(zhèn)靜，2009年FDA批準(zhǔn)可以用于行全身麻醉的手術(shù)患者氣管插管和機(jī)械通氣時的鎮(zhèn)靜。

右美托咪定具有廣泛的首過代謝作用，口服生物利用度低，經(jīng)皮下或肌內(nèi)注射可快速吸收，時間為1 h。靜脈輸注后，快速分布相的半衰期約為6min，終末消除半衰期約為2 h，穩(wěn)態(tài)分布容積約為118 L，清除率約為39 L/h。右美托咪定主要經(jīng)肝臟代謝，代謝產(chǎn)物主要隨95%尿液排泄和糞便排泄。由于右美托咪定的清除率隨著肝臟損傷的嚴(yán)重程度下降，對于肝功能損傷患者應(yīng)該考慮降低劑量。

右美托咪定具有清醒鎮(zhèn)靜的優(yōu)點[19]，喚醒能配合交流，可以減少鎮(zhèn)痛藥的需求量，很好的耐受氣管導(dǎo)管和機(jī)械通氣，不延長拔管時間和離開監(jiān)護(hù)室時間，不影響皮質(zhì)類固醇激素合成，不抑制白細(xì)胞功能，用于感染，膿毒血癥，全身炎性反應(yīng)的患者不增加風(fēng)險，且長時間應(yīng)用無撤藥反應(yīng)[20-23]。在動物實驗研究中發(fā)現(xiàn)，右美托咪定對海馬神經(jīng)元具有保護(hù)作用，并可以防止局部缺血性神經(jīng)損傷，對神經(jīng)具有保護(hù)作用，可能與其降低腦細(xì)胞外的兒茶酚胺濃度，調(diào)解細(xì)胞凋亡，減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸鹽相關(guān)[24-25]。在動物實驗?zāi)Ｐ蚚26]和健康志愿者研究[27]中，右美托咪定的輸注可減少冠狀動脈的血流量，使心肌需氧量降低，有助于減少心肌梗死的面積，但不會引起心肌缺血的產(chǎn)生，可以很好地應(yīng)用于心血管疾病患者。嚴(yán)重腎功能損害患者右美托咪定的藥代動力學(xué)參數(shù)與健康受試者相比差異不顯著，用于此類患者時安全可靠，劑量無需調(diào)整。

右美托咪定對血壓呈雙相作用，有劑量依賴性，也受給藥速度的影響，使用右美托咪定時存在低血壓或高血壓的潛在風(fēng)險性，尤其在給予負(fù)荷劑量時，快速輸注右美托咪定可引起短暫的高血壓，反射性降低心率，這主要是直接激活α2β受體產(chǎn)生的血管收縮作用；緩慢泵入右美托咪定可減弱高血壓反應(yīng)，持續(xù)輸注可產(chǎn)生抗交感和增加迷走神經(jīng)活性的作用，從而使血壓、心率降低[28]。另外，雖然許多研究表明譫妄的形成可能為麻醉藥物與GABA受體結(jié)合后產(chǎn)生釋放致譫妄的介質(zhì)，右美托咪定并不與GABA受體結(jié)合，但仍有研究提示右美托咪定組（43.9%）比丙泊酚或咪達(dá)唑侖組（25%）譫妄發(fā)生率高，其原因尚未清楚[29]。因此，右美托咪定需在有經(jīng)驗的醫(yī)師或麻醉醫(yī)師監(jiān)視下使用。

在動物實驗研究階段，右美托咪定用于鎮(zhèn)靜使用時間不能超過24 h，否則可能導(dǎo)致與報道的可樂定相似的停藥癥狀，包括緊張、激動和頭痛，伴隨血壓升高，血漿兒茶酚胺濃度升高。一些研究顯示，使用右美托咪定超過24 h，并未發(fā)生突然停藥后出現(xiàn)心動過速或高血壓[30]。最近，中華醫(yī)學(xué)會麻醉學(xué)分會發(fā)布的《右美托咪定臨床應(yīng)用指導(dǎo)意見（2013）》中明確提出，用于ICU機(jī)械通氣患者鎮(zhèn)靜不宜超過72 h。上述研究表明右美托咪定的使用時間可以超過24 h，但一定要在密切監(jiān)護(hù)下實施。右美托咪定上市較晚，臨床使用時間短，此藥長期應(yīng)用的安全性和有效性還有待進(jìn)一步研究證實。2.4 其他類 阿片類藥物代表藥物有芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼及嗎啡[31]。阿片類藥物具有起效快、易調(diào)控、較少代謝產(chǎn)物蓄積以及費(fèi)用低廉等優(yōu)點，機(jī)械通氣鎮(zhèn)靜較少單獨使用此類藥物。佐匹克隆為吡咯酮類第三代新型的鎮(zhèn)靜催眠藥[32]，系抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA受體激動劑，其結(jié)構(gòu)與BDZ類不同，為環(huán)吡酮化合物，與BDZ類結(jié)合于受體的相同識別部位，但作用于不同區(qū)域。本品為口服制劑，臨床難以控制其鎮(zhèn)靜深度，ICU很少使用。巴比妥類的苯巴比妥半衰期較長，較少使用[33-34]；硫噴妥鈉對呼吸抑制嚴(yán)重，多為手術(shù)室麻醉用藥。

3 聯(lián)合用藥

ICU患者多處于激烈的應(yīng)激環(huán)境中，不良情緒極易引起患者病情的惡化，造成機(jī)體功能性障礙，嚴(yán)重影響臨床治療，適當(dāng)?shù)逆?zhèn)靜治療能夠減少患者的應(yīng)激反應(yīng)和氧耗，提高患者的舒適度，降低意外拔管和不良反應(yīng)發(fā)生率，提高救治成功率。然而，有些情況下單一鎮(zhèn)靜藥物并未能達(dá)到良好的效果。有研究表明，咪達(dá)唑侖聯(lián)合丙泊酚具有較好的鎮(zhèn)靜效果，能降低機(jī)械通氣患者的心率、呼吸頻率、氧攝取率和氣道阻力，提高混合靜脈血氧分壓，對氧合指數(shù)、肺順應(yīng)性和肺內(nèi)分流率無影響[35]。梁安平等[36]對62例慢性阻塞性肺疾病機(jī)械通氣患者研究表明，咪達(dá)唑侖聯(lián)合芬太尼可使慢性阻塞性肺疾病機(jī)械通氣患者的平均動脈壓及心率顯著低于鎮(zhèn)靜前，使患者的血流動力學(xué)更加穩(wěn)定，鎮(zhèn)靜前與鎮(zhèn)靜后循環(huán)與呼吸動力學(xué)指標(biāo)比較差異不顯著，表明咪達(dá)唑侖聯(lián)合芬太尼用于慢性阻塞性肺疾病機(jī)械通氣患者可提高鎮(zhèn)靜效果，同時可減少麻醉藥物的用量，是安全有效的鎮(zhèn)靜方法。田悅等[37]研究表明，咪達(dá)唑侖聯(lián)合芬太尼對老年機(jī)械通氣患者有較好的療程長鎮(zhèn)靜效果，安全可靠、起效快、半衰期短、用藥劑量小、不易蓄積、無耐藥，能有效地降低人機(jī)對抗，很好地維持老年患者的自主呼吸與機(jī)械通氣協(xié)調(diào)。呂魏瀟等[38]研究表明，右美托咪定聯(lián)合咪達(dá)唑侖用于ICU機(jī)械通氣患者的拔管后15min的警覺/鎮(zhèn)靜評分及躁動評分，優(yōu)于單用咪達(dá)唑侖，兩者聯(lián)合應(yīng)用于ICU機(jī)械通氣患者鎮(zhèn)靜程度效果滿意。許濤等[39]對75例急性中度顱腦損傷患者，分別給予右美托咪定聯(lián)用丙泊酚或咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜的臨床療效進(jìn)行比較，結(jié)果表明右美托咪定聯(lián)用丙泊酚或咪達(dá)唑侖均能使患者達(dá)到預(yù)定的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛目標(biāo)評分，兩組患者鎮(zhèn)靜前后的平均動脈壓（MAP）、心率（HR）、呼吸頻率（R）均有明顯下降，且丙泊酚組下降幅度更明顯；而鎮(zhèn)靜前后的血氧飽和度（SaO2）、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、GCS評分以及中心靜脈壓（CVP）均無明顯差異；兩組患者均可取得較好的鎮(zhèn)靜效果，但丙泊酚較咪達(dá)唑侖具有更顯著的呼吸、循環(huán)抑制效應(yīng)。王舜堯等[40]對150例ICU術(shù)后機(jī)械通氣患者應(yīng)用右美托咪定和咪達(dá)唑侖復(fù)合芬太尼鎮(zhèn)靜療效及安全性進(jìn)行比較，表明右美托咪定復(fù)合芬太尼用于ICU術(shù)后機(jī)械通氣患者的鎮(zhèn)靜治療，鎮(zhèn)靜效果滿意，可以達(dá)到理想鎮(zhèn)靜時間及易喚醒時間短，譫妄發(fā)生率低，可減少芬太尼用量，而且對患者呼吸及循環(huán)系統(tǒng)影響小，是一種較為理想的ICU鎮(zhèn)靜劑。

機(jī)械通氣患者的鎮(zhèn)靜治療，已經(jīng)成為重癥患者治療中的重要內(nèi)容，國內(nèi)外研究資料均證明，合理的鎮(zhèn)靜治療可使機(jī)械通氣患者獲益。不同疾病機(jī)械通氣患者都具有其獨特的病理生理及臨床特點，鎮(zhèn)靜藥物的選擇也應(yīng)具有針對性，因此有必要對其鎮(zhèn)靜藥物的選擇、有效性和安全性進(jìn)行大樣本研究，以更好地減輕患者痛苦，縮短通氣時間及住院時間，同時降低患者的醫(yī)療費(fèi)用，為臨床合理用藥提供循證依據(jù)。

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（收稿：2015-01-28 修回：2015-02-11 編校：齊 彤）

R 47，R 453

A

2095-3496（2015）02-0123-05

252000 山東聊城，聊城市人民醫(yī)院急診科（孫寶泉，陳士超，李 萍）

陳士超，E-mai l：shichaoch@163.com