免疫炎癥反應(yīng)在肺動脈高壓中作用的研究進(jìn)展

張惠芳，方蓮花，杜冠華

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，北京市藥物靶點研究與新藥篩選重點實驗室，北京 100050）

免疫炎癥反應(yīng)在肺動脈高壓中作用的研究進(jìn)展

張惠芳，方蓮花，杜冠華

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，北京市藥物靶點研究與新藥篩選重點實驗室，北京 100050）

中國圖書分類號：R-05；R364．5；R345．57；R392．11；R392.12；R544．05

摘要：肺動脈高壓（pulmonary artery hypertension，PAH）是一種伴有中、小肺動脈阻塞的心肺疾病。該文查閱國內(nèi)外最近的研究文獻(xiàn)，介紹PAH中免疫炎癥反應(yīng)的改變，闡述炎癥因子、免疫細(xì)胞、Rho激酶和基因在PAH疾病的發(fā)生和發(fā)展的重要作用。大量臨床前和臨床研究已經(jīng)證明PAH動物模型中免疫反應(yīng)的異常，該文將以免疫炎癥反應(yīng)機制為基礎(chǔ)，提出治療或緩解PAH疾病的新的治療策略和途徑，為尋找和發(fā)現(xiàn)PAH潛在的藥物靶點提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：肺動脈高壓；免疫炎癥反應(yīng)；Rho激酶；骨形成蛋白2型受體；藥物；藥物靶點

網(wǎng)絡(luò)出版時間：2015－10－16 9：52 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http：／／www．cnki．net／kcms／detail／34．1086．R．20151016．0952．002．html

肺動脈高壓（pulmonary artery hypertension，PAH）是一種以肺血管阻力進(jìn)行性增加為特征的心肺疾病。血管壁是由內(nèi)皮細(xì)胞、內(nèi)彈性膜、平滑肌層和外彈性膜組成，在生理狀態(tài)下血管的收縮和舒張維持平衡狀態(tài)，當(dāng)免疫炎癥反應(yīng)時，產(chǎn)生各種炎癥因子和氧自由基損害內(nèi)皮，導(dǎo)致其功能紊亂，NO等舒張血管的物質(zhì)和內(nèi)皮素等收縮血管的物質(zhì)之間的平衡被打破，肺血管的收縮能力異常增加。血管早期的病理變化包括平滑肌細(xì)胞異常增殖，中膜平滑肌層增厚，肺血管周圍肌化，平滑肌細(xì)胞進(jìn)一步增殖、遷移，導(dǎo)致內(nèi)膜纖維化，進(jìn)而形成叢狀壞死區(qū)，導(dǎo)致血栓形成阻塞血管，產(chǎn)生血流抵抗，增加了右心負(fù)荷，使肺動脈壓和右心室血壓代償性增加，右心室壁肥厚、纖維化，最終導(dǎo)致右心衰竭，嚴(yán)重者可致死亡［1－3］。

PAH的發(fā)病機制并不明確，基因和環(huán)境因素在其病理變化中都扮演了重要角色。目前，PAH治療主要針對血管阻塞這一發(fā)病機制，至今未能找到非常有效的治療藥物。因此，尋找和確證治療PAH的新的藥物靶點成為了全球的研究熱點。越來越多的研究證明，炎癥反應(yīng)與血管和炎癥細(xì)胞的代謝密切相關(guān)，由于炎癥反應(yīng)所產(chǎn)生的炎癥因子可以損害內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致NO、環(huán)前列腺素減少，內(nèi)皮素增加，血管收縮能力增強，同時平滑肌異常增殖，血管結(jié)構(gòu)重構(gòu)，加劇了PAH患者的病理變化。本文將在系統(tǒng)闡述免疫炎癥反應(yīng)在PAH中發(fā)揮作用的基礎(chǔ)上，著重介紹炎癥反應(yīng)和骨形成蛋白2型受體（bone morphogenetic protein receptor type 2，BMPR2）在PAH病理變化中扮演的角色及其與炎癥因素的交互作用，并總結(jié)近年來抗炎相關(guān)藥物在治療PAH中的進(jìn)展。

1　免疫炎癥反應(yīng)與PAH關(guān)系

1．1炎癥因子 炎癥因子是由免疫細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的一系列信號蛋白，可以調(diào)節(jié)炎癥、免疫、造血系統(tǒng)的一系列生理活動，是PAH病理變化的一個重要的調(diào)節(jié)因子，也是診斷和治療PAH疾病的重要標(biāo)記物［4］。

1．1．1白介素-1β 臨床研究發(fā)現(xiàn)，在PAH患者體內(nèi)白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）水平明顯提高。IL-1β的水平和前列腺素G（prostaglandins G，PGI2）存在一定的聯(lián)系［5］，PGI2是花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，可以通過下游第二信使cAMP來發(fā)揮抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和擴張血管的作用。在PAH患者中內(nèi)源性PGI2降低，有趣的是在人的肺動脈平滑肌中增加的IL-1β卻反饋性誘導(dǎo)PGI2的表達(dá)。當(dāng)組織受損時，IL-1β可以誘導(dǎo)PGI2合成酶（COX-2）的表達(dá)，增加PGI2的合成，發(fā)揮代償性的保護(hù)作用［6］。但是IL-1β可以下調(diào)腺苷環(huán)化酶，cAMP產(chǎn)生減少，使得PGI2的作用強度減弱。

1．1．2白細(xì)胞介素-6 肺血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖是PAH病理變化的一個重要標(biāo)記。白細(xì)胞介素-6（IL-6）是淋巴細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，可以促進(jìn)動脈內(nèi)皮的異常增殖，使得新生內(nèi)皮發(fā)生阻塞性的壞死，肺動脈壁纖維化，右心室收縮壓增加，誘發(fā)PAH，因此IL-6的水平具有指示患者發(fā)病程度的作用［7］。IL-6介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞功能紊亂誘發(fā)的PAH的環(huán)節(jié)中同樣發(fā)揮著重要作用。它可以通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）、基質(zhì)金屬蛋白-2（MMP-2）和下游信號分子的磷酸化來誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞的增殖。此外，在BM-

PR2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中，IL-6可以抑制Smad的核移位，減弱該信號通路抑制細(xì)胞增殖的作用；在MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中，可以下調(diào)p38、JNK等抑制細(xì)胞增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，激活原癌基因c-myc、MAX，上調(diào)與細(xì)胞增殖和抑制凋亡相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，如ERK、Bcl-2信號通路［8］。

另外，IL-6水平與合并有慢性阻塞性肺病的PAH （COPD-related pulmonary hypertension）也密切相關(guān)，它可以介導(dǎo)和調(diào)控肺血管結(jié)構(gòu)的重塑，改變內(nèi)皮細(xì)胞的通透性。研究發(fā)現(xiàn)該病癥與基因有關(guān)，合并有慢性阻塞性肺病的PAH患者編碼IL-6基因是－174G／C，而正常人的基因是－174C／C，說明基因異常在PAH的發(fā)病過程中同樣發(fā)揮重要作用［9］。

1．1．3白細(xì)胞介素-18 在PAH患者的血液中，白細(xì)胞介素-18（IL-18）的濃度會增加［10］。在半胱氨酸天冬酶（caspase-1）的作用下，無活性的前白介素-18因子產(chǎn)生具有生物活性的IL-18［11］。IL-18主要分布于血管中膜的平滑肌細(xì)胞，其受體分布于中膜平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及浸潤的淋巴細(xì)胞中，通過自分泌或旁分泌的方式作用于平滑肌細(xì)胞，上調(diào)組成血管骨架的金屬蛋白以及細(xì)胞的趨化性，使平滑肌細(xì)胞向血管壁移動，導(dǎo)致平滑肌層增厚［4］。

另外，IL-18還作用于單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，刺激細(xì)胞產(chǎn)生IL-12，IL-12刺激血管壁的淋巴細(xì)胞表達(dá)干擾素-γ（IFN-γ），IFN-γ與單核巨噬細(xì)胞相互作用誘導(dǎo)趨化因子CXCL10 （CXC chemokine10）的表達(dá)，CXCL10會進(jìn)一步促進(jìn)更多淋巴細(xì)胞到達(dá)血管壁，加劇PAH的病理變化［11］。

1．1．4CX3CL1 不規(guī)則趨化蛋白CX3CL1（Fractalkine）是由373個氨基酸組成的大分子蛋白質(zhì)，在PAH模型大鼠的血管平滑肌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了CX3CL1的表達(dá)，TNF-α、白介素等炎癥因子可以促進(jìn)CX3CL1的表達(dá)。CX3CL1從細(xì)胞分泌后，以游離型或膜結(jié)合型存在于體內(nèi)，它通過與7次跨膜的趨化因子受體-1（CX3CR1）結(jié)合來發(fā)揮作用，CX3CR1主要在細(xì)胞毒性效應(yīng)淋巴細(xì)胞中表達(dá)。CX3CL1具有趨化作用，參與白細(xì)胞、吞噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的游走和活化，還可以增強細(xì)胞黏附，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增殖［12］。

1．1．5CCL5 在反轉(zhuǎn)錄鏈反應(yīng)中發(fā)現(xiàn)，PAH患者肺的病理組織中編碼趨化因子CCL5（RANTES）的mRNA含量明顯提高。CCL5可能是由內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞分泌產(chǎn)生的，由脂多糖等前炎癥因子激活，進(jìn)而激活白細(xì)胞。CCL5可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，而內(nèi)皮細(xì)胞又是CCL5的來源之一［13］，由此產(chǎn)生正性循環(huán)。CCL5在血管球性腎炎、大動脈炎等血管性疾病的病理變化中扮演重要角色，通過內(nèi)皮轉(zhuǎn)換酶1和內(nèi)皮素來發(fā)揮促進(jìn)有絲分裂和血管收縮的作用，加速PAH的病理進(jìn)程。

1．1．6MCP-1 單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1，CCL2）是由血管的內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞分泌的，它的活性由趨化因子受體2（CC chemokine receptors 2，CCR2）調(diào)節(jié)。MCP-1是單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活性的潛在調(diào)節(jié)劑，可以刺激單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子和黏附因子，誘導(dǎo)PAH患者肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增殖遷移，使血管結(jié)構(gòu)重塑，血壓升高［14］。在臨床實驗中發(fā)現(xiàn)，PAH患者體內(nèi)單核細(xì)胞的遷移率會被MCP-1抑制劑所抑制，與健康人相比，MCP-1對PAH患者平滑肌細(xì)胞增殖、遷移的促進(jìn)作用更加明顯。

1．2免疫細(xì)胞 免疫反應(yīng)和自身耐受性之間存在一種微妙平衡，平衡打破會導(dǎo)致慢性炎癥或自身免疫反應(yīng)。在PAH患者血管的病理組織切片中，血管新生內(nèi)膜壞死，中膜平滑肌增厚，血管內(nèi)伴有各種炎癥細(xì)胞和炎癥因子的浸潤，損傷周圍伴有T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞和肥大細(xì)胞的浸潤［3］。

1．2．1T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞 T淋巴細(xì)胞在人的細(xì)胞免疫中發(fā)揮著重要的作用，同樣，在PAH發(fā)病過程中也扮演著重要角色。CD4＋、CD25＋都是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory cell，Treg細(xì)胞）。Treg細(xì)胞可以調(diào)節(jié)T細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞來改善自身耐受性，Treg功能衰減會增加患PAH的可能性［15］。例如，PAH的并發(fā)癥中常常伴有CD4＋細(xì)胞的異常，當(dāng)先天性胸腺發(fā)育不良大鼠的血管受損時會產(chǎn)生類似PAH的病理變化，肺部伴有巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、B細(xì)胞浸潤，這種癥狀將會隨著Treg的功能恢復(fù)而逐漸好轉(zhuǎn)。B細(xì)胞是由CD4＋細(xì)胞刺激分化形成的，B細(xì)胞受到激活可以釋放自身抗體。研究發(fā)現(xiàn)，自身抗體具有增殖抑制的作用，可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和纖維化，促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，激活凋亡因子，上調(diào)組織相容復(fù)合物分子表達(dá)，導(dǎo)致結(jié)締組織病變，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)肺血管平滑肌細(xì)胞增殖，導(dǎo)致肺血管結(jié)構(gòu)重構(gòu)、病變，最終誘發(fā)PAH［13，16］。

1．2．2巨噬細(xì)胞 巨噬細(xì)胞在PAH的病理過程中發(fā)揮著非常重要作用，可以使肺血管纖維化。在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，減少巨噬細(xì)胞數(shù)量或抑制其功能可以改善PAH的病理癥狀。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，PAH患者體內(nèi)巨噬細(xì)胞聚集，未折疊蛋白和表觀基因表達(dá)，血管內(nèi)成纖維細(xì)胞的異常聚集，改善糖脂等基本代謝可以相應(yīng)緩解這些病理變化。除此之外，巨噬細(xì)胞還與HIV-PAH等感染所誘導(dǎo)的PAH有關(guān)。當(dāng)胸腺功能缺陷大鼠的血管受損時，巨噬細(xì)胞聚集并分泌LTB4，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷、凋亡和平滑肌細(xì)胞增殖，誘發(fā)PAH［17］。

粒細(xì)胞－巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）和LTB4在PAH的病理變化中也發(fā)揮著重要的作用。當(dāng)Treg細(xì)胞活性喪失時，機體反饋性促進(jìn)巨噬細(xì)胞釋放LTB4，導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和凋亡，并促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖［18］。巨噬細(xì)胞在壞死組織中明顯升高，促進(jìn)IL-1β、IL-6、TNF-α表達(dá)，進(jìn)一步激活T細(xì)胞，加速PAH發(fā)病進(jìn)程。除此之外，產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor，PDGF），這些生長因子與細(xì)胞表面相應(yīng)受體結(jié)合后，激活與細(xì)胞有絲分裂相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使平滑肌細(xì)胞、纖維母細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移［18］。

1．2．3肥大細(xì)胞 肥大細(xì)胞是由骨髓所產(chǎn)生，廣泛存在于各種組織中。肥大細(xì)胞中含有許多具有肝素鈉和組胺的囊泡小體，在PAH患者中，肥大細(xì)胞的數(shù)目明顯提高。研究發(fā)現(xiàn)，在重塑的血管和骨髓中肥大細(xì)胞及其分泌的蛋白酶都會

明顯增加，并伴有c-kit受體激活的細(xì)胞的數(shù)量提高［19］，c-kit受體與配體的結(jié)合可以促進(jìn)干細(xì)胞的生長。雖然并不確定肥大細(xì)胞與PAH具有直接的關(guān)系，但是它與血流動力學(xué)息息相關(guān)［20］，可以直接調(diào)節(jié)血管活性，增加金屬蛋白酶的表達(dá)，促進(jìn)血管發(fā)生形變。也有研究發(fā)現(xiàn)，肥大細(xì)胞具有抗炎和免疫抑制作用，它的機制需要進(jìn)一步的研究證明，可能同時具有促進(jìn)炎癥反應(yīng)和抑制免疫應(yīng)答的雙重作用。

1．2．4其他相關(guān)細(xì)胞 研究發(fā)現(xiàn)，在PAH患者的血管中樹突細(xì)胞數(shù)量增加，這可以加重PAH的組織病理變化。中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶與PAH的病理現(xiàn)象相關(guān)，在動物實驗的PAH模型中和長期處于低氧環(huán)境的小鼠的肺動脈平滑肌細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞和彈性蛋白酶的增加，抑制彈性蛋白酶的表達(dá)可以抑制細(xì)胞增殖［21］，并且緩解野百合堿所誘導(dǎo)的PAH的病理變化。肺部淋巴結(jié)中淋巴細(xì)胞增殖形變，為PAH的自主免疫反應(yīng)提供了形態(tài)學(xué)上的支持。自然殺傷細(xì)胞同樣也與PAH密切相關(guān)，PAH體內(nèi)自身抗體非常多，一些自身免疫疾病和感染疾病可以誘發(fā)PAH，但是PAH疾病狀況卻不會因為這些疾病的治療而緩解［22］。

1．3Rho激酶 Rho激酶是小G蛋白RhoA下游的底物，在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、遷移、血管收縮以及免疫炎癥反應(yīng)方面具有重要的生理功能。實驗研究發(fā)現(xiàn)，Rho激酶抑制劑可以明顯緩解野百合堿誘發(fā)的PAH大鼠的血管重構(gòu)和免疫反應(yīng)［23］。臨床實驗觀察到，他汀類降脂藥具有化解PAH病理變化的作用，其機制是他汀類藥物可以對Rho激酶進(jìn)行修飾，降低活性，緩解內(nèi)皮細(xì)胞的功能紊亂及平滑肌的收縮力［24］。在PAH患者中發(fā)現(xiàn)，血液的中性粒細(xì)胞內(nèi)Rho激活率明顯提高，進(jìn)一步說明Rho激酶與PAH有直接關(guān)系［24］。核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB可以誘導(dǎo)黏附因子、炎癥因子以及趨化因子的表達(dá)，調(diào)節(jié)PAH患者的免疫炎癥反應(yīng)，Rho激酶抑制劑可以減少NF-κB表達(dá)，相應(yīng)緩解免疫病理變化［23］。

1．4BMPR2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 BMPR2是轉(zhuǎn)化生長因子β （transforming growth factor-β，TGF-β）受體超家族成員，具有絲氨酸和蘇氨酸蛋白激酶活性，TGF-β／BMPR／BMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)對肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞及肺動脈平滑肌細(xì)胞的增殖、分化、凋亡具有重要的調(diào)節(jié)作用。

在PAH患者中發(fā)現(xiàn)BMPR2基因突變或信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常，導(dǎo)致生長因子的異常表達(dá)以及血管細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。BMPR2表達(dá)減少可以促進(jìn)內(nèi)源性配體的表達(dá)，抑制mi-croRNA轉(zhuǎn)錄，而microRNA可以調(diào)節(jié)促纖維生長因子-2的正常表達(dá)［25］。其次，BMPR2激活p-p38信號通路［26］，控制IL-6等炎癥因子的表達(dá)，當(dāng)BMPR2表達(dá)減少時，IL-6過量表達(dá)，加劇了PAH患者的病理變化；還可以刺激GM-CSF［27］，促進(jìn)TNF-α釋放。另外，BMPR2還可以刺激non-Smad、ERK、JNK等信號通路，促進(jìn)Treg細(xì)胞從淋巴組織中分化，從而達(dá)到調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的作用。

2　靶向免疫炎癥反應(yīng)的治療進(jìn)展

免疫炎癥反應(yīng)在PAH的病理變化進(jìn)程中發(fā)揮重要作用，了解PAH的免疫炎癥反應(yīng)機制，可能會尋找到一些新的藥物靶點和治療方案。目前，靶向炎癥反應(yīng)的藥品已經(jīng)應(yīng)用于臨床或處于臨床研究階段，在緩解PAH患者的病理免疫變化和提高生活質(zhì)量方面初見成效。

彈性蛋白酶抑制劑可以改善野百合堿所誘導(dǎo)的PAH，并且可以抑制后續(xù)的炎癥反應(yīng)，高選擇性人工合成彈性蛋白酶抑制劑已被FDA批準(zhǔn)作為治療PAH的孤兒藥［21］，抑制NF-κB及下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，調(diào)控過氧化物酶受體，抑制氧化磷酸化，改善細(xì)胞的代謝；FK506不僅是免疫抑制劑，還可以激活BMP信號通路緩解疾病癥狀，從BMPR1中移除FKBP12激活BMP通路［28］，調(diào)控下游的Smad核轉(zhuǎn)位，F(xiàn)K506也已作為核因子抑制劑應(yīng)用于臨床；利妥昔單抗是以B細(xì)胞為靶點的一種免疫抑制藥，在臨床實驗中也取得一定成效；另外，Apelin可以抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB表達(dá)，發(fā)揮其抗氧化的作用，抗氧化因子可以使血管細(xì)胞代謝恢復(fù)正常［29］；GM-CSF抑制劑也可抑制巨噬細(xì)胞聚集來緩解PAH癥狀［27］；免疫抑制劑和皮質(zhì)激素的合用是目前治療PAH最有效的方式，免疫抑制劑雖可以用于臨床治療，但是需要嚴(yán)格檢測標(biāo)準(zhǔn)，若3～6個月的治療后，其臨床表現(xiàn)和血流動力學(xué)并沒有改善，需要停藥，以免誘發(fā)其他的疾病。

3　結(jié)語與展望

綜上所述，PAH的發(fā)病機制很多，免疫炎癥反應(yīng)在PAH的發(fā)病過程扮演著重要的角色，可通過綜合性地調(diào)節(jié)與炎癥反應(yīng)相關(guān)的因子、免疫細(xì)胞、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和基因，提高和改善患者的生活質(zhì)量。針對PAH的抗炎藥物研究也有望成為治療PAH及相關(guān)血管重塑疾病的新方向。

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Research progress on role of immuno-inflammatory response in pulmonary artery hypertension

ZHANG Hui-fang，F(xiàn)ANG Lian-hua，DU Guan-hua
（Beijing Key Laboratory of Drug Targets Identification and Drug Screening，Institute of Materia Medica，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing 100050，China）

Abstrcat：Pulmonary artery hypertension（PAH）is a cardiopul-monary disease with extensive obliterative changes in the small to midsized pulmonary arterioles．This review summarizes the al-tered inflammation and immune processes underlying the devel-opment of PAH，and discusses inflammatory factors，immune cells，Rho kinase and gene implicated in PAH．Preclinical stud- ies have provided the basis for abnormal immune response in ani-mal models of the PAH，and this paper，based on inflammatory／immune response mechanisms，proposes PAH potential therapeu-tic targets．

Key words：pulmonary arterial hypertension；immuno-inflamma-tory response；Rho-kinase；BMPR2；drug；drug target

作者簡介：張惠芳（1991－），女，碩士生，研究方向：心腦血管藥理學(xué)與新藥發(fā)現(xiàn)，Tel：010-63131571，E-mail：huifangzhang＠imm．a(chǎn)c．cn；方蓮花（1963－），女，博士，研究員，博士生導(dǎo)師，研究方向：心腦血管藥理學(xué)與新藥發(fā)現(xiàn)，通訊作者，Tel：010-63165313，E-mail：fanglh＠imm．a(chǎn)c．cn；杜冠華（1956－），男，博士，研究員，博士生導(dǎo)師，研究方向：神經(jīng)藥理學(xué)與新藥發(fā)現(xiàn)，通訊作者，Tel：010-63165184，E-mail：dugh＠imm．a(chǎn)c．cn

基金項目：國家科技部“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項（No 2013ZX0910 3001008，2012ZX09103101-078，2013ZX09508104）；國家自然科學(xué)基金資助項目（No 81573645）

收稿日期：2015－07－07，修回日期：2015－08－02

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1001－1978（2015）11－1481－04

doi：10．3969／j．issn．1001－1978．2015．11．001