燈盞花的種植及緩釋劑型研究進(jìn)展

王英芳

云南省民族民間醫(yī)藥學(xué)會(huì)，云南　昆明　650021

燈盞花的種植及緩釋劑型研究進(jìn)展

王英芳

云南省民族民間醫(yī)藥學(xué)會(huì)，云南昆明650021

【摘要】鑒于燈盞花在解決心腦血管疾病方面貢獻(xiàn)，被列為云南省政府發(fā)展“云藥”產(chǎn)業(yè)的重點(diǎn)項(xiàng)目，作為可再生資源，本文就燈盞花在種植及應(yīng)用方面的研究進(jìn)行綜述，以期為燈盞花研究者提供一些借鑒。

【關(guān)鍵詞】燈盞花；種植；活性；制劑

云南是資源大省、道地藥材之鄉(xiāng)，中藥、民間民族藥資源豐富多樣；是我國(guó)居住民族最多的省份，除漢族外有25個(gè)少數(shù)民族。在歷史長(zhǎng)流中，各民族在抵御疾病和追求健康的過程中，積累了豐富的防病治病的經(jīng)驗(yàn)。

燈盞花最早記載于《滇南本草》，花似燈盞、根似細(xì)辛，又名燈盞細(xì)辛，是當(dāng)?shù)孛缱?、彝族群眾?xí)用草藥，傳統(tǒng)采用全草入藥。1980年，云南省衛(wèi)生部門證實(shí)從燈盞花(Erigeron breviscapus(Vant.)Hand.-Mazz.)中提取分離得到的黃酮類活性成分——以燈盞乙素為主，含有少量燈盞甲素為治療腦血管疾病所致癱瘓的有效成分[1-2]。

1燈盞花的種植條件及GAP

燈盞花種植以年平均氣溫為5.4℃～18.6℃，海拔1630～3280m 的坡地條件為宜，各坡向均有燈盞花分布，但陰坡多于陽坡，光照促進(jìn)燈盞花總黃酮的合成與積累，超過50%的遮光植株體內(nèi)總黃酮量明顯下降；不同光質(zhì)下，植物的總黃酮量有所差異，藍(lán)光較為有利于總黃酮的合成與積累[3]。

由于多年盲目采挖致使野生燈盞花資源日益減少和破壞，加上野生燈盞花混有無藥效的飛蓬植物，不能保證品質(zhì)純正，規(guī)范化人工種植顯得尤為重要。人工種植燈盞花和野生燈盞花在植株大小等形態(tài)特征上差異不大，難以識(shí)別，但燈盞乙素含量有明顯的差別：人工種植燈盞花中燈盞乙素含量明顯多于野生燈盞花中的燈盞乙素含量(燈盞花素的范圍是：種植0.2%～0.5%，野生0.085%～0.15%)[4]。

礦質(zhì)營(yíng)養(yǎng)元素是植物生長(zhǎng)、產(chǎn)量形成的物質(zhì)基礎(chǔ)，趙崢等[5]研究表明氮是對(duì)燈盞花營(yíng)養(yǎng)生長(zhǎng)影響最大的元素，合適的供氮水平可提高光合色素的含量，促進(jìn)植株生長(zhǎng)；較高的磷素水平可以促使燈盞花提早進(jìn)入初花期，從而縮短其生育期；增加鉀的用量則可以明顯促進(jìn)根的生長(zhǎng)。蘇文華等[6]研究發(fā)現(xiàn)N、P和K施肥提高燈盞花藥材生物產(chǎn)量時(shí)將會(huì)導(dǎo)致黃酮等次生代謝有效成分量下降，但可提高其產(chǎn)量。因此，合理施肥對(duì)其大田生產(chǎn)至關(guān)重要。

燈盞細(xì)辛各部位中燈盞乙素含量以葉最高，花、莖次之，根部最少[7]，因此燈盞細(xì)辛藥材質(zhì)量應(yīng)以含葉多者為佳，采摘時(shí)可以以葉為主，避免燈盞花遭受毀滅式破壞。

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)對(duì)藥材的種植做出了詳盡的強(qiáng)制性的規(guī)定，紅河千山生物工程有限公司通過與相關(guān)部門合作，對(duì)燈盞花引種馴化種植，完成了燈盞花規(guī)范化種植標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程—SOP，并于2004年通過國(guó)家GAP認(rèn)證，成為全國(guó)唯一燈盞花規(guī)范化種植(GAP)認(rèn)證基地。

2燈盞細(xì)辛的藥理作用

2.1心腦血管方面燈盞花素具有降低血管阻力、增加腦血流量、提高血腦屏障通透性，改善微循環(huán)、緩解胃動(dòng)脈痙攣、拮抗心肌缺血再灌注損傷等作用；對(duì)心血管的作用主要表現(xiàn)在阻斷心肌細(xì)胞Ca2+通道，減少Ca2+內(nèi)流，促進(jìn)K+通道開放、外流，減少心肌耗氧量，抵抗心律失常，從而保護(hù)心臟[8]；其機(jī)制可能與其抑制血小板同中性粒細(xì)胞之間相互作用有關(guān)。

2.2腦血管方面臨床研究表明[9]，燈盞細(xì)辛注射液能通過降低血黏度，增加紅細(xì)胞變形能力；擴(kuò)張微細(xì)動(dòng)脈和毛細(xì)血管，提高腦組織供血，改善腦供血不足。同時(shí)還能很好地抑制蛋白激酶C，限制梗死范圍。

林毅等[10]研究發(fā)現(xiàn)，燈盞花素能通過減少外周血小板和的含量，降低血小板的聚集性和活化程度，從而治療心絞痛、冠心病。

劉宏[11]發(fā)現(xiàn)燈盞花素可以拮抗超氧化自由基，減少腦組織缺血及再灌注損害，減輕腦水腫，從而保護(hù)腦組織。

2.3肝、腎方面陳小夏[12]研究發(fā)現(xiàn)，燈盞花素能減輕蛋白代謝異常和轉(zhuǎn)氨酶代謝異常，從而對(duì)肝臟進(jìn)行保護(hù)作用，其原理與它能清除自由基有關(guān)。楊秀芬[13]研究發(fā)現(xiàn)，燈盞花素對(duì)肝硬化的微循環(huán)和纖維化指標(biāo)有顯著的影響，對(duì)大腦中動(dòng)脈閉塞的實(shí)驗(yàn)大鼠肝細(xì)胞也有保護(hù)作用。

燈盞花素能夠擴(kuò)張腎臟的微血管，從而有效的增加腎小球?yàn)V過率和腎血流量從而改善腎臟微循環(huán)，降低尿白蛋白排泄率，調(diào)整腎臟組織代謝，提高腎臟抗氧化能力，降低氧化應(yīng)激，從而保護(hù)腎臟組織[14]。

3燈盞花素的抗氧化作用

生物體在正常生理?xiàng)l件下進(jìn)行的氧化還原反應(yīng)的過程中自由基的生成與清除處于一種動(dòng)態(tài)平衡，且一定數(shù)量自由基有利于維持生物體正常功能，但在病理?xiàng)l件下通過往往會(huì)產(chǎn)生過多的活性氧，如果細(xì)胞內(nèi)的氧清除能力不足會(huì)造成細(xì)胞結(jié)構(gòu)、功能和代謝紊亂，甚至細(xì)胞死亡。

燈盞花素是一種有效的抗氧化劑，具有結(jié)合自由基和抗脂質(zhì)過氧作用，可使超氧化物歧化酶(SOD) 活性增高，降低腦缺血再灌注損傷。實(shí)驗(yàn)表明燈盞花素對(duì)硒過量引起的肝中毒及腦組織缺血一再灌注引起的肝細(xì)胞受損有一定的作用，其機(jī)制與提高細(xì)胞抗氧化能力和抗脂質(zhì)過氧化有關(guān)[15]。此外，燈盞細(xì)辛中的另一大類活性物質(zhì)咖啡酰類化合物具有抗炎、肝細(xì)胞保護(hù)、抑制血小板聚集等作用，動(dòng)物研究表明3，5-二咖啡酰奎寧酸對(duì)腦缺血-再灌注損傷有較好的保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能與抗自由基生成有關(guān)[16]。

葉立[17]研究發(fā)現(xiàn)，燈盞花素能夠明顯的保護(hù)用谷氨酸所致的原代培養(yǎng)的損傷，作用機(jī)制與其增強(qiáng)細(xì)胞抗氧化能力有關(guān)，抗氧化作用要比維生素強(qiáng)。

4燈盞花成分研究和制劑分析

30多年的研究，我國(guó)學(xué)者從該植物分離出了黃酮、二咖啡?；姆宇惢衔?、咖啡?？崴?、γ-吡喃酮、香豆素、木脂素、萜類、甾醇、芳香酸、脂肪酸及其他類型化合物，其中的酚酸類成分，特別是黃酮和咖啡?？崴犷惐黄毡檎J(rèn)為是燈盞花的抗氧化和心腦血管活性成分[18,28]。

目前在臨床上使用的主要為燈盞乙素的片劑和注射液，以燈盞花總黃酮成分制成的片劑和注射液臨床用于治療腦血栓形成、腦栓塞、多發(fā)性神經(jīng)炎、慢性蛛網(wǎng)膜炎等腦血管意外所致的癱瘓癥，總有效率為95.8%[19]。

燈盞花素存在半衰期短、生物利用度低、穩(wěn)定性受pH影響、配伍時(shí)易沉淀等問題，使得目前的針劑穩(wěn)定性差，產(chǎn)品保存期短，批合格率低，難以大規(guī)模投入生產(chǎn)，為臨床上的廣泛應(yīng)用帶來不便，燈盞花素的新劑型研究近年來成為熱點(diǎn)。利用緩控釋制劑、納米技術(shù)等技術(shù)具有穩(wěn)定體內(nèi)血藥濃度，生物利用度高、不良反應(yīng)小，提減少給藥次數(shù)，方便患者服用等優(yōu)勢(shì)，日益引起燈盞花研究者的關(guān)注。

平其能等[20]制備的燈盞花素脂質(zhì)體凍干粉針劑能顯著提高燈盞花素貯存穩(wěn)定性，在凍干粉針劑中在加入注射用水重新溶散后，能以任意比例與輸液稀釋給藥而不產(chǎn)生沉淀和降解產(chǎn)物，其藥代動(dòng)力學(xué)顯示生物利用度是普通注射劑的10倍。任楊帆[21]采用氣流冷凍粉碎法制備了粒徑小于25μm、含量均勻燈盞花素微囊，通過加入氨基酸、磷脂或脂肪酸等方式，使產(chǎn)品達(dá)到速釋、易吸收的效果；但人體生物利用度初步試驗(yàn)表明，其生物利用度僅比顆粒劑高5 %。

解軍波等[22]采用凝聚法制備了燈盞花素殼聚糖-海藻酸鈉微囊。以藥物的包封率和載藥量作為制備工藝優(yōu)化指標(biāo)。

劉思明[23]用單體聚合在微乳液體系中制備了中藥燈盞花素聚丙烯酸酯納米粒，載藥后燈盞花素納米粒平均包封率高達(dá)87.57%，最高載藥量可達(dá)16.96μg/mg，方法平均回收率90.61%。何燕[24]用HPMC、2% PVP乙醇溶液制備了緩釋14h 的燈盞花素親水凝膠緩釋片。洪正飛[25]以包衣和燈盞花素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素納、乳糖及硬脂酸鎂制備而成的片芯壓制而成口服脈沖遲釋片，制備出體外延遲釋藥的時(shí)間約為 4h，服藥 5h后其累計(jì)釋放百分率在 90%以上的燈盞花素口服脈沖遲釋片，提高患者治療的順應(yīng)性。

張彥青[26]用乙基纖維素和硬脂酸為疏水性材料采用擠出——滾圓法制備的緩釋微丸，通過對(duì)健康家兔試驗(yàn)測(cè)定了燈盞花素的藥效動(dòng)力學(xué)過程，在測(cè)定時(shí)間范圍內(nèi)時(shí)效曲線較平穩(wěn)，可維持體內(nèi)藥效達(dá)12h 左右，相對(duì)生物利用度為149.2%。

此外，藥物經(jīng)鼻吸收后可繞過血腦屏障(BBB)直接進(jìn)入腦脊液或腦組織，具有生物利用度高、吸收快、給藥方便，且能向腦內(nèi)遞藥等優(yōu)點(diǎn)，石森林等[27]以狗為研究對(duì)象，證實(shí)了燈盞花素可經(jīng)鼻吸收，適合制備成經(jīng)鼻給藥的新制劑。與口服給藥相比吸收快，還因避免了首過效應(yīng)而生物利用度較高；與注射給藥相比給藥方便，不良反應(yīng)少，并具一定的腦內(nèi)靶向分布特性，使鼻粘膜給藥成為向腦內(nèi)輸送藥物的新途徑。

5存在問題與展望

目前臨床上使用的均為燈盞花素混合物制劑，大量研究表明，燈盞乙素并非燈盞細(xì)辛的唯一活性成分，如富含燈盞乙素的唇形科植物高黃芩并未顯示與燈盞細(xì)辛同等功效。中藥作用特點(diǎn)是多靶點(diǎn)、多途徑整合，因此考察燈盞細(xì)辛的藥理活性特點(diǎn)應(yīng)多方位進(jìn)行考察研究。孫漢董院士等通過對(duì)燈盞細(xì)辛化學(xué)成分進(jìn)一步系統(tǒng)研究，發(fā)現(xiàn)了燈盞細(xì)辛中含有的咖啡?；パ苌镌诳寡趸矫姹憩F(xiàn)出與燈盞乙素相當(dāng)?shù)纳锘钚訹28]。隨著對(duì)燈盞花素研究的逐漸深入，希望能夠明確燈盞細(xì)辛的確切的作用成分、加強(qiáng)在構(gòu)效關(guān)系及配伍藥效方面的研究，這也是中藥現(xiàn)代化所追求的目標(biāo)。

此外，燈盞乙素在人體中吸收差的問題還是未能通過劑型的方法解決。

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Planting and research progress for application of Erigeron breviscapus

WANG Yingfang

The Ethnomedicine and Ethnopharmacy Association of Yunnan Province , Kunming 650021,China

Abstract:Based on the contribution of solving diseases as cardiovascular and cerebrovascular,Erigeron breviscapus is listed as a key project of the Yunnan provincial government to develop "Yunyao" industry, as a renewable resource. In this paper, planting and research progress for application of Erigeron breviscapus are reviewed, in order to provide some use for other researcher.

Key words:Erigeron breviscapus; Planting; Active ingredient; Pharmaceutical

(收稿日期：2015.09.06)

【中圖分類號(hào)】R282

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

【文章編號(hào)】1007-8517(2015)24-0031-03