皮膚外用藥局部不良反應(yīng)評價(jià)專家共識

中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會皮膚性病專業(yè)委員會環(huán)境與職業(yè)性皮膚病學(xué)組，李鄰峰，劉玲玲，董福慧，張 軍，張亞非，顧 恒，蔡 宏，溫 海，宋 慧

皮膚外用藥的應(yīng)用越來越廣，不但用于治療皮膚病，也用來治療肌肉、關(guān)節(jié)、軟組織甚至內(nèi)臟疾病。外用藥皮膚局部不良反應(yīng)并不少見，正確評價(jià)其不良反應(yīng)，對于合理使用皮膚外用藥非常重要。鑒于此，中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會皮膚性病專業(yè)委員會環(huán)境與職業(yè)性皮膚病學(xué)組與部分骨科、風(fēng)濕免疫科專家一道達(dá)成本共識。參加本共識討論的專家包括 (排名不分先后):溫海 (上海長征醫(yī)院)、李鄰峰(北京友誼醫(yī)院)、顧恒 (中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病醫(yī)院)、劉巧(海南省皮膚病醫(yī)院)、劉玲玲 (北京大學(xué)第一醫(yī)院)、董?；?(中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院)、張軍 (中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院)、張亞非 (天津醫(yī)院)、蔡宏 (北京大學(xué)第三醫(yī)院)、宋慧 (北京積水潭醫(yī)院)、周冬梅 (北京中醫(yī)醫(yī)院)、柳羲光(黑龍江省醫(yī)院)、孫仁山 (第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院)、楊敏 (北京醫(yī)院)、李東寧 (遼寧醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院)、施惠娟(寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院)、趙暕 (北京友誼醫(yī)院)、王文慧 (北京大學(xué)第三醫(yī)院)、袁小英 (北京空軍總醫(yī)院)、王德旭 (青島第八醫(yī)院)、鄭禮寶 (福州市皮膚病醫(yī)院)、路雪艷 (北京大學(xué)第三醫(yī)院)。

1 皮膚外用藥局部不良反應(yīng)的定義

皮膚外用藥指為診斷、治療及預(yù)防疾病而在皮膚黏膜表面使用的藥物。按照功效可以分為清潔劑、保護(hù)劑、止癢劑、止痛劑、抗菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑、殺蟲劑、角質(zhì)促成劑、角質(zhì)松解劑、收斂劑、防曬劑、脫色劑、抗炎藥、退熱藥、麻醉藥等。按照劑型可以分為粉劑、洗劑(振蕩劑)、溶液、酊劑與醑劑、噴劑、油劑、乳劑、軟膏、糊劑 (泥膏)、硬膏、凝膠、貼劑等。也包括眼科滴眼劑、耳科滴耳劑、外科外用痔瘡藥等可以接觸皮膚的藥物。皮膚外用藥物局部不良反應(yīng)指由于局部使用外用藥在局部皮膚黏膜引起的不良反應(yīng)，主要是外用藥接觸性皮炎，其他少見反應(yīng)有色素改變、脫毛等。

2 皮膚外用藥接觸性皮炎的分類

皮膚外用藥接觸性皮炎可以分為以下幾類［1］:

2.1 刺激性皮炎 最常見，局部皮膚反應(yīng)多數(shù)是刺激性皮炎。機(jī)制是外用藥通過直接損傷皮膚或激活皮膚細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)而致皮炎，與過敏無關(guān)。特點(diǎn)是無需致敏，初次接觸就可以發(fā)生反應(yīng)。如果刺激性足夠強(qiáng)，任何人均可以發(fā)病。皮膚薄嫩部位、局部皮膚有損傷以及特應(yīng)性皮炎患者更易發(fā)。刺激性強(qiáng)的藥物可以在使用后數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生反應(yīng)，刺激性弱的藥物則可能在用藥數(shù)日或數(shù)周后發(fā)生反應(yīng)。局部通常有燒灼感、疼痛或瘙癢。皮損表現(xiàn)為與藥物使用區(qū)域邊界清楚一致的紅斑、水腫、水皰、大皰或紅斑、脫屑，或區(qū)域內(nèi)散在的丘疹或膿皰、糜爛或潰瘍。慢性累積性刺激皮炎可以出現(xiàn)皮膚肥厚、鱗屑及皸裂。

2.2 變應(yīng)性接觸性皮炎 相對少見，機(jī)制為遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。僅發(fā)生在已經(jīng)對外用藥中某些成分過敏的患者。多在用藥12 h后發(fā)生反應(yīng)，48 h左右可以達(dá)到高峰。去除接觸致敏原后炎性反應(yīng)不能馬上消退，多維持1周左右。臨床多表現(xiàn)為濕疹樣，有明顯瘙癢，局部出現(xiàn)紅斑、水腫，可以有密集丘疹、丘皰疹、水皰或大皰、糜爛、滲出。一般無疼痛，不出現(xiàn)膿皰、壞死及潰瘍。皮損可以超出用藥部位，向周邊蔓延或在遠(yuǎn)隔部位出現(xiàn)。也可以出現(xiàn)多形性紅斑樣、扁平苔蘚樣皮損及色素改變等。

2.3 速發(fā)型接觸性反應(yīng) 更少見。機(jī)制可以是過敏反應(yīng)，也可以不是過敏反應(yīng)。過敏機(jī)制引起者可以誘發(fā)嚴(yán)重全身過敏反應(yīng) (舊稱過敏性休克)。臨床表現(xiàn)主要為接觸性蕁麻疹。反應(yīng)在接觸外用藥后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生，并在24 h內(nèi)消退。輕者表現(xiàn)為一過性潮紅或紅斑，典型者為風(fēng)團(tuán)，重者出現(xiàn)全身風(fēng)團(tuán)及嚴(yán)重全身過敏反應(yīng)。也可以出現(xiàn)濕疹樣改變。去除接觸物后反應(yīng)可以很快消退。自覺癥狀可以有燒灼感、刺痛或瘙癢。

2.4 光毒性及光變應(yīng)性接觸性皮炎 指皮膚使用外用藥后，再照光所引起的局部皮膚反應(yīng)。其中由變態(tài)反應(yīng)引起的反應(yīng)稱為光變態(tài)反應(yīng)，表現(xiàn)同變應(yīng)性接觸性皮炎;由非免疫性機(jī)制引起的反應(yīng)稱為光毒性反應(yīng)，表現(xiàn)類似日曬傷，可以遺留明顯的色素沉著。

3 外用藥接觸性皮炎的診斷

根據(jù)明確的用藥史，自覺癥狀如瘙癢、燒灼感、疼痛及接觸藥物局部皮損表現(xiàn)進(jìn)行診斷。根據(jù)上述各種類型反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間，皮損的表現(xiàn)區(qū)分相應(yīng)的類型。斑貼試驗(yàn)對于區(qū)分刺激性皮炎及變應(yīng)性接觸性皮炎有重要意義，前者可疑藥物斑貼試驗(yàn)陰性而后者陽性［2］。

4 常見引起局部不良反應(yīng)的外用藥物

是否容易引起接觸性皮炎與藥物的致敏性、刺激性及使用藥物的頻度有關(guān)?？股刂械男旅顾厥窃缫压J(rèn)的接觸過敏原，已被多數(shù)國家列為標(biāo)準(zhǔn)變應(yīng)原之一。此外，潔霉素、桿菌肽、利福霉素等也有報(bào)告。局麻藥苯唑卡因也是標(biāo)準(zhǔn)變應(yīng)原之一［3］?？菇M胺藥也是公認(rèn)的變應(yīng)原及光變應(yīng)原［4］。腎上腺糖皮質(zhì)激素接觸性皮炎近年也多有報(bào)告［5］。非甾體類抗炎藥外用治療關(guān)節(jié)疼、肌肉疼等目前在世界上逐漸增多，接觸性皮炎報(bào)告也逐漸增多［6］。對中草藥接觸性皮炎患者的初步研究表明，外用活血消炎止痛中藥如正紅花油、麝香虎骨膏等中的乳香、沒藥、紅花等是常見的過敏藥物，芳香類物質(zhì)可能是致敏原［7］。傳統(tǒng)醫(yī)用膠布多含有松香，而松香是常見的致敏原。另外由于傳統(tǒng)膠布不透氣，貼敷時(shí)間過長造成刺激性皮炎也較多?，F(xiàn)代脫敏膠布無此缺點(diǎn)。

5 外用藥接觸性皮炎的評價(jià)指標(biāo)

5.1 反應(yīng)的性質(zhì) 通過臨床表現(xiàn)，必要時(shí)行斑貼試驗(yàn)等實(shí)驗(yàn)室檢查明確反應(yīng)的性質(zhì)。刺激性皮炎在降低藥物濃度、減少接觸時(shí)間的情況下可能能夠繼續(xù)應(yīng)用;變應(yīng)性接觸性皮炎則應(yīng)該停用過敏藥物;過敏性的速發(fā)型接觸性皮炎也不應(yīng)再繼續(xù)使用;光接觸性皮炎在嚴(yán)格避光的情況下可能能夠繼續(xù)使用，但是由于難以完全避光，建議不再繼續(xù)使用。

5.2 評價(jià)時(shí)間 外用粉劑、洗劑 (振蕩劑)、溶液、酊劑與醑劑、噴劑、油劑、乳劑、軟膏、糊劑 (泥膏)、凝膠等劑型的外用藥物在使用過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)立即停藥，評價(jià)不良反應(yīng)。貼劑及硬膏則應(yīng)在去除藥物至少30 min后進(jìn)行判定，以排除局部壓迫造成的皮膚紅斑反應(yīng)。

5.3 主觀癥狀 包括瘙癢、疼痛或燒灼感，可以按照4級方法評價(jià):0=無;1=輕度，不影響日常生活及睡眠;2=中度，影響日常生活，但不影響睡眠;3=重度，影響睡眠。

5.4 皮損表現(xiàn) 包括紅斑、丘疹、水腫、水皰、大皰、滲出、膿皰、糜爛、滲出及潰瘍、肥厚、脫屑等，可以按照4級方法評價(jià):0=無;1=輕度，只有模糊紅斑，沒有水腫 (皮損摸不到)及丘疹;2=中度，清晰的紅斑，伴水腫 (皮損可以觸摸到)及丘疹;3=重度，出現(xiàn)水皰、大皰、滲出或膿皰、糜爛、滲出或潰瘍或風(fēng)團(tuán)、肥厚。

5.5 總體評價(jià)及處理 主觀癥狀及皮損表現(xiàn)積分之和小于等于2的輕度刺激性皮炎，無須處理，可以在密切臨床觀察的情況下繼續(xù)應(yīng)用;積分3及以上的刺激性皮炎應(yīng)停藥，必要時(shí)待反應(yīng)消退后減少使用時(shí)間或降低藥物濃度后嘗試使用;變應(yīng)性接觸性皮炎、速發(fā)型接觸性反應(yīng)及光接觸性皮炎不應(yīng)再繼續(xù)用藥。

［1］李鄰峰.濕疹皮炎與皮膚過敏反應(yīng)的診斷與治療［M］．北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2010:48－60.

［2］ Bourke J，Coulson I，English J.Guidelines for themanagement of contact dermatitis:an update ［J］．Br J Dermatol，2009，160(5):946－954.

［3］ Spring S，Pratt M，Chaplin A.Contact dermatitis to topical medicaments:a retrospective chart review from the Ottawa Hospital Patch Test Clinic ［ J］．Dermatitis，2012，23(5):210 －213.

［4］ Shakouri AA，Bahna SL.Hypersensitivity to antihistamines［J］．Allergy Asthma Proc，2013，34(6):488－496.

［5］ Mimesh S，Pratt M.Allergic contact dermatitis from corticosteroids:reproducibility of patch testing and correlation with intradermal testing［J］．Dermatitis，2006，17(3):137 －142.

［6］ Pan Y，Nixon R.Allergic contact dermatitis to topical preparations of bufexamac ［J］．Australas JDermatol，2012，53(3):207－210.

［7］ Lu X，Li LF，Wang W，et al．A clinical and patch test study of patients with positive patch test reactions to fragrancemix in China［J］．Contact Dermatitis，2005，52(4):188－191.