慢性腎臟病血管鈣化的研究進(jìn)展

周　敏劉家生.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽　合肥　230038; 2.安徽省中醫(yī)院腎病科，安徽　合肥　23003

慢性腎臟病血管鈣化的研究進(jìn)展

周敏1劉家生2*
1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽合肥230038; 2.安徽省中醫(yī)院腎病科，安徽合肥230031

【摘要】心血管疾病( Cardial Vessel Disease，CVD)是慢性腎臟病( Chronic Kidney Disease，CKD)患者中最常見的并發(fā)癥，且CVD又是CKD患者主要的死亡原因之一，而血管鈣化是CVD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素.現(xiàn)代醫(yī)學(xué)一體化治療CKD并CVD多從控制血壓、血糖，調(diào)整血脂，糾正貧血、甲狀旁腺功能紊亂、酸中毒及同型半胱氨酸血癥等治療入手，但針對CKD血管鈣化尚無公認(rèn)有效的治療方案，而中醫(yī)藥的臨床與實(shí)驗(yàn)研究已逐漸顯現(xiàn)其獨(dú)特優(yōu)勢，因此尋求有效的中西醫(yī)結(jié)合治療手段在防治CKD病人血管鈣化研究中有很重要的現(xiàn)實(shí)意義.

【關(guān)鍵詞】慢性腎臟病;血管鈣化;中西醫(yī)

有研究表明慢性腎臟病( Chronic Kidney Disease，CKD)患者心血管疾病( Cardial Vessel Disease，CVD)發(fā)生率高于同齡一般人群5～8倍，CKD并發(fā)CVD病死率高，終末期腎衰竭患者死于CVD比例占43. 6%[1].據(jù)報(bào)道透析患者存在明顯的冠狀動脈疾病40%～70%，提示CKD患者比一般人群更易發(fā)生血管鈣化[2].既往普遍認(rèn)為血管鈣化是單純的由血漿鈣磷過飽和被動沉積過程.近年研究發(fā)現(xiàn)CKD血管鈣化的發(fā)生與骨代謝異常及多種因素參與調(diào)控密切相關(guān)，包括異位骨形成、鈣磷代謝紊亂誘導(dǎo)血管固有細(xì)胞凋亡形成鈣化核、血管鈣化抑制物表達(dá)缺失、血管基質(zhì)重塑[3].CKD血管鈣化發(fā)病機(jī)制研究的不斷明確，為臨床更好的防治血管鈣化發(fā)生提供了依據(jù).筆者現(xiàn)就CKD血管鈣化的中西醫(yī)研究進(jìn)展作一綜述.

1　 CKD血管鈣化的西醫(yī)發(fā)病機(jī)制

血管鈣化在CKD相關(guān)性心血管疾病的病理表現(xiàn)為內(nèi)膜鈣化和中膜鈣化[4].研究證明CKD的血管鈣化被認(rèn)為是獨(dú)立于動脈粥樣硬化的血管中膜鈣化[5].目前國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)CKD血管鈣化的機(jī)制主要為血管平滑肌細(xì)胞( SMC)病變、促進(jìn)因素與抑制因素失衡兩個方面.

1. 1血管平滑肌細(xì)胞( SMC)病變SMC參與血管鈣化的病變包括SMC凋亡和SMC表型改變.研究顯示凋亡的SMC的凋亡小體多種內(nèi)在成分作為始動物質(zhì)可導(dǎo)致鈣離子集聚、加速鈣化過程[6].另一大鼠血管鈣化模型研究發(fā)現(xiàn)，血管中膜收縮型的SMC表型在各種致鈣化因素刺激下轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣煞置谛?，從而進(jìn)展為成骨樣細(xì)胞表型，同時(shí)該研究證實(shí)在CKD患者血管壁有大量鈣鹽沉積，使成骨關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)上調(diào)，SMC特異標(biāo)志物—平滑肌肌動蛋白的表達(dá)下調(diào)[7].這表明SMC向成骨樣細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化可能是慢性腎衰竭血管鈣化的關(guān)節(jié)環(huán)節(jié).

1. 2促進(jìn)因素與抑制因素失衡

1. 2. 1鈣化促進(jìn)因素CKD患者血清中主要可能存在以下因素:①高磷:高磷是尿毒癥血管鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，體外實(shí)驗(yàn)[8]表明高磷能誘導(dǎo)SMC向成骨樣細(xì)胞轉(zhuǎn)分化和促進(jìn)血管鈣化.②炎癥:反映慢性系統(tǒng)性微炎癥的CRP和IL －6是CKD相關(guān)血管鈣化的危險(xiǎn)因子，可能是氧化應(yīng)激、高血糖、高血脂等多種致鈣化因素的共同作用通道[8].③氧化應(yīng)激:尿毒癥毒素可增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)，經(jīng)過一系列過程，產(chǎn)生強(qiáng)烈的氫氧自由基[9].有研究[10]表明外源性抗氧化劑能抑制SMC向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，而過氧化氫能誘導(dǎo)SMC內(nèi)的氧自由基增多而發(fā)生轉(zhuǎn)分化.

1. 2. 2血管鈣化抑制因素人體內(nèi)存在天然的鈣化抑制因子，如胎球蛋白A ( Fetuin－A)、骨形成蛋白－7 ( BMP－7)、基質(zhì)Gla蛋白( matrix Gla protein，MGP)、OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)、焦磷酸鹽等[11].這些鈣化抑制因子維持人體在正常情況下不出現(xiàn)異位鈣化，上述因子水平下降及功能缺陷可能參與CKD血管鈣化的發(fā)生.

2　 CKD血管鈣化的中醫(yī)發(fā)病機(jī)制

中醫(yī)并無與血管鈣化對應(yīng)一致的疾病.CVD屬中醫(yī)“脈”的范疇，歸心之所主，血管鈣化與心不主血脈有關(guān)，它作為與衰老伴行的退行性疾病，是血管老化的標(biāo)志.而衰老的發(fā)生又與腎有關(guān)，《素問·上古天真論》:“夫八歲，腎氣實(shí)，……五八，腎氣衰，發(fā)墮齒槁，七八，肝氣衰，筋不能動，天癸竭，精少，腎臟衰，形體皆極.[12]”所以，由于腎精(陰)不足，不上濟(jì)于心，則心失所養(yǎng)，易致心不主血脈，以上理論提示在CKD基礎(chǔ)上易于發(fā)CVD.對于血管鈣化中醫(yī)病機(jī)的認(rèn)識，有不少醫(yī)家從痰濁、瘀血、熱邪的相互膠結(jié)，合而為病的角度來闡述.王清任《醫(yī)林改錯·積塊》曰:“血受熱則煎熬成塊”，指出熱邪致瘀.另一方面，痰癖互結(jié)，郁久可化熱，如《丹溪心法·中風(fēng)》云:“濕土生痰，痰生熱，熱生風(fēng)也”，《重訂通俗傷寒論》謂:“血瘀化熱”.

CKD是一個正氣漸損，邪毒漸盛，正邪相爭的過程，當(dāng)出現(xiàn)腎功能不全時(shí)多有氣血運(yùn)行不暢，血不行則瘀滯不通.現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證明，CKD過程中普遍存在高凝狀態(tài)，其歸屬于中醫(yī)“血瘀”范疇，如血液微循環(huán)障礙、血管活性物質(zhì)過度表達(dá)等[13－14].李晉波[15]對39例閉塞性動脈硬化癥患者行多層螺旋CT檢查，發(fā)現(xiàn)血管鈣化在血瘀型發(fā)率為95. 8%，表明血瘀是導(dǎo)致心血管事件發(fā)生的重要病理產(chǎn)物.

以上研究提示“血瘀”是血管鈣化的基本病機(jī)，而幾乎在CKD的各期，均伴有瘀血的形成，是臨床上治療CKD廣泛使用活血化瘀法的重要依據(jù)[16].

3　 CKD血管鈣化的西醫(yī)治療

高磷是誘導(dǎo)血管鈣化的關(guān)鍵因素，因此預(yù)防和治療高磷血癥是現(xiàn)階段臨床防治CKD血管鈣化的主要靶點(diǎn)[3].KDGIO指南指出從CKD3期開始即應(yīng)密切監(jiān)測患者的血鈣、血磷及PTH水平.控制血磷極其重要，在磷結(jié)合劑中含鈣的磷結(jié)合劑與不含鈣的磷結(jié)合劑相比，其引起血管鈣化的危險(xiǎn)性更高.另外，他汀類藥物可抑制磷誘導(dǎo)的血管平滑肌凋亡，從而抑制其鈣化，而臨床鈣磷及脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)不再一一贅述.以下僅論述使用維生素K、補(bǔ)充外源性BMP－7、Fetuin－A在防治血管鈣化中的作用.

3. 1維生素K近年有研究中不斷得到證實(shí)，補(bǔ)充維生素K可以明顯影響鈣化程度[14]，較低的血漿維生素K1、低維生素K攝入與高水平動脈鈣化和高死亡率有關(guān);臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素K1后，實(shí)驗(yàn)者血管順應(yīng)性、擴(kuò)張性、內(nèi)膜厚度的結(jié)果均優(yōu)于對照組[17－18];在動物實(shí)驗(yàn)中，治療性維生素K2的補(bǔ)充減輕了血管鈣化，在透析患者中試驗(yàn)，結(jié)果顯示補(bǔ)充維生素K2可以升高cGMP和骨鈣素含量[19].以上研究提示，維生素K的補(bǔ)充將會作為一種新的抑制血管鈣化的方法，至少可以改變鈣化中的危險(xiǎn)因子，然而具體的治療方法和補(bǔ)充維生素K后可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)仍需要不斷地觀察和研究.

3. 2 BMP－7 BMP－7在動物模型中能有效地抑制CKD發(fā)展，保持電解質(zhì)平衡，抑制血管鈣化[20－21].有研究[22]用BMP－7處理動脈粥樣硬化和慢性腎衰竭大鼠，結(jié)果顯示該大鼠模型血管鈣化的發(fā)生受到抑制.而另一研究[23]用重組人BMP－7干預(yù)高劑量活性維生素D處理的血管鈣化的大鼠模型，發(fā)現(xiàn)BMP－7能阻止血管鈣化的發(fā)生發(fā)展.以上研究均提示BMP－7可能在防治血管鈣化過程中發(fā)揮一定作用，但成熟的、有生物活性的BMP－7是通過信號蛋白的水解和各種不同位點(diǎn)的糖基化作用而形成的，由于多種修飾，BMP－7成為一種異源性混合物，因此，生產(chǎn)大量有同源活性的重組BMP－7是非常困難的.

3. 3 Fetuin－A Fetuin－A具有多重功能特征，在正常和病理過程中發(fā)揮著重要的作用.有研究[23]表明，F(xiàn)etuin－A具有抑制炎癥因子、抑制冠狀動脈鈣化的作用.目前關(guān)于Fetuin－A純化及其免疫學(xué)活性的研究[25－26]已有所進(jìn)展，但尚缺乏動物實(shí)驗(yàn)及臨床應(yīng)用的研究.

4　中醫(yī)治療

CKD基礎(chǔ)上的血管鈣化其基本病機(jī)為血瘀，故臨床治療的切入點(diǎn)多從活血化瘀入手[27].王嵩[28]撰文指出從與AS形成相關(guān)的四個方面(①脂質(zhì)浸潤;②血小板聚集和血栓形成;③炎癥反應(yīng);④血管平滑肌細(xì)胞增殖)來解釋活血化瘀藥對血管硬化的影響.郝旭雯[29]在動物實(shí)驗(yàn)中運(yùn)用具有活血化瘀作用的速效救心丸，發(fā)現(xiàn)其具有明顯抗脂質(zhì)過氧化作用，可抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展.林釤等[30]發(fā)現(xiàn)在CKD早期即開始活血化瘀治療，可修復(fù)損傷的血管內(nèi)皮.趙玲瓏等[31]在腎動脈粥樣硬化家兔試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)蟲草地黃活血湯可使實(shí)驗(yàn)組家兔血清HDL提高，LDL降低，動脈硬化面積縮小.楊洪濤等[32]對糖尿病腎病心腦血管并發(fā)癥予以活血化瘀法治療，方選血府逐瘀湯加減，并指出糖尿病腎病心腦血管疾病病理多瘀結(jié)，且各期均存在血瘀機(jī)制，治療上化瘀散結(jié)治法應(yīng)貫穿始終.江敬偉[33]通過在CKD透析病人運(yùn)用活血化瘀法，發(fā)現(xiàn)其有緩解高凝狀態(tài)，控制血流的作用.

5　結(jié)語

雖然目前臨床對CKD并CVD的研究很多，但中西醫(yī)研究均存在的動物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛦我?，?guī)模偏小，實(shí)驗(yàn)質(zhì)量令人擔(dān)憂;臨床研究中缺乏大規(guī)模的隨機(jī)雙盲研究，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的嚴(yán)謹(jǐn)性、可重復(fù)性差，并存在診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效觀察標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一等問題.因此無論中醫(yī)、西醫(yī)在防治血管鈣化方面還需要進(jìn)行更進(jìn)一步的深入研究和探索.綜上所述，中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)CKD并CVD具有博采眾長，揚(yáng)長避短的優(yōu)勢，中西結(jié)合將是抗血管鈣化的治療的發(fā)展方向.

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收稿日期:( 2014. 11. 13)

通信作者:劉家生.

【文章編號】1007－8517 ( 2015) 04－0043－03

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

【中圖分類號】R543. 5