兒童皮肌炎的診療進展

李增剛 高敏 楊森

兒童皮肌炎的診療進展

李增剛 高敏 楊森

兒童皮肌炎（juvenile dermatomyositis，JDM）是常見的兒童炎性肌病，是一種特發(fā)性彌漫性多系統(tǒng)自身免疫性血管病變，以近端肌無力和特殊皮疹為特征。每年大概有3.2/100萬兒童患病，最近調查顯示，JDM平均發(fā)病年齡以7歲左右為高，且女孩發(fā)病率高于男孩，約2.6∶1［1-3］。該病臨床表現(xiàn)多樣，主要累及皮膚、肌肉、胃腸道，多伴有特征性的皮損。與成人皮肌炎相比，JDM有其自身特點，JDM更易引起鈣質沉著，預后較成人皮肌炎好［4-5］。目前糖皮質激素（簡稱激素）仍然為初始治療的基礎，激素聯(lián)合免疫抑制劑可減少激素用量及相關不良反應。難治性、反復性JDM可選用靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換和自體干細胞移植等治療。早期診斷和合理治療至關重要，不但有助于提高JDM患兒的生存率，而且還會使其獲得良好的生活質量。

一、JDM診斷標準

目前，JDM的診斷基本上仍然依據(jù)Peter和Bohan在1975年提出的標準，但隨著時間推移，臨床實踐的不斷變化，很多醫(yī)生不再使用肌電圖和常規(guī)肌肉活檢［6-7］，而選擇核磁共振成像（MRI）技術，主要是由于MRI無創(chuàng)、適用年齡寬、簡單而依從性好、敏感度高、準確的肌群定位和整體評價適用性好。臨床研究提示，MRI對判定JDM肌群損傷和活動性具有一定價值［8］，在顯示JDM肌肉異常的符合率上，MRI更具優(yōu)勢，大有取代肌電圖和肌肉活檢的趨勢［2，6］。MRI檢查主要表現(xiàn)為肌肉水腫，短時反轉恢復序列和脂肪抑制T2WI序列高信號［9-10］。兒童關節(jié)炎和風濕病協(xié)會（CARRA）修訂了 Peter和Bohan標準，傳統(tǒng)和修訂的JDM診斷標準：①典型的皮膚損害，即Heliotrope疹和Gottron征；②近端肌群對稱性、進行性的肌無力、肌痛、肌壓痛，可伴吞咽困難及呼吸肌無力；③血清肌酶升高，尤其以磷酸肌酸酶最有意義；④肌電圖呈肌源性損害；⑤肌肉活檢符合肌炎病理改變；⑥MRI肌炎證據(jù)。CARRA認為確診JDM 應包括，①加上② ～ ⑥中的至少 3條［1，6］；可疑皮肌炎①加上②～⑤中的2條；若患者有皮肌炎的特征性皮損持續(xù)2年以上，紅斑處皮膚病理符合皮肌炎病理改變，無肌無力，無吞咽困難，肌酶、肌電圖和肌活檢均無異常，可診斷為無肌病性皮肌炎。

二、JDM分型

臨床上將JDM分為3個亞型：Banker型（致死型）、Brunsting型（良性型）和暴發(fā)型［11］。為了便于病情觀察，也有人提出了另外一種JDM分型法［12］：①經典型JDM：典型的皮疹和近端肌無力，對激素和抗風濕藥有效；②重疊綜合征樣JDM：臨床表現(xiàn)類似經典型JDM，但疾病早期多發(fā)性關節(jié)炎癥狀明顯。面部或四肢末端可呈現(xiàn)硬皮病樣外觀，提示預后較差；③血管病變/潰瘍型JDM：病情重、皮損嚴重且廣泛（超出四肢伸側、眼瞼），常出現(xiàn)嚴重的甲周毛細血管病變和網狀青斑，早期皮膚潰瘍和胃腸道潰瘍的危險性大，皮膚鈣化的發(fā)生率高，治療反應較差。肌肉和皮膚活檢顯示有明顯的微血管病變；④無肌病性皮肌炎：具有典型的皮損但缺乏肌無力或肌損害的臨床和實驗室依據(jù)。早期可有輕度的肌酶升高（如ALT/AST或醛縮酶，無肌酸激酶升高）。MRI顯示確實存在亞臨床肌炎。

三、臨床表現(xiàn)

1.皮膚癥狀：通常為JDM的首發(fā)癥狀，典型的皮損為以上眼瞼為中心的紫紅色水腫斑和Gottron征：表現(xiàn)為掌指/指（跖）關節(jié)伸側、膝、肘關節(jié)伸側及內踝對稱融合的紫紅色斑，伴或不伴水腫，可有少量鱗屑。有些患兒皮損廣泛，累及面部、肩胛、上胸部V字區(qū)等曝光部位。還可見甲周紅斑、毛細血管擴張，雷諾現(xiàn)象等，少數(shù)嚴重病例可出現(xiàn)皮膚潰瘍。

2.肌肉病變：通常累及橫紋肌，任何部位肌肉皆可受累，但以肢體近端肌群及頸前屈肌為甚。常表現(xiàn)為對稱性漸進性肌無力、肌肉疼痛或壓痛。咽肌、食管肌肉無力時，出現(xiàn)構音困難及吞咽困難，比較少見，但表明病情較重。如未得到及時治療，可導致運動功能障礙和殘疾。

3.消化道：常見亞臨床或輕度病變，因為有血管病變，可有大便潛血陽性或肉眼血便。少數(shù)患兒可出現(xiàn)胃腸道潰瘍或穿孔。另外可出現(xiàn)腹痛、腹瀉、便秘及腸吸收不良等。

4.肺部病變：JDM合并肺間質性病變比較少見，常提示病情嚴重。通常隱匿起病，表現(xiàn)為慢性干咳、逐漸出現(xiàn)進行性呼吸困難；急性起病者多表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳、氣促、發(fā)紺，最終導致呼吸衰竭。

5.鈣質沉著：也是一個JDM特征性標志，多發(fā)生在JDM晚期，可發(fā)生在全身任何部位，常見于皮下組織或肌腱，表現(xiàn)為小結節(jié)、深在性腫塊或斑塊，沉積在皮下，形成硬性結節(jié)影響運動功能，能引起肌肉攣縮或形成潰瘍，可繼發(fā)感染。常提示有未控制的慢性炎癥，代表病情較嚴重［9］。

四、JDM治療

激素仍然是治療JDM的首選藥物，是初始治療的基礎。典型JDM藥物治療的基本策略是激素聯(lián)合免疫抑制劑。初始治療使用一線藥物潑尼松、甲潑尼龍和甲氨蝶呤等。典型病例基礎治療使用最多的是激素和1種免疫抑制劑，而不管疾病嚴重與否［7］，后者最常用的是甲氨蝶呤。對于難治性皮肌炎、甲氨蝶呤反應不佳、初始治療療效不好的低齡患兒或有不良反應者，治療可采用激素聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白、環(huán)孢素A等；或環(huán)磷酰胺、麥考酚酸酯、他克莫司和利妥昔單抗或腫瘤壞死因子α拮抗劑等。另外，JDM的治療主要為經驗性治療，有些治療可能會造成嚴重的并發(fā)癥，因此，治療前診斷的正確性尤為重要，適當?shù)呐P床休息亦很重要，在炎癥急性期應避免劇烈運動，急性期過后應盡早進行積極合理的康復鍛煉，以盡可能恢復功能，避免肌肉萎縮；給予高熱量、高蛋白、含鈣豐富的飲食、保護胃黏膜以及適量補充維生素D，以減少骨量丟失和骨折發(fā)生［13］。

1.激素：主要為潑尼松或甲潑尼龍，應根據(jù)疾病的嚴重程度早期足量使用。因其廣泛的抗炎和免疫抑制作用，在皮肌炎累及重要臟器及合并危重癥的治療中具有不可替代的作用。用法尚無統(tǒng)一標準，通常初始治療，根據(jù)病情按體重給予 1 ～ 2 mg·kg-1·d-1，最大用量 60 mg/d，晨起頓服，嚴重者可分次服用。肌酸激酶基本恢復正常及臨床肌力改善后可以開始緩慢減量，一般按每2周減初始劑量的10%調整，直至最小維持劑量（不低于生理替代劑量）。對于發(fā)病急、病情進展迅速或出現(xiàn)吞咽困難、發(fā)聲困難、心肌受損或嚴重間質性肺炎時，可使用大劑量甲潑尼龍沖擊治療10～30 mg·kg-1·d-1（最大量1 g/d），連用3 d，待癥狀緩解后改為口服激素，用法同上［14］。對激素治療無效者，首先應考慮診斷是否正確、初始治療時間是否過短或減藥是否太快所致，是否出現(xiàn)了激素性肌病。

2.免疫抑制劑：免疫抑制劑首選甲氨蝶呤，其不僅對控制肌肉的炎癥有幫助，而且對改善皮膚癥狀也有好處。使用途徑包括口服或皮下注射，建議劑量為每周10～15 mg/m2。早期使用可提高療效、改善預后、減少鈣化，并可減少激素的用量和使用時間（平均減少10個月）［15］。甲氨蝶呤的主要不良反應有肝功能受損、骨髓抑制、口腔炎等。用藥期間可同步服用葉酸避免口腔炎發(fā)生，定期檢查血常規(guī)、肝功能和肺功能（特別是彌散功能）［16-17］。激素抵抗、甲氨蝶呤治療無效或伴肺間質病變者，建議使用環(huán)孢素A。用量為3～5 mg·kg-1·d-1，分2次口服。Kobayashi等［18］用環(huán)孢素A治療5例伴有間質性肺炎激素耐藥的JDM患者，1例死亡，4例獲得良好療效。環(huán)磷酰胺可用于治療常規(guī)療法無效的重型JDM。Riley等［19］用環(huán)磷酰胺靜脈沖擊治療合并血管炎、肺間質病變或中樞神經系統(tǒng)受累患兒，每月沖擊1次，幸存者反應良好。Kishi等［3］用靜脈注射環(huán)磷酰胺治療激素療效不佳伴間質性肺炎的JDM患兒，獲得良好效果。也有個別報道［20-22］使用麥考酚酸酯和他克莫司治療難治性JDM，能夠改善皮膚病情、降低整體疾病活動性以及減少激素用量和不良反應。

3.丙種球蛋白：對藥物反應不佳或不能耐受其不良反應者，可靜脈注射丙種球蛋白［7］，其機制是抑制B淋巴細胞產生自身抗體，抑制T淋巴細胞介導的細胞毒作用，改善血管壁病變。目前沒有統(tǒng)一的用法，一般為400 mg·kg-1·d-1，連用3～ 5 d，間隔 3～ 4周，治療 4～ 6個月。Imataka等［11］和 Lam等［23］使用靜脈注射丙種球蛋白治療JDM患兒，反應良好，并認為其安全有效。

4.生物制劑：近年來，生物制劑靶位治療在兒科風濕病領域已逐步應用，主要用于重癥、難治性JDM的治療，并取得了一定的療效［7，24］。這類制劑主要有腫瘤壞死因子單克隆抗體［25］、抗 B 細胞單克隆抗體（rituximab，RTX）［26］和阿巴希普［27］等。目前尚缺乏多中心隨機對照研究證據(jù)的支持。

5.血漿置換：有文獻［28］報道難治性皮肌炎、重癥皮肌炎使用免疫抑制劑無效者或復發(fā)性病例，可考慮行血漿置換治療，目的是清除血液循環(huán)中的抗體和免疫復合物，緩解皮肌炎癥狀。目前，在缺乏臨床研究證據(jù)支持有效及排除嚴重不良反應的情況下，一般不推薦血漿置換療法的應用。

6.自體干細胞移植：對于抗多種免疫抑制劑的極其嚴重患兒，可以行自體干細胞移植。已有報道證實，自體干細胞移植使2例嚴重、難治性JDM患兒得到持續(xù)、顯著緩解，并認為自體干細胞移植是難治性JDM的低毒性治療選擇［29］。

五、結語

JDM累及內臟器官少，合并腫瘤機會小，其預后較成人皮肌炎好。特別是激素應用后，JDM的預后改善更為明顯。但就目前來說，JDM的診治仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)。早期準確診斷和快速建立合理治療至關重要，不但有助于提高JDM患兒的生存率，而且還會使其獲得良好的生活質量。

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2015-01-21）

（本文編輯：吳曉初）

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.06.026

230032合肥，安徽醫(yī)科大學皮膚病研究所

楊森，Email：yangsen@medmail.com.cn