沙利度胺抗腫瘤機(jī)制及其作用靶點(diǎn)CRBN的研究進(jìn)展

黃海寧，張　浩，汪　海

(1.中南大學(xué)藥學(xué)院，湖南長沙　410007;2.天津衛(wèi)生學(xué)環(huán)境醫(yī)學(xué)研究所心血管藥物研究中心，北京　100850)

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沙利度胺抗腫瘤機(jī)制及其作用靶點(diǎn)CRBN的研究進(jìn)展

黃海寧1，2，張浩2，汪海2

(1.中南大學(xué)藥學(xué)院，湖南長沙410007;2.天津衛(wèi)生學(xué)環(huán)境醫(yī)學(xué)研究所心血管藥物研究中心，北京100850)

摘要:沙利度胺及其衍生物(來那度胺、泊馬度胺)為小分子谷氨酸衍生物，具有很強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用，此外，它們還具有其它重要的生物學(xué)作用，如抑制血管新生、致畸，更重要的是，它們具有明顯的抗腫瘤活性，能夠抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，特別是針對多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)的臨床治療中已經(jīng)發(fā)揮重要作用。近年來通過對沙利度胺分子靶標(biāo)的篩選和其靶分子cereblon(CRBN)發(fā)現(xiàn)，為其藥理機(jī)制的研究提供了新的思路，并為開發(fā)新一代無毒副作用和具有更高效抗腫瘤活性的新一代沙利度胺衍生物提供了新的線索。該文將從沙利度胺及其衍生物的作用機(jī)制、最新靶點(diǎn)及對MM的治療作一簡單綜述。

關(guān)鍵詞:沙利度胺;血管生成;多發(fā)性骨髓瘤; CRBN;免疫調(diào)節(jié);腫瘤治療;致畸

1　沙利度胺及其衍生物研究的歷史背景及其生物學(xué)特性

1.1歷史背景沙利度胺(thalidomide，TLD)，商品名為反應(yīng)停，首先由德國格蘭泰公司合成，1956年被廣泛作為鎮(zhèn)靜劑使用，后因由沙利度胺造成的海豹肢癥畸形胎兒即“反應(yīng)停事件”而撤出市場［1］。1965年，以色列皮膚學(xué)家Sheskin意外地發(fā)現(xiàn)沙利度胺可以有效地緩解麻風(fēng)性皮膚結(jié)節(jié)紅斑的患者的皮膚癥狀［2］，因而再一次激發(fā)了人們對沙利度胺的興趣，1998年經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)，用于治療麻風(fēng)結(jié)節(jié)紅斑(leprosy nodular erythema，ENL)。此后，動物實(shí)驗(yàn)［3］和人體臨床試驗(yàn)［4］均發(fā)現(xiàn)，它可以抑制血管生長因子表達(dá)，阻斷新生血管生成，從而產(chǎn)生抗腫瘤、抗自身免疫病作用。1999年，它被投入到多發(fā)性骨髓瘤的臨床試驗(yàn)中，取得顯著療效。2006年批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性骨髓瘤(MM)，其衍生物來那度胺(lenalidomide)、泊馬度胺(pomalidomide)也先后被FDA批準(zhǔn)用于MM的治療，此外沙利度胺及其衍生物在血液惡性腫瘤的治療方面也得到國內(nèi)外的廣泛關(guān)注。

1.2沙利度胺的化學(xué)特性和衍生物的發(fā)展沙利度胺是一種谷氨酸衍生物，化學(xué)名為酞酰亞胺基戊二酰胺，其分子結(jié)構(gòu)中含有1個手性中心，從而形成兩種光學(xué)異構(gòu)體，其中R-構(gòu)型具有抑制妊娠反應(yīng)活性，而S-構(gòu)型有致畸性，另外，R-構(gòu)型和S-構(gòu)型在體內(nèi)會消旋化，即無論服用哪一種的光學(xué)純化合物，在血清中都發(fā)現(xiàn)是消旋的，而目前的藥物為兩者的混合物。為了增加其免疫調(diào)節(jié)功能和抗癌活性并減少毒副作用，科學(xué)家們以沙利度胺作為先導(dǎo)化合物，合成了系列鄰苯二甲酰亞胺替換的衍生物，發(fā)現(xiàn)在其苯環(huán)第4位碳原子中加入氨基的4個分子抑制TNF-α的效率比沙利度胺高5萬倍，通過大量臨床前研究，最終將來那度胺、泊馬度胺推入臨床實(shí)驗(yàn)，它們?yōu)榈?代免疫調(diào)節(jié)類藥物，與沙利度胺相比，其不良反應(yīng)更少，研究證明其不會引起嬰兒出生缺陷。現(xiàn)在，科學(xué)家們已經(jīng)開發(fā)出了第3代免疫調(diào)節(jié)類藥物，正在進(jìn)行臨床前實(shí)驗(yàn)，它們是將第2代免疫調(diào)節(jié)類藥物進(jìn)行修飾，其評價指標(biāo)從抑制TNF-α的表達(dá)轉(zhuǎn)移至抑制血管新生和增強(qiáng)其免疫調(diào)節(jié)功能。

2　沙利度胺抗腫瘤的生物學(xué)機(jī)制

2.1沙利度胺的免疫調(diào)節(jié)作用沙利度胺及其衍生物能夠抑制炎性因子的表達(dá)。麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑是一種麻風(fēng)分支桿菌的免疫并發(fā)癥，伴有發(fā)燒、皮膚損傷和多器官功能障礙等癥狀［2］，研究發(fā)現(xiàn)，麻風(fēng)病患者血液中腫瘤壞死因子-α (TNF-α)的濃度升高，這也是麻風(fēng)癥狀的主要病因，而沙利度胺通過作用于單核細(xì)胞，促進(jìn)TNF-α mRNA降解并抑制TNF-α的釋放，最終降低TNF-α在的血液中的含量從而發(fā)揮治療作用［5］。TNF-α的抑制也能導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞表面的黏附分子，例如ICAM-1、VCAM-1、L-selectin和E-selectin表達(dá)減少［6］，對侵襲性肺癌的研究表明，沙利度胺能夠抑制A549細(xì)胞中ICAM-1的過度表達(dá)［7］。此外，Li等［8］研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺還可以下調(diào)真核細(xì)胞翻譯起始因子eIF4E(eukaryotic translation initiation factor 4E)的表達(dá)水平，eIF4E為核糖體募集那些5'端具有復(fù)雜非翻譯區(qū)結(jié)構(gòu)的mRNA過程中的關(guān)鍵分子，許多炎性分子的上游轉(zhuǎn)錄因子C/EBP{ beta}的翻譯依賴于eIF4E，因此沙利度胺作用后eIF4E水平降低，C/EBP { beta}翻譯受阻，最終導(dǎo)致其下游的炎性分子的轉(zhuǎn)錄水平降低從而產(chǎn)生抗炎效應(yīng)。環(huán)氧酶2(COX-2)是催化花生四烯酸產(chǎn)生前列腺素的關(guān)鍵限速酶，有研究顯示，沙利度胺能夠劑量依賴性地抑制脂多糖誘導(dǎo)的COX-2的活性，進(jìn)而下調(diào)COX-2催化的前列腺素PEG2表達(dá)［9］。脂多糖誘導(dǎo)COX-2的轉(zhuǎn)錄受到C/EBPs的調(diào)節(jié)，該分子mRNA的5'端具有復(fù)雜的帽子結(jié)構(gòu)因而其翻譯也受控于eIF4E，因此，沙利度胺及其衍生物通過對eIF4E的調(diào)控，間接抑制COX-2的轉(zhuǎn)錄最終抑制血清中PEG2的水平。

另一方面，臨床前和臨床的證據(jù)顯示，沙利度胺能夠誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞分泌IL-2和IFN-γ，它們又會反饋刺激T細(xì)胞增殖，進(jìn)而增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫作用［10］;還有的研究表明，來那度胺可以提高T細(xì)胞和NK細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷活性［11］。

2.2抑制血管生成1994年，F(xiàn)olkman等在研究沙利度胺致畸機(jī)制時，給兔灌胃沙利度胺后發(fā)現(xiàn)兔角膜血管生成減少，得出沙利度胺具有抗血管生成的作用，這一作用可能也是其導(dǎo)致胎兒畸形的一個重要機(jī)制。后來，沙利度胺的抑制血管生成的作用也在鼠上得到驗(yàn)證［12］。血管生成包括血管穩(wěn)定性的丟失、內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移以及血管成熟等一系列過程。該過程中一些生長刺激因子如堿性纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血管生成素-1 (Ang-1)等可增強(qiáng)血管通透性、誘導(dǎo)血管舒張和促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂，最終刺激血管產(chǎn)生。Verheul等［13］進(jìn)一步指出，沙利度胺能夠通過抑制腫瘤細(xì)胞分泌VEGF和bFGF而產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)。Bertolini等［14］也在臨床上提供證據(jù)來證明沙利度胺抑制骨髓瘤細(xì)胞的促血管生成因子的分泌，在其他癌癥中也得到驗(yàn)證，例如肺腺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌等。其它參與血管生成的細(xì)胞因子，例如胰島素樣生長因子1(IGF-1)、COX-2也能受到沙利度胺的調(diào)節(jié)，并在惡性腫瘤治療中發(fā)揮著重要的作用。

2.3致畸的分子靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)及其作用機(jī)制

2.3.1致畸的分子靶標(biāo)CRBN的發(fā)現(xiàn)自從“反應(yīng)?！笔录院?，沙利度胺致畸作用機(jī)制的研究引起科研工作者極大的興趣，提出許多的假設(shè)，如抑制血管新生、誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)信號分子的功能和相關(guān)信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)等。但是沙利度胺的作用靶標(biāo)一直不清楚，直至2010年，Ito等［15］通過將沙利度胺固化到磁珠上通過親和純化的方法發(fā)現(xiàn)了其結(jié)合蛋白CRBN，后驗(yàn)證其可能為沙利度胺致畸靶點(diǎn)。該分子作為輕度的常染色體隱性的非綜合癥的神經(jīng)發(fā)育遲滯的候選基因被發(fā)現(xiàn)的，它從植物到人類中高度保守，為廣譜表達(dá)的蛋白，可分別與視網(wǎng)膜中的電壓門控氯離子通道和腦中鈣離子激活的鉀通道結(jié)合，也與MAPK作用并抑制其激酶活性。在非綜合癥的神經(jīng)發(fā)育遲滯患者中，CRBN發(fā)生了點(diǎn)突變導(dǎo)致其C端的豆蔻?；土姿峄蛄衼G失，從而破壞了其細(xì)胞內(nèi)的定位和活性。在該研究中，發(fā)現(xiàn)CRBN能與損傷DDB1 (damaged DNA binding protein 1，DDB1)、Cullin－4A (CUL4A)和ROC1結(jié)合形成E3泛素連接酶復(fù)合物。在斑馬魚中注射CRBN的反義核酸會抑制胸鰭和耳泡的發(fā)育，該表型與沙利度胺誘導(dǎo)的一致;接下來的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)沙利度胺只能夠?qū)е卤磉_(dá)野生型CRBN的斑馬魚胚胎發(fā)育缺陷，而將沙利度胺結(jié)合位點(diǎn)突變后，胚胎發(fā)育正常;沙利度胺處理或CRBN被敲低的胚胎中，其頂端外胚層嵴區(qū)域的FGF8表達(dá)降低，提示沙利度胺通過抑制CRBN蛋白參與的E3泛素連接酶復(fù)合物的功能，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞生長因子表達(dá)降低最終引發(fā)胚胎畸形，但是CRBN是如何下調(diào)該因子的表達(dá)尚待闡明，且CRBN的直接作用底物也不明確。

2.3.2與CRBN相關(guān)的作用機(jī)制

2.3.2.1促進(jìn)CRBN對底物的泛素化修飾在2014年同一期的《Science》雜志有兩篇文章報道了CRBN可以選擇性地與轉(zhuǎn)錄因子Ikaros(IKZF 1)和Aiolos(IKZF 3)結(jié)合，Lu等［16］構(gòu)建了含15 483個開放讀框且與熒光素酶融合表達(dá)的cDNA文庫，通過熒光素酶活性的測定來篩選受來那度胺調(diào)控的蛋白分子; Kronke等［17］則運(yùn)用基于SILAC的定量質(zhì)譜技術(shù)檢測來那度胺對骨髓瘤細(xì)胞蛋白泛素化水平以及蛋白表達(dá)水平的改變，均發(fā)現(xiàn)來那度胺特異性增強(qiáng)CRBN與IKZF 1和IKZF 3的相互作用，進(jìn)而增強(qiáng)其泛素化水平促進(jìn)其降解。IKZF 1和IKZF 3為Ikaros家族成員，該家族包括IKZF 1-5，它們在淋巴細(xì)胞增殖和發(fā)育過程中起重要的調(diào)節(jié)作用，可選擇性增強(qiáng)或抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄水平，其中IKZF 1在早期的淋巴前體細(xì)胞中高表達(dá)，而IKZF 3在成熟的B細(xì)胞腫瘤中含量豐富。在對來那度胺敏感的骨髓瘤細(xì)胞中敲低IKZF 1或IKZF 3后，細(xì)胞增殖明顯降低，IRF 4表達(dá)下降;而在T細(xì)胞中，降低IKZF 1或IKZF 3的表達(dá)則促進(jìn)IL-2的表達(dá)，但來那度胺對IL-2的刺激效應(yīng)明顯降低，而CRBN敲低后產(chǎn)生類似的結(jié)果，因此，沙利度胺衍生物能夠刺激T細(xì)胞產(chǎn)生IL-2，從而刺激免疫應(yīng)答反應(yīng)，又能同時減少IRF4表達(dá)量，抑制骨髓瘤細(xì)胞的增殖。

2.3.2.2抑制CRBN對底物的泛素化修飾來那度胺除了促進(jìn)CRBN對底物的泛素化修飾外，也能夠抑制CRBN對某些底物的泛素化修飾，從而增強(qiáng)它們的半衰期。Fischer等［18］通過蛋白芯片的泛素化分析發(fā)現(xiàn)了許多這類底物，其中包括MEIS2分子，體外培養(yǎng)的細(xì)胞和斑馬魚胚胎用沙利度胺處理后，其蛋白表達(dá)水平均得到提高，而敲低CRBN則降低其表達(dá)水平。MEIS2作為轉(zhuǎn)錄因子在人體正常發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用，其表達(dá)增加可導(dǎo)致雞胚的腳趾尖端變短，表明該分子是沙利度胺誘發(fā)胚胎畸形一個潛在的下游分子。為什么沙利度胺對不同底物的泛素化具有相反的作用?為此，作者提供了一個沙利度胺調(diào)節(jié)CRBN與其底物結(jié)合過程的假說。MEIS2分子與沙利度胺在CRBN中的結(jié)合位點(diǎn)一致，因而沙利度胺與MEIS2競爭性地與CRBN結(jié)合，而IKZF分子的結(jié)合位點(diǎn)則既存在CRBN分子中，同時也包括沙利度胺分子中鄰苯二甲酰C4、C5、C5位置的基團(tuán)，這樣沙利度胺就增強(qiáng)了CRBN與IKZF的相互作用。因此根據(jù)底物的不同特性，沙利度胺既可促進(jìn)，也可抑制CRBN與其底物的結(jié)合能力，這也是其發(fā)揮不同生物學(xué)作用的藥理學(xué)機(jī)制之一。

2.3.2.3治療MM與CRBN的關(guān)系Zhu等［19］進(jìn)行了相關(guān)的研究，得出以下結(jié)果: CRBN缺失能導(dǎo)致MM死亡，如果敲除CRBN，來那度胺對MM就沒有作用;不與CRBN結(jié)合的沙利度胺衍生物鄰苯二甲酰亞胺(phthalimide)對MM沒有作用; CRBN表達(dá)降低沒有影響MM患者對其他藥物，例如硼替佐米［20］的反應(yīng);大部分抵抗免疫調(diào)節(jié)藥物的MM患者CRBN的表達(dá)水平明顯低于對免疫調(diào)節(jié)藥物敏感的MM患者，而且向抵抗免疫調(diào)節(jié)藥物的MM細(xì)胞轉(zhuǎn)入野生型CRBN，可以使其恢復(fù)對免疫調(diào)節(jié)藥物的敏感性，因而，沙利度胺衍生物對MM的治療作用與CRBN密切相關(guān)。最近幾年，越來越多的研究者探討沙利度胺在臨床上治療MM的作用與CRBN的關(guān)系。Broyl等［21］研究顯示，高表達(dá)CRBN的MM患者在采用沙利度胺治療后，無進(jìn)展生存期增加。但是采用硼替佐米治療后沒有作用。又有研究者證明，來那度胺、泊馬度胺的使用與高表達(dá)CRBN的MM患者的治療效率有關(guān)，從而證明CRBN的表達(dá)與沙利度胺及其衍生物治療MM有一定的聯(lián)系［22］。

在研究CRBN與MM存活相關(guān)的通路時發(fā)現(xiàn)，來那度胺抗骨髓瘤的活性可能與CRBN介導(dǎo)的IRF4的下調(diào)有關(guān)。還有研究報導(dǎo)，IRF4的過表達(dá)與MM患者預(yù)后不良有關(guān)，而來那度胺能下調(diào)IRF4表達(dá)，從而起到治療MM的效果［23］。隨后，又有研究者得出CRBN是沙利度胺衍生物調(diào)節(jié)免疫和抑制細(xì)胞增殖的直接靶點(diǎn)，CRBN敲低能阻止沙利度胺衍生物介導(dǎo)的細(xì)胞周期蛋白p21的上調(diào)，并能緩解對IRF4表達(dá)的抑制作用［24］。

3　沙利度胺及其衍生物對多發(fā)性骨髓瘤的治療

3.1沙利度胺衍生物治療MM多發(fā)性骨髓瘤是一種常見的漿細(xì)胞惡性增生性疾病，大約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%，且為血液系統(tǒng)惡性腫瘤死亡率的20%左右。在早期發(fā)病時對化療較為敏感，且患者年齡偏大，化療可部分緩解疼痛，但是復(fù)發(fā)率很高。因此，近年來，聯(lián)合化療對MM的研究較多，效果也令人滿意。免疫調(diào)節(jié)性藥物沙利度胺及其衍生物聯(lián)合化療藥物應(yīng)用是目前治療MM的趨勢。

3.1.1沙利度胺聯(lián)合化療藥物治療MMRajkumar等［25］以沙利度胺聯(lián)合地塞米松組成TD方案治療MM取得了較好的療效，因此，2006年5月，沙利度胺聯(lián)合地塞米松用于多發(fā)性骨髓瘤的治療得到美國FDA的批準(zhǔn)。隨后，沙利度胺聯(lián)合用藥在臨床上進(jìn)行大量的研究，沙利度胺聯(lián)合VAD(地塞米松、阿霉素與長春新堿)方案化療與對照組沙利度胺單獨(dú)使用對比得出，聯(lián)合治療MM組總有效率95.2%，明顯優(yōu)于對照組治療總有效率80.9%，兩組對比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［26］。又有研究者將TD方案與VAD+沙利度胺方案進(jìn)行比較，得出兩者療效相當(dāng)，可作為初治MM的有效治療方案，VAD+沙利度胺方案毒副作用更輕，患者耐受性良好［27］。

3.1.2來那度胺聯(lián)合化療藥物治療MMRajkumar等［28］為了探討來那度胺聯(lián)合低劑量地塞米松還是大劑量地塞米松治療MM患者更加安全有效，開展了相關(guān)臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，服用聯(lián)合低劑量地塞米松的患者一年生存率明顯高于聯(lián)合高劑量地塞米松的患者，而且毒性反應(yīng)總發(fā)生率也明顯低于聯(lián)合低劑量地塞米松的患者。進(jìn)一步研究顯示，持續(xù)口服來那度胺聯(lián)合低劑量地塞米松組患者疾病無進(jìn)展時間較馬法松、強(qiáng)的松、沙利度胺3藥聯(lián)合治療組患者有明顯改善。2013年，在中國復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者(RRMM)中進(jìn)行了一次大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，評價來那度胺聯(lián)合低劑量地塞米松治療的安全性和有效性。結(jié)果顯示，在187個符合條件的患者中，疾病得到有效控制的概率達(dá)到94.7%，得到緩解的概率達(dá)到47.6%，其中包括腎功能不全的患者，并且最常見的不良反應(yīng)，如貧血、白細(xì)胞減少等也得到緩解，從而為沙利度胺聯(lián)合低劑量的地塞米松不能治療的RRMM患者提供更好的治療方案［29］。

4　小結(jié)和展望

盡管在早期沙利度胺因嚴(yán)重的致畸作用而退出市場，但是經(jīng)過科研者50多年的研究，它又作為免疫調(diào)節(jié)劑和抗腫瘤藥物重新出現(xiàn)在人們的眼前，并被證實(shí)在多發(fā)性骨髓瘤等血液性惡性腫瘤、麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑等皮膚病具有明確的療效，在相關(guān)的臨床試驗(yàn)也得到大量研究證實(shí)。國內(nèi)外正在研究合成無致畸作用、抗腫瘤活性更高的沙利度胺的新衍生物，來那度胺、泊馬度胺就是成功的例子，臨床研究結(jié)果顯示，它們具有更強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用以及抗腫瘤活性，為今后合成高效低毒的沙利度胺新衍生物奠定了基礎(chǔ)。沙利度胺的作用機(jī)制還不是很明確，但是有研究指出沙利度胺可能因抑制血管生成而用于惡性腫瘤的治療，并能夠抑制多種腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移和侵襲。最近幾年又有研究者發(fā)現(xiàn)沙利度胺的致畸靶點(diǎn)CRBN，該分子被證實(shí)是沙利度胺治療骨髓瘤和骨髓異常綜合征較好的預(yù)后分子，但是CRBN是否參與了沙利度胺抑制血管生成，以及腫瘤轉(zhuǎn)移的過程，乃至與其有關(guān)系的CRBN調(diào)控的蛋白分子網(wǎng)絡(luò)尚待深入研究。

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Research progress on the anticancer mechanism of thalidomide and the function of its target protein CRBN

HUANG Hai-ning1，2，ZHANG Hao2，WANG Hai2
(1.College of Pharmacy，Central South University，Changsha 410007，China; 2.Cardiovascular Drug Research Center，Tianjin Institute of Health and Environmental Medicine，Beijing 100850，China)

Abstract:Thalidomide and its analogues (lenalidomide and po-munomodulatory effects，belonging to immunomodulatory drug malidomide) are small glutamic acid derivatives with strong im-(IMiD ) class.In addition，these thalidomide analogues demon-book=749,ebook=14strate an overlapping and diverse range of biological activities，including anti-angiogenesis and anti-teratogenicity.Importantly，the IMiDs exert anticancer effects such as inhibiting tumor cell proliferation and promoting tumor cell apoptosis and play important roles especially in clinical treatment of multiple myeloma.Recently，the screening and discovery of thalidomide binding protein，CRBN provides new clues to the research of its pharmacological mechanisms and the develop ment of new generation of thalidomide derivatives with less toxic side effects and more antitumor potency.This review briefly discusses the underlying mechanism of thalidomide and their derivatives’action and their new identified target，as well as their contribution to the treatment of multiple myeloma.

Key words:thalidomide; angiogenesis; multiple myeloma; CRBN; immune modulation; tumor therapeutics; teratogenicity

作者簡介:黃海寧(1988－)，女，碩士生，研究方向:分子藥理學(xué)，E-mail: huang_hai_ning@126.com;汪海(1963－)，男，博士，研究員，博士生導(dǎo)師，研究方向:分子藥理學(xué)，通訊作者，Tel:010-66932651;張浩(1972－)，男，副研究員，研究方向:分子生物學(xué)，通訊作者，Tel: 010-66931557，E-mail: zhanghal197 @ hotmail.com

基金項(xiàng)目:醫(yī)藥衛(wèi)生“十二五”重大專項(xiàng)資助項(xiàng)目(No AWS11J003)

收稿日期:2015－01－30，修回日期:2015－03－02

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號:1001－1978(2015) 06－0745－05中國圖書分類號: R-05; R364.3; R733.3; R979.1; R978.3

doi:10.3969/j.issn.1001－1978.2015.06.002