冬凌草甲素抗消化系腫瘤的研究進(jìn)展

劉軍樓　金妙文南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇　南京　210046

冬凌草甲素抗消化系腫瘤的研究進(jìn)展

劉軍樓金妙文*
南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇南京210046

【摘要】冬凌草甲素具有清熱解毒、消炎止痛、健胃活血及抗腫瘤等作用，近年來(lái)其抗腫瘤作用受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者關(guān)注.研究表明該藥對(duì)多種腫瘤有效，筆者對(duì)近年冬凌草甲素抗消化系腫瘤的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述.

【關(guān)鍵詞】冬凌草甲素;消化系;抗腫瘤;實(shí)驗(yàn)研究

冬凌草[Rabdosia rubescens(Hemsl)Hara]，系唇形科香茶菜屬植物，學(xué)名碎米亞，味苦甘，性微寒，具有清熱解毒、消炎止痛、健胃活血及抗腫瘤等作用.冬凌草主要的化學(xué)成分為貝殼杉烯類(lèi)的二菇，包括冬凌草甲素、乙素、丙素、丁素、戊素等，其中最重要的抗癌有效成分確定為冬凌草甲素(Oridonin).研究表明，Oridonin對(duì)食管癌、肝癌、結(jié)腸癌、胃癌、宮頸癌、肺癌、鼻咽癌、白血病、人黑色素瘤等有一定的療效.本文就近幾年Oridonin抗消化系腫瘤的研究進(jìn)展作一綜述.

1　 Oridonin治療食管癌

上世紀(jì)七十年代醫(yī)藥科研工作者發(fā)現(xiàn)，河南省濟(jì)源地區(qū)民間用冬凌草來(lái)治療食管癌，由此對(duì)其開(kāi)始了抗癌作用的研究，發(fā)現(xiàn)其抗癌作用明確.早期有學(xué)者以人食管鱗癌CaEs－17細(xì)胞株為研究對(duì)象，就Oridonin細(xì)胞毒作用的劑量和時(shí)間依賴(lài)關(guān)系以及對(duì)生物大分子合成的影響進(jìn)行了觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn):藥物殺細(xì)胞作用有明顯的劑量依賴(lài)性和時(shí)間依賴(lài)性，但均非直線關(guān)系;藥物可選擇性抑制DNA，認(rèn)為藥物的殺細(xì)胞作用與對(duì)細(xì)胞DNA合成的強(qiáng)烈抑制有密切的關(guān)系，臨床使用時(shí)似以大劑量沖擊治療方案為佳.

張松等[1]以濃度0. 75g/L的刺五加皂苷與不同濃度的Oridonin作用于體外培養(yǎng)的人食管癌Eca－109細(xì)胞，結(jié)果提示刺五加皂苷與Oridonin聯(lián)合應(yīng)用對(duì)Eca－109細(xì)胞的增殖具有明顯抑制作用，其對(duì)細(xì)胞周期的影響及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡可能是其重要機(jī)制之一.陳琦等[2]研究Oridonin對(duì)人食管癌Eca－109細(xì)胞株中食管癌干細(xì)胞的放射增敏作用，以O(shè)ridonin處理的Eca－109細(xì)胞給予不同劑量放射性射線照射，研究結(jié)果提示Oridonin對(duì)Eca－109細(xì)胞有明顯的增殖抑制作用和放射增敏作用，其增敏機(jī)制可能與增加食管癌干細(xì)胞的放射敏感性有關(guān).

謝曉原等[3]用不同濃度Oridonin作用于人食管癌SHEE細(xì)胞株，結(jié)果提示Oridonin可誘導(dǎo)SHEE細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與線粒體凋亡途徑有關(guān).有學(xué)者進(jìn)一步研究認(rèn)為線粒體改變和細(xì)胞內(nèi)Ca2 +升高可能是Oridonin誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞凋亡過(guò)程的重要環(huán)節(jié)[4]，同樣以食管癌EC9706細(xì)胞作為研究對(duì)象的實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了這一觀點(diǎn)[5].

2　 Oridonin治療胃癌

自發(fā)現(xiàn)Oridonin具有抗食管癌作用后，有學(xué)者應(yīng)用不同濃度Oridonin作用于人胃癌BGC－823細(xì)胞株，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Oridonin可抑制細(xì)胞生長(zhǎng)、誘導(dǎo)凋亡，認(rèn)為其凋亡機(jī)理與caspase－3的激活，p53蛋白表達(dá)上調(diào)及cyclin A表達(dá)下調(diào)相關(guān).體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí)給予Oridonin組可減少BGC－823移植瘤MMP－2、MMP－9的表達(dá)，認(rèn)為Oridonin可能具有抑制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移及血管生成的作用[6].季宇彬等[7，8]以胃癌SGC－7901細(xì)胞株為研究對(duì)象，予不同濃度Oridonin處理后，結(jié)果提示Oridonin通過(guò)下調(diào)腫瘤細(xì)胞內(nèi)Cdk1、Cy clinB1兩種蛋白的表達(dá)，阻滯細(xì)胞于G2/M期而抑制細(xì)胞生長(zhǎng).在此基礎(chǔ)上，又進(jìn)一步采用Oridonin注射劑處理胃癌SGC－7901細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)藥物可通過(guò)升高細(xì)胞內(nèi)Ca2 +濃度誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[9].新近體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明，Oridonin可抑制胃癌SNU－5細(xì)胞株生長(zhǎng)，其作用機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)節(jié)c－Met基因信號(hào)通路和抗血管生成[10].

由于Oridonin水溶性差，有學(xué)者通過(guò)改變Oridonin劑型增加其水溶性來(lái)增強(qiáng)其作用效果.陳瑩等[11]采用熔融均質(zhì)法制備Oridonin長(zhǎng)循環(huán)固體脂質(zhì)納米粒(ORI－LSLN)，以O(shè)ridonin溶液、Oridonin固體脂質(zhì)納米粒為對(duì)照，進(jìn)行ORI －LSLN體外釋放試驗(yàn)，認(rèn)為新劑型對(duì)人胃癌SGC－7901細(xì)胞具有較強(qiáng)的毒性作用，ORI－LSLN包封率高、載藥量大，工藝易于工業(yè)化，與Oridonin固體脂質(zhì)納米粒相比，ORILSLN具有更好的抗癌藥物緩釋制劑潛力.

3　 Oridonin治療結(jié)直腸癌

有研究認(rèn)為Oridonin對(duì)人結(jié)腸癌HCT8細(xì)胞株具有體外抗腫瘤作用，其作用機(jī)制與誘導(dǎo)凋亡有關(guān).Zhu等[12]以人結(jié)腸癌HT29細(xì)胞株為研究對(duì)象，通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)觀察Oridonin對(duì)HT29細(xì)胞抑制作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)藥物抑制細(xì)胞作用有劑量依賴(lài)性和時(shí)間依賴(lài)性，細(xì)胞G2/M期阻滯，可見(jiàn)凋亡小體，可抑制實(shí)體瘤生長(zhǎng)，認(rèn)為Oridonin可在體內(nèi)外抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，可通過(guò)線粒體損傷途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡.

楊鵬高等[13]以人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT－116和HT－29細(xì)胞株為研究對(duì)象，結(jié)果提示Oridonin通過(guò)提高ROS水平誘導(dǎo)HCT－116和HT－29細(xì)胞的凋亡.金星鏡等[14]研究也發(fā)現(xiàn)Oridonin可顯著抑制HCT116細(xì)胞的增殖，同時(shí)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)的β－catenin、c－myc蛋白水平均顯著下調(diào)，認(rèn)為其機(jī)制可能與Wnt/β－catenin信號(hào)通路有關(guān).有體外實(shí)驗(yàn)也

證實(shí)Oridonin可誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞SW－1116生長(zhǎng)抑制、細(xì)胞周期阻滯、凋亡、衰老和克隆形成能力;進(jìn)一步采用SW －1116建立裸鼠移植瘤模型，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Oridonin顯著抑制裸鼠移植瘤的生長(zhǎng)，隨著藥物劑量增加移植瘤中的細(xì)胞凋亡與衰老增加，該研究認(rèn)為Oridonin具有抗結(jié)直腸癌的活性，可能成為治療結(jié)直腸癌的一個(gè)新的候選化合物[15].

黃羽等[16]探討Oridonin對(duì)結(jié)腸癌LOVO細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)及其對(duì)P53表達(dá)的影響，認(rèn)為Oridonin可誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞的凋亡并且和P53的調(diào)控有關(guān).戴功建等[17]采用LOVO細(xì)胞建立裸鼠皮下接種模型，4周后使用該模型生長(zhǎng)的腫瘤建立結(jié)腸造口的結(jié)腸癌原位移植模型，使用不同劑量的藥物處理動(dòng)物模型，探索Oridonin對(duì)微衛(wèi)星不穩(wěn)定的結(jié)直腸癌的作用，認(rèn)為Oridonin對(duì)錯(cuò)配修復(fù)基因缺失的結(jié)直腸癌有明顯抑制作用，但LOVO細(xì)胞微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)并未改變，發(fā)生的作用機(jī)理與抑制微衛(wèi)星不穩(wěn)定無(wú)關(guān).

4　 Oridonin治療肝癌、膽囊癌

有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)Oridonin對(duì)肝癌BEL－7402細(xì)胞株有生長(zhǎng)抑制作用，同時(shí)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞接觸Oridonin 60h后，Caspase－3酶原蛋白(32－kDa)分裂出現(xiàn)20－kDa的亞單位;細(xì)胞凋亡過(guò)程中，觀察到Bcl－2蛋白表達(dá)下調(diào)而B(niǎo)ax蛋白表達(dá)上調(diào)[18].他們進(jìn)一步研究顯示冬凌草甲素可降低端粒酶hTERTmRNA的表達(dá)水平及端粒酶活性，可能是其能抑制BEL27402細(xì)胞的生長(zhǎng)及誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡的重要作用機(jī)制之一[19].

高緒照等[20]以人肝癌細(xì)胞株SMMC－7721為研究對(duì)象，探討加溫聯(lián)合Oridonin是否具有協(xié)同抗肝癌作用，結(jié)果提示加溫與Oridonin聯(lián)合能產(chǎn)生明顯協(xié)同抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用;二者抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)的機(jī)制與細(xì)胞凋亡密切相關(guān);在肝癌的臨床治療中二者聯(lián)合運(yùn)用可能產(chǎn)生明顯的抑制作用.鄧志成等[21]研究結(jié)果提示降低Survivin、Bcl －2表達(dá)和上調(diào)Bax表達(dá)可能是誘導(dǎo)SMMC－7721細(xì)胞株發(fā)生凋亡的機(jī)制.

有研究探討Oridonin誘導(dǎo)人肝細(xì)胞癌HepG2細(xì)胞凋亡及與PTEN基因表達(dá)的關(guān)系，認(rèn)為其作用途徑可能與上調(diào)PTEN mRNA表達(dá)有關(guān)[22].黃健等[23]認(rèn)為Oridonin通過(guò)p53蛋白誘導(dǎo)活性氧自由基的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致HepG2細(xì)胞凋亡.王輝等[24]研究發(fā)現(xiàn)，Oridonin可降低HepG2細(xì)胞Bcl－2、caspase－9和caspase－3的蛋白表達(dá)，增加p－JNK、p－p38、p－p53和活化的caspase－9的蛋白表達(dá)，提示MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路凋亡相關(guān)蛋白的活化與Oridonin誘導(dǎo)HepG－2細(xì)胞凋亡相關(guān).另有研究發(fā)現(xiàn)Oridonin可能通過(guò)抑制STAT3－HK－Ⅱ通路誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞凋亡[25].

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí)Oridonin對(duì)肝癌具有很好的治療效果.王培軍等[26]建立肝癌H22移植瘤模型，用高、中、低三個(gè)劑量的Oridonin灌胃2周后，結(jié)果提示Oridonin可抑制小鼠H22腫瘤細(xì)胞的增殖，認(rèn)為藥物下調(diào)bcl－2和p53基因表達(dá)、激活caspase3基因表達(dá)，與腫瘤細(xì)胞的凋亡相關(guān).巫珊等[27]采用水溶性好的新劑型Oridonin自微乳作用于H22移植瘤模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)新劑型藥物對(duì)荷瘤小鼠腫瘤生長(zhǎng)具有抑制作用，強(qiáng)于Oridonin，并有劑量依賴(lài)性.

研究發(fā)現(xiàn)Oridonin對(duì)膽囊癌細(xì)胞株也有很好的生長(zhǎng)抑制作用.丁笑笑等[28]研究發(fā)現(xiàn)Oridonin能顯著抑制人膽囊癌GBC－SD細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，隨著藥物濃度增加，GBC－SD細(xì)胞線粒體膜電位逐漸下降而caspase－3活性逐漸增強(qiáng)，caspase－9酶原被激活且活化條帶隨藥物濃度的增加而增強(qiáng)，認(rèn)為Oridonin可能通過(guò)使細(xì)胞線粒體膜電位下降激活caspase－3并最終誘導(dǎo)GBC－SD細(xì)胞凋亡.最新體外實(shí)驗(yàn)研究以膽囊癌SGC996和NOZ細(xì)胞株為研究對(duì)象，也證實(shí)Oridonin可抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和促進(jìn)細(xì)胞凋亡，其機(jī)制與影響線粒體有關(guān);進(jìn)一步的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)提示Oridonin可通過(guò)線粒體途徑抑制NF－κB核轉(zhuǎn)位和激活caspase－3，caspase－9，PARP－1分裂來(lái)增加Bax/Bcl－2比率來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[29].

5　 Oridonin治療胰腺癌

與上述消化系腫瘤相比，Oridonin對(duì)胰腺癌作用研究相對(duì)起步較晚.有學(xué)者認(rèn)為Oridonin對(duì)人胰腺癌SW1900細(xì)胞具有生長(zhǎng)抑制和誘導(dǎo)凋亡作用，認(rèn)為抗凋亡蛋白Bcl－2表達(dá)的降低和促凋亡蛋白Bax上調(diào)是Oridonin體外誘導(dǎo)胰腺癌SW1900細(xì)胞發(fā)生凋亡的重要作用機(jī)制之一.宋芳等[30]認(rèn)為Oridonin對(duì)人胰腺癌SW1900細(xì)胞抑制作用機(jī)制可能與survivin和p21調(diào)節(jié)的信號(hào)途徑有關(guān).我們課題組研究也發(fā)現(xiàn)Oridonin對(duì)胰腺癌SW1900細(xì)胞有效，其作用機(jī)制可能是藥物引起了端粒酶hTERT mRNA表達(dá)水平降低和細(xì)胞漿細(xì)胞骨架蛋白β－actin聚合/解聚狀態(tài)的改變[31－32].

進(jìn)一步研究提示Oridonin可誘導(dǎo)胰腺癌SW1900細(xì)胞DNA損傷，引起H2AX蛋白發(fā)生磷酸化，具體DNA損傷信號(hào)通路有待進(jìn)一步研究.周黎明等[33]探討Oridonin在體外聯(lián)合吉西他濱對(duì)胰腺癌細(xì)胞株SW1990作用，認(rèn)為Oridonin在體外能顯著增強(qiáng)吉西他濱對(duì)胰腺癌SW1990細(xì)胞的抗瘤效果，其機(jī)制可能是通過(guò)下調(diào)NF－κB及其下游XIAP的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞的凋亡而實(shí)現(xiàn).新近研究提示Oridonin誘導(dǎo)凋亡可能與p53蛋白和caspase酶參與的p38 MAPK信號(hào)通路有關(guān)[34].

有學(xué)者以胰腺癌細(xì)胞株P(guān)ANC－1細(xì)胞為研究對(duì)象，結(jié)果也同樣提示Oridonin可抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、誘導(dǎo)凋亡，其分子機(jī)制可能是通過(guò)改變Bax/Bc l－2的表達(dá)比率激活Caspase－3，從而促進(jìn)PANC－1細(xì)胞發(fā)生凋亡[35].王輝等[36]發(fā)現(xiàn)Oridonin可降低胰腺癌PANC－1細(xì)胞JNK、p38、Caspase－9、Caspase－3和PARP的蛋白表達(dá)，增加p－JNK、p－p38和活化的Caspase－9的蛋白表達(dá)，故認(rèn)為Oridonin誘導(dǎo)PANC－1細(xì)胞凋亡機(jī)制與JNK和p38 MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路凋亡相關(guān)蛋白的活化有關(guān).

沈雯等[37]觀察Oridonin對(duì)胰腺癌BxPC－3細(xì)胞的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Oridonin能誘導(dǎo)BxPC－3細(xì)胞形態(tài)改變，在一定程度下調(diào)了CDK4基因的表達(dá)和上調(diào)了pl6基因的表達(dá)，但不能改變p16基因的甲基化，認(rèn)為其機(jī)制可能是通過(guò)影響Cyclin D/Rb/p16信號(hào)通路而抑制胰腺癌的生長(zhǎng)周期.岳靜等[38]應(yīng)用表達(dá)譜芯片技術(shù)比較Oridonin干預(yù)前后人胰腺癌細(xì)胞株BxPC－3的基因表達(dá)差異，認(rèn)為Oridonin

對(duì)胰腺癌細(xì)胞BxPC－3基因表達(dá)譜有一定影響，其抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用可能與一系列腫瘤及免疫相關(guān)基因的表達(dá)變化有關(guān).

上述實(shí)驗(yàn)研究表明Oridonin對(duì)消化系惡性腫瘤細(xì)胞具有明顯的生長(zhǎng)抑制作用.Oridonin作為一種有良好活性且低毒性的抗消化系惡性腫瘤中藥制劑，具有很好的臨床應(yīng)用和開(kāi)發(fā)價(jià)值.自發(fā)現(xiàn)其有抗腫瘤作用以來(lái)，30多年內(nèi)一直受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注，但由于其抗腫瘤作用機(jī)制尚未完全明確以及其水溶性差等原因，限制了其臨床應(yīng)用.因此，今后研究的重要方向應(yīng)著重于對(duì)Oridonin作用機(jī)理的進(jìn)一步深入研究，著重于對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾改造從而改善其水溶性和活性，使Oridonin能夠盡快應(yīng)用于臨床治療消化系惡性腫瘤.

參考文獻(xiàn)

[1]張松，王留興，樊青霞，等．刺五加葉皂苷聯(lián)合冬凌草甲素對(duì)人食管癌Eca－109細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用[J]．腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2007，20(3): 226 －229．

[2]陳琦，吳清明，程靜，等．冬凌草甲素對(duì)食管癌干細(xì)胞放射增敏作用的研究[J]．中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2012，29: 57－60．

[3]謝曉原，陳俊輝，王少彬，等．冬凌草甲素誘導(dǎo)人食管癌SHEE細(xì)胞凋亡及其線粒體改變[J]．現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2008，16(6): 907－910．

[4]辛慶鋒，陳俊輝，謝曉原．冬凌草甲素誘導(dǎo)SHEEC細(xì)胞凋亡過(guò)程中線粒體和細(xì)胞內(nèi)[Ca2+]濃度的變化[J]．中藥藥理與臨床，2013，03: 25 －28．

[5]劉俊保，岳靜宇，唐引引．冬凌草甲素對(duì)EC9706細(xì)胞增殖、凋亡的影響[J]．鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2014，01: 8－11．

[6]吳婕，袁守軍，楊德宣，等．冬凌草甲素抑制BGC823細(xì)胞的生長(zhǎng)及MMP－2MMP－9的表達(dá)[J]．解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào)，2007，23(5): 344 －347．

[7]季宇彬，洪寶，高世勇．冬凌草甲素抑制人胃癌SGC－7901細(xì)胞生長(zhǎng)的G_ 2/M期阻滯機(jī)制研究[J]．中草藥，2010，12: 2024－2026．

[8]Gao SY，Li J，Qu XY，et al．Downregulation of Cdk1 and cyclinB1 expression contributes to oridonin－induced cell cycle arrest at G2/M phase and growth inhibition in SGC－7901 gastric cancer cells[J]．Asian Pac J Cancer Prev，2014，15(15): 6437－41．

[9]季宇彬，冮劍，高世勇．冬凌草甲素注射劑誘導(dǎo)人胃癌SGC－7901細(xì)胞凋亡及其機(jī)制研究[J]．中草藥，2011，10: 2051－2055．

[10]Liu H，Qian C，Shen Z．Anti－tumor activity of oridonin on SNU－5 subcutaneous xenograft model via regulation of c－Met pathway[J]．Tumour Biol．2014 ; 35(9): 9139－46．

[11]陳瑩，李巖，蔡爽．冬凌草甲素長(zhǎng)循環(huán)固體脂質(zhì)納米粒的制備及對(duì)人胃癌SGC－7901細(xì)胞的抑制作用[J]．中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2013，17: 13－15，30．

[12]Zhu Y，Xie L，Chen G，et al．Effects of oridonin on proliferation of HT29 human colon carcinoma cell lines both in vitro and in vivo in mice[J]．Pharmazie，2007，62(6): 439－44．

[13]楊鵬高，方勇，郭竹英，等．冬凌草甲素誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡的機(jī)制研究[J]．腫瘤，2009，29(9): 842－846．

[14]金星鏡，丁文評(píng)，張蓮，等．冬凌草甲素對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞株HCT116生長(zhǎng)的影響及其機(jī)制研究[J]．現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2014，23: 4444－4446，4450．

[15]高豐厚，郭竹英，徐芒華，等．冬凌草甲素誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞SW－1116凋亡與衰老的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究[J]．上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2010，06: 683－688．

[16]黃羽，張嫻，李莎莎，等．冬凌草甲素誘導(dǎo)人結(jié)腸癌細(xì)胞LOVO凋亡及其對(duì)P53作用的研究[J]．江西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，03: 53－54 +94．

[17]戴功建，金黑鷹．冬凌草甲素對(duì)微衛(wèi)星不穩(wěn)定結(jié)直腸癌的作用在體研究[J]．實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2011，15: 9－11．

[18]Zhang JF，Liu JJ，Liu PQ，et al．Oridonin inhibits cell growth by induction of apoptosis on human hepatocelluar carcinoma BEL－7402 cells[J]．Hepatol Res，2006，35(2): 104－10．

[19]張俊峰，劉加軍，陸敏強(qiáng)，等．冬凌草甲素抑制人肝癌BEL－7402細(xì)胞生長(zhǎng)及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制研究[J]．中草藥，2006，37(10): 1517 －1521．

[20]高緒照，張長(zhǎng)習(xí)，劉吉佳．加溫聯(lián)合冬凌草甲素抑制肝癌細(xì)胞SMMC －7721的生長(zhǎng)及其機(jī)制探討[J]．臨床腫瘤學(xué)雜志，2007，12(5): 360 －363．

[21]鄧志成，陳勝，劉雙海．冬凌草甲素抑制人肝癌SMMC－7721細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制研究[J]．中國(guó)腫瘤外科雜志，2013，01: 50 －54．

[22]李伯利，朱敏，王晨，等．冬凌草甲素上調(diào)人肝癌HepG2細(xì)胞PTEN基因表達(dá)與誘導(dǎo)凋亡作用[J]．醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2008，27(9): 1038－1040．

[23]黃健，魏秀巖，孫博航，等．冬凌草甲素誘導(dǎo)HepG2肝癌細(xì)胞凋亡機(jī)制的研究[J]．中國(guó)現(xiàn)代中藥，2010，12: 28－32．

[24]王輝，劉填桂，王苑芳，等．冬凌草甲素抑制肝癌細(xì)胞HepG－2生長(zhǎng)的實(shí)驗(yàn)研究[J]．廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，02: 220－223．

[25]王天曉，劉迎滑，時(shí)小燕．冬凌草甲素下調(diào)STAT3－HKⅡ通路誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞凋亡的研究[J]．中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2014，03: 397－402．

[26]王培軍，韓淑云，陳乃峰，等．冬凌草甲素抑制H22小鼠移植性實(shí)體瘤增殖的作用[J]．中國(guó)老年學(xué)雜志，2010，22: 3318－3319．

[27]巫珊，顧偉梁，馮年平，等．冬凌草甲素自微乳對(duì)小鼠移植性腫瘤H22的抑制作用[J]．中藥新藥與臨床藥理，2010，06: 567－569．

[28]丁笑笑，羅文達(dá)，張佳，等．冬凌草甲素通過(guò)線粒體途徑誘導(dǎo)人膽囊癌GBC－SD細(xì)胞凋亡[J]．醫(yī)學(xué)研究雜志，2013，03: 111－114．

[29]Bao R，Shu Y，Wu X，et al．Oridonin induces apoptosis and cell cycle arrest of gallbladder cancer cells via the mitochondrial pathway[J]．BMC Cancer，2014，21(14): 217．

[30]宋芳，馮一中，蔣小崗，等．冬凌草甲素對(duì)人胰腺癌SW1990細(xì)胞系生長(zhǎng)抑制作用[J]．中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2010，26(2): 240－243．

[31]劉軍樓，汪悅，徐力，等．冬凌草甲素對(duì)SW1990細(xì)胞增殖的抑制作用[J]．中國(guó)癌癥雜志，2010，20(12): 915－920．

[32]劉軍樓，汪悅，徐力，等．冬凌草甲素對(duì)人胰腺癌細(xì)胞增殖的抑制作用及其機(jī)制[J]．世界華人消化雜志，2010，18(32): 3407－3412．

[33]周黎明，卜賀啟，劉殿雷，等．冬凌草甲素聯(lián)合吉西他濱對(duì)胰腺癌SW1990細(xì)胞抑制作用的研究[J]．天津醫(yī)藥，2014，09: 859－862．

[34]Bu HQ，Liu DL，Wei WT，et al．Oridonin induces apoptosis in SW1990 pancreatic cancer cells via p53－and caspase－dependent induction of p38 MAPK [J]．Oncol Rep，2014，31(2): 975－982．

[35]齊曉麗，田克立，張典瑞，等．冬凌草甲素誘導(dǎo)胰腺癌PANC－1細(xì)胞凋亡及對(duì)G－2/M細(xì)胞周期的阻滯作用[J]．山東大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2011，02: 9－13．

[36]王輝，王苑芳，劉填桂，等．冬凌草甲素抗胰腺癌作用的實(shí)驗(yàn)研究[J]．中藥材，2014，07: 1230－1233．

[37]沈雯，許健，孫金權(quán)，等．冬凌草甲素對(duì)胰腺癌BxPC－3細(xì)胞Cyclin D/Rb/p16信號(hào)蛋白的影響研究[J]．浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，05: 595 －600．

[38]岳靜，沈雯，許健，等．基于表達(dá)譜芯片的冬凌草甲素抑制胰腺癌BxPC－3細(xì)胞的機(jī)制研究[J]．浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，05: 606－612．

收稿日期:( 2015. 01. 01)

通信作者:金妙文，E－mail : jinmiaowen@126. com

基金項(xiàng)目:江蘇省中醫(yī)藥局課題資助項(xiàng)目(編號(hào): LZ11196);江蘇省高校自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號(hào): 13KJB360011).

【文章編號(hào)】1007－8517(2015)06－0026－03

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

【中圖分類(lèi)號(hào)】R735