青藤堿抗炎免疫與抗腫瘤作用研究新進展

孫越華，朱 清，李俊旭

（南通大學(xué)藥學(xué)院，江蘇南通 226001）

青藤堿抗炎免疫與抗腫瘤作用研究新進展

孫越華，朱 清，李俊旭

（南通大學(xué)藥學(xué)院，江蘇南通 226001）

中國圖書分類號：R-05；R284．1；R971．1；R979．1；R979.5

摘要：該文概括了青藤堿近年來藥理學(xué)作用的一些研究熱點領(lǐng)域，包括抗炎、免疫抑制以及抗腫瘤等作用，加上本課題組對青藤堿鎮(zhèn)痛作用的研究，對青藤堿的以上藥理學(xué)作用及其作用機制進行歸納，以期為臨床應(yīng)用提供更好的依據(jù)。

關(guān)鍵詞：青藤堿；免疫；抗腫瘤；鎮(zhèn)痛作用；藥理學(xué)作用；綜述

網(wǎng)絡(luò)出版時間：2015－7－22 10：42 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http：／／www．cnki．net／kcms／detail／34．1086．R．20150727．0901．005．html

青藤堿（sinomenine，Sino）是從防已科植物青藤的根莖中提取出來的一種生物堿單體，結(jié)構(gòu)類似嗎啡，其藥用形式多為鹽酸鹽。目前已有多篇綜述報道青藤堿具有鎮(zhèn)痛、抗炎、免疫抑制、心腦血管保護等藥理作用，臨床已有相關(guān)制劑用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、心律失常等［1］。近年來，隨著對青藤堿研究的深入，發(fā)現(xiàn)了一些新的藥理作用及作用機制，尤其是抗腫瘤方面的作用愈來愈受到國內(nèi)外學(xué)者重視。本文對近年來關(guān)于青藤堿抗炎免疫以及抗腫瘤藥理作用的研究進行歸納和總結(jié)。

1　抗炎、免疫抑制作用

1．1抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 青藤堿用于治療風(fēng)濕病已有很長的歷史，現(xiàn)臨床已廣泛應(yīng)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）等疾病。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種全身性的免疫疾病，發(fā)病期間關(guān)節(jié)滑膜明顯增厚，并有大量炎癥細胞浸潤?；そM織中最主要的炎性細胞為T細胞，T細胞在此過程中產(chǎn)生大量的前炎癥因子，如IL-1、IL-6、TNF-α、IL-17等，青藤堿通過抑制淋巴球的增生而抑制炎癥因子的活性，誘導(dǎo)淋巴T細胞凋亡。Zhou等［2］實驗表明，青藤堿能夠明顯地改善大鼠的關(guān)節(jié)腫脹度、RA指數(shù)，同時還發(fā)現(xiàn)，青藤堿降低血清中IL-1β和IL-6的表達，抑制MMP-2和MMP-9的表達，證實青藤堿能夠用于治療RA。最近研究表明，髓樣分化的初級反應(yīng)蛋白88 （MyD88）可能與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病程進化有關(guān)。臨床上通過免疫組織化學(xué)染色顯示，MyD88在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎滑膜組織中特征病理性結(jié)構(gòu)表達，另外用佐劑誘導(dǎo)大鼠產(chǎn)生關(guān)節(jié)炎后，滑膜組織中MyD88高表達。青藤堿治療后，能夠有效改善大鼠關(guān)節(jié)炎癥狀，并使MyD88的表達明顯下降，結(jié)果提示青藤堿能夠抑制炎癥反應(yīng)和破壞炎癥進程，其作用靶點可能是MyD88信號通路［3］。Sun等［4］以膠原誘導(dǎo)大鼠產(chǎn)生關(guān)節(jié)炎，發(fā)現(xiàn)青藤堿與甲氨蝶呤聯(lián)合用藥能夠減輕關(guān)節(jié)炎的炎癥癥狀和關(guān)節(jié)損傷，明顯抑制滑膜RANKL（NF-κB配體受體激活劑）和OPN（護骨素）的產(chǎn)生，結(jié)果顯示，兩種藥物表現(xiàn)出互補和協(xié)同作用，可以更好地用來治療RA。

1．2抗結(jié)腸炎 以三硝基苯磺酸誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生結(jié)腸炎為炎癥模型，通過連續(xù)7 d單次口服青藤堿，評估青藤堿對結(jié)腸炎的作用。結(jié)果顯示，青藤堿能明顯降低結(jié)腸炎小鼠c-Maf、TNF-α、IFN-γ蛋白和mRNA的表達，并明顯下調(diào)miR-155的表達。實驗表明，青藤堿對三硝基苯磺酸誘導(dǎo)的結(jié)腸炎具有抗炎作用，其作用機制是通過下調(diào)miR-155和幾個炎癥因子的水平而發(fā)揮抗炎作用。

1．3抗過敏性鼻炎 Chen等［5］以卵清蛋白誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生鼻炎，研究青藤堿對過敏性鼻炎的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，青藤堿治療組小鼠的鼻黏膜沒有增生，且沒有嗜酸性粒細胞滲透。該組血清中抗卵清蛋白IgE、IL-4和IFN-γ濃度和T-bet與GA-TA3的表達水平都比過敏性鼻炎組的低。結(jié)果提示，青藤堿可以用來治療小鼠過敏性鼻炎，其作用機制可能是調(diào)節(jié)Th1／Th2的平衡。

1．4抗實驗性自身免疫性腦脊髓炎 青藤堿能夠減少大鼠脊髓中的細胞浸潤，從而減輕實驗性自身免疫性腦脊髓炎。用抗CD-3抗體及其重組體大鼠白介素-12刺激脾臟細胞，用青藤堿可以抑制T-bet和IFN-γ表達，并降低iNOS的表達，因此青藤堿治療實驗性自身免疫性腦脊髓炎可能是通過調(diào)節(jié)抑制T-bet／IFN-γ通路實現(xiàn)的［6］。

1．5抗骨關(guān)節(jié)炎 Ju等［7］探討青藤堿對于IL-1β誘導(dǎo)的蛋白多糖降解和兔關(guān)節(jié)軟骨和軟骨中的細胞凋亡。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，青藤堿對軟骨降解和軟骨細胞凋亡具有保護作用，提示青藤堿可以作為介入藥物治療骨關(guān)節(jié)炎。

1．6對其他具有炎癥反應(yīng)進程相關(guān)疾病的作用

1．6．1神經(jīng)炎癥性疾病 阿爾茨海默?。ˋD）是老年癡呆中最常見的一種，參與的發(fā)病機制主要是β淀粉樣蛋白與晚期糖基化終產(chǎn)物蓄積、炎癥反應(yīng)等，因此其屬于神經(jīng)炎癥疾病。Shukla等［8－9］研究發(fā)現(xiàn)，青藤堿能明顯降低低聚物（Aβ）處理的BV2小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生的一氧化氮和炎癥分子，提示青藤堿阻止低聚物（Aβ）誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細胞活化，對海馬體細胞的神經(jīng)毒性具有保護作用。因此，青藤堿可以用于治療包括AD在內(nèi)的神經(jīng)炎性疾病。另外，Yang等［10］研究發(fā)現(xiàn)青藤堿能明顯呈劑量依賴性抑制腦出血（ICH）激發(fā)的BV2小神經(jīng)膠質(zhì)細胞中一些炎癥因子如TNF-α、IL-1β、IL-6的釋放，降低活性氧的產(chǎn)生，且能抑制NF-κB活化。此外，青藤堿明顯地減輕腦內(nèi)水容量和神經(jīng)功能損傷，認(rèn)為青藤堿通過抑制小膠質(zhì)細胞的炎癥而起到保護大腦的作用。近年來，有研究表明外周神經(jīng)炎癥進程參與了神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生發(fā)展。青藤堿對于周圍神經(jīng)和脊髓損傷后的大小鼠的機械痛和冷痛覺超敏均有鎮(zhèn)痛作用，且沒有毒副反應(yīng)，也不能被鴉片受體拮抗劑納洛酮逆轉(zhuǎn)［11］。Li等［12］也研究發(fā)現(xiàn)青藤堿能明顯提高部分坐骨神經(jīng)損傷（SSIN）模型大鼠機械痛閾值以及冷痛敏閾值，顯示青藤堿對慢性神經(jīng)病理性疼痛具有良好的鎮(zhèn)痛作用，進一步表明其鎮(zhèn)痛作用可能與調(diào)節(jié)紋狀體細胞外液單胺類神經(jīng)遞質(zhì)紊亂相關(guān)。本課題組使用坐骨神經(jīng)慢性壓迫性損傷（CCI）神經(jīng)病理疼痛模型，研究青藤堿對其鎮(zhèn)痛作用及其機制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)青藤堿能明顯提高CCI大鼠的機械性痛閾值，明顯改善慢性疼痛誘導(dǎo)的抑郁樣行為，而且反復(fù)給藥無耐受性產(chǎn)生，并首次證實青藤堿的鎮(zhèn)痛作用是由γ-氨基丁酸（GABAa）受體所介導(dǎo)的［13］。

1．6．2腎臟炎癥相關(guān)性疾病 青藤堿可以通過降低小鼠血清中的肌酸酐和血尿素氮，改善腎小管細胞組織學(xué)結(jié)構(gòu)，從而對抗缺血／再灌注引發(fā)的腎損傷。進一步研究表明，青藤堿能夠抑制缺血／再灌注引起的炎癥滲透和趨化因子CXCL-10、黏附分子ICAM-1、細胞因子TNF-α／IL-6的表達，并抑制NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性和MAP蛋白激酶的激活，從而抑制缺血／再灌注誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，防止腎管狀細胞的凋亡。青藤堿可能作為有效的臨床藥物用來治療和預(yù)防缺血／再灌注引發(fā)的腎損傷［14］。一項臨床試驗表明，青藤堿能抑制系膜增生性腎小球腎炎（MsPGN）患者的T細胞轉(zhuǎn)錄因子T-bet的高表達，下調(diào)T-bet／GATA-3的比例，抑制Th1細胞的分化，恢復(fù)Th1／Th2的平衡［15］。

1．6．3急性炎癥性肺損傷 用脂多糖誘發(fā)小鼠急性炎癥性肺損傷模型，肺部水容量和組織學(xué)指標(biāo)降低，給予青藤堿后，小鼠體內(nèi)的PaO2／FIO2（P／F）比例明顯提高。此外，青藤堿能抑制炎癥因子TNF-α和IL-1β的表達，同時抑制小鼠肺組織的中性粒細胞浸潤。進一步實驗表明，青藤堿治療后，腺苷A（2A）受體［A（2A）R］表達上調(diào)，而對于A（2A）R基因敲除小鼠，青藤堿的作用消失，提示青藤堿通過A（2A）R-cAMP-PKA信號通路發(fā)揮抗炎作用。所以青藤堿對于急性肺損傷具有抗炎作用和保護作用，可以作為治療急性肺損傷的新方法［16］。

1．7對移植排斥反應(yīng)的作用 鑒于青藤堿良好的免疫抑制效應(yīng)，其被認(rèn)為對移植排斥反應(yīng)有治療作用。Xiong等［17］利用大鼠腎臟移植急性排斥反應(yīng)模型發(fā)現(xiàn)，青藤堿或者環(huán)孢素A單獨使用能稍微延長其存活時間，然而青藤堿與環(huán)孢素聯(lián)合使用后能明顯延長腎移植大鼠的存活時間，并明顯減少模型大鼠血清肌酐與尿素氮的濃度，降低IFN-γ、IL-1β、TNF-α 與IL-6的水平。Wang等［18］用類似的方法，探討青藤堿對大鼠角膜移植后存活時間的影響，研究發(fā)現(xiàn)青藤堿組較對照組的存活時間明顯延長，但不及青藤堿與環(huán)孢素A合并用藥組。以上研究均表明，青藤堿與環(huán)孢素A具有明顯協(xié)同效應(yīng)，在增強療效同時，能減少環(huán)孢素A的用量，從而減輕其不良反應(yīng)。提示在臨床上，青藤堿可以作為免疫抑制劑的輔助藥物，應(yīng)用于急性或者慢性移植排斥反應(yīng)的治療。

2　抗腫瘤作用

2．1抗乳腺癌 青藤堿在乳腺癌細胞系中能夠有效地抑制癌細胞的活性，進一步研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸青藤堿誘導(dǎo)細胞周期G1／S期細胞周期停滯，導(dǎo)致癌細胞死亡，其分子機制可能通過MAPK信號通路介導(dǎo)。研究表明，青藤堿能夠有效抑制癌細胞的生長，且沒有毒副作用。因此鹽酸青藤堿可以作為抗腫瘤藥物有效治療乳腺癌［19］。

2．2抗胃癌 有研究表明［20］，使用塞來昔布做陽性對照，用不同濃度的青藤堿處理胃癌細胞SGC-7901，觀察其對人胃癌細胞增殖的影響。結(jié)果顯示，青藤堿呈時間依賴性和劑量依賴性地抑制SGC-7901的增殖以及COX-2的表達。提示青藤堿抗胃癌作用與抑制COX-2的表達有關(guān)。Liao等［21］使用MKN-28異種移植物小鼠模型評估青藤堿與5-氟尿嘧啶單獨用藥與合并用藥對人胃癌細胞的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，青藤堿增強了5-氟尿嘧啶介導(dǎo)的細胞生長抑制作用，增加胃癌細胞的凋亡，因此有望成為5-氟尿嘧啶治療胃癌的化療敏化劑。

2．3抗肝癌 體外實驗表明，鹽酸青藤堿呈時間和劑量依賴性地抑制肝癌細胞的生長；而體內(nèi)實驗中，在小鼠體內(nèi)注入人肝癌Hep3B細胞造移植瘤模型，24 d后發(fā)現(xiàn)小鼠腫瘤的體積和重量均明顯下降［22］，表明青藤堿在體內(nèi)外均有良好的抗肝癌作用。也有人認(rèn)為，青藤堿可能是通過調(diào)節(jié)COX-2 和VEGF的表達，從而發(fā)揮抗肝腫瘤作用［23］。

2．4抗肺癌 已有研究證明青藤堿對于人肺癌細胞有毒性效應(yīng)，Jiang等［24］對青藤堿影響人肺癌細胞NCI-H460的細胞生長與細胞凋亡做了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，青藤堿呈時間和劑量依賴性地抑制細胞增殖，增加NCI-H460細胞中Bax蛋白的表達，降低Bcl-2蛋白的表達水平。數(shù)據(jù)分析顯示，青藤堿通過線粒體通道促NCI-H460細胞凋亡。Zhou等［25］進一步研究青藤堿抗肺癌的分子機制，探究在PI3K／Akt和MEK／ERK信號通路活化時，青藤堿誘導(dǎo)的肺癌細胞凋亡的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩條信號通路的活化可以對抗青藤堿誘導(dǎo)的肺癌NCL-H460細胞凋亡，且抑制這兩條信號通路可以增強青藤堿的抗肺癌作用。因此青藤堿有望用于治療肺癌。

2．5抗多藥耐藥作用 腫瘤細胞在接受單一藥物治療后獲得了對一種或者多種結(jié)構(gòu)和功能不同的化療藥物的交叉耐受性，使腫瘤細胞對化療藥物不再敏感而導(dǎo)致化療失敗。這種現(xiàn)象稱之為多藥耐藥（mulitidrug resistance，MDR）。據(jù)美國癌癥協(xié)會估計，有90%癌癥化療失敗應(yīng)歸因于MDR。Liu等［26］將多藥耐藥結(jié)腸癌Caco-2細胞暴露在濃度不斷增加的多柔比星中，發(fā)現(xiàn)COX-2和多藥耐藥-1基因高表達，同時Caco-2細胞中NF-κB信號通路被激活，青藤堿能通過抑制NF-κB信號通路進而抑制多藥耐藥-1和COX-2的表達，從而增強多藥耐藥Caco-2細胞對多柔比星的敏感性。這一發(fā)現(xiàn)為由P-糖蛋白介導(dǎo)的抗腫瘤藥物MDR提供了潛在的解決方案。

3　其他

青藤堿除了以上藥理作用之外，其還能夠抑制成熟破骨細胞的生長、抗心肌細胞凋亡、抑制血管增生等。He等［27］研究發(fā)現(xiàn)，青藤堿能劑量和時間依賴性地抑制成熟破骨細胞的生長，并增加活化型caspase-3的表達，從而誘導(dǎo)成熟破骨細胞的凋亡，因此有望用來治療骨頭過多吸收疾病。青藤堿能夠抑制過氧化氫誘導(dǎo)的乳鼠心肌細胞的凋亡，其作用機制可能與抗脂質(zhì)氧化和抑制心肌細胞中NF-κB蛋白的表達有關(guān)［28］。Zhu等［29］研究表明，青藤堿能夠抑制血管平滑肌細胞表型轉(zhuǎn)換，可用于治療血管增生疾病。

4　結(jié)語

青藤堿已證實是非常好的抗炎免疫藥，對各類炎癥以及具有炎癥反應(yīng)進程的相關(guān)疾病均具有良好治療作用，其作用機制主要為青藤堿對各種免疫細胞具有強大的免疫抑制作用，對COX-2有抑制作用，能抑制多種炎癥因子的釋放，可能涉及到NF-κB、T-bet／IFN-γ、A（2A）R-cAMP-PKA、MyD88等多種信號通路。其確切抗炎癥靶點及其分子機制還有待于進一步證實。青藤堿抗腫瘤作用是近年來研究的熱點，研究表明青藤堿對各種類型腫瘤均具有良好的抗腫瘤作用，以及敏化化療藥物的抗腫瘤作用，其作用機制與COX-2和VEGF的抑制以及促進腫瘤細胞凋亡有關(guān)，其可能涉及NF-κB、PI3K／Akt、MEK／ERK以及MAPK等信號通路。但其具體抗腫瘤機制還需要進一步研究。

（致謝：感謝南通大學(xué)藥學(xué)院行為藥理實驗室對本人完成該篇綜述所提供的學(xué)習(xí)平臺，同時感謝朱清博士、李俊旭博士對我的精心栽培和對本文的精心指導(dǎo)，忠心感謝對本篇綜述提出寶貴意見的老師和同學(xué)們。）

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Research progress on anti-inflammatory and anti-tumor effects of sinomenine

SUN Yue-hua，ZHU Qing，LI Jun-xu
（School of Pharmacy，Nantong University，Nantong Jiangsu 226001，China）

Abstract：This review summarized some hot research fields in pharmacological effects of sinomenine such as anti-inflammatory，immunosuppressive，and anti-tumor effects．In addition to our exploration of its antinociceptive effect，we summarized above-mentioned pharmacological effects of sinomenine and its underly- ing mechanism，in order to provide an evidence for its clinical use．

Key words：sinomenine；immunodulation；anti-tumor effects；antinociceptive effect；pharmacological effects；review

作者簡介：孫越華（1989－），女，碩士，研究方向：行為藥理學(xué)，E-mail：1183702735＠qq．com；李俊旭（1977－），男，博士，教授，研究方向：行為藥理學(xué)，Tel：0513-85051858，E-mail：junxuli＠ntu．edu．cn

基金項目：國家自然科學(xué)基金面上項目（No 81373390）；江蘇省高校優(yōu)勢學(xué)科建設(shè)工程資助項目（PAPD）

收稿日期：2015－04－06，修回日期：2015－05－09

文獻標(biāo)志碼：A

文章編號：1001－1978（2015）08－1040－04

doi：10．3969／j．issn．1001－1978．2015．08．002