膜聯(lián)蛋白A2與腫瘤進(jìn)展的相關(guān)性①

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2015.11.030

膜聯(lián)蛋白A2與腫瘤進(jìn)展的相關(guān)性①

侯俊杰周穎譚巖方艷秋許一多②

(吉林省人民醫(yī)院腫瘤生物治療中心，長(zhǎng)春130021)

中圖分類號(hào)R392

文獻(xiàn)標(biāo)志碼碼A

文章編號(hào)號(hào)1000-484X(2015)11-1573-05

①本文受吉林省衛(wèi)生計(jì)生委項(xiàng)目(2013z093)、吉林省科技發(fā)展項(xiàng)目(20150520047JH，20140414043GH和20140519018JH)資助。

通訊作者②，吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院，長(zhǎng)春130021。

作者簡(jiǎn)介：侯俊杰(1979年-)，男，主治醫(yī)師，主要從事腫瘤綜合治療方面研究，E-mail:houjunjie1979@163.com。

膜聯(lián)蛋白A2(ANXA2)是眾所周知的鈣離子依賴性磷脂結(jié)合蛋白，廣泛分布于各種真核細(xì)胞的胞核、胞質(zhì)及細(xì)胞外膜。它作為功能多樣的蛋白質(zhì)影響多種細(xì)胞和分子功能活動(dòng)。ANXA2的表達(dá)或調(diào)節(jié)失常涉及一系列疾病，包括自身免疫性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)退行性變、抗磷脂抗體綜合征、炎癥、糖尿病及各種腫瘤。大量研究證實(shí)ANXA2異常表達(dá)于多種腫瘤樣本中，并可通過(guò)不同方式影響腫瘤細(xì)胞黏附、增殖、凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移，以及腫瘤新生血管生成等[1]。然而，目前對(duì)于ANXA2參與腫瘤進(jìn)展的機(jī)制研究仍不完整。本文系統(tǒng)回顧了ANXA2在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用及機(jī)制，以求對(duì)其作用有深入了解，從而為腫瘤治療提供潛在有效靶點(diǎn)。

鑒于治療手段的限制，腫瘤仍然是一個(gè)主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。盡管外科手術(shù)治療、放射治療和化學(xué)治療已經(jīng)有很大進(jìn)步，但在阻斷腫瘤進(jìn)程上仍無(wú)重大進(jìn)展。腫瘤發(fā)展是復(fù)雜的多步驟的過(guò)程，涉及細(xì)胞內(nèi)多種分子異常，這些異常的分子通過(guò)和腫瘤細(xì)胞以及腫瘤微環(huán)境相互作用推動(dòng)腫瘤發(fā)生和進(jìn)展，因此，切實(shí)改善腫瘤預(yù)后需要更多的有效分子靶向治療的發(fā)展。ANXA2是異常表達(dá)于各種腫瘤的重要分子之一，它參與了腫瘤細(xì)胞黏附、增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和腫瘤新生血管生成，并由此在腫瘤生成和進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用[1]。本文總結(jié)了ANXA2在腫瘤進(jìn)展中的作用及其機(jī)制，以求掌握ANXA2對(duì)腫瘤細(xì)胞黏附、增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和腫瘤新生血管生成的影響，為腫瘤分子水平的治療提供有效靶標(biāo)。

1ANXA2特征

ANXA2是鈣離子依賴性磷脂結(jié)合蛋白家族中一種36 kD的蛋白質(zhì)[2]。它在結(jié)構(gòu)上高度保守，并廣泛表達(dá)于各種真核細(xì)胞中[3]。ANXA2主要分布于細(xì)胞的漿膜及胞質(zhì)中，少部分分布于胞核[4]。同其他的膜連蛋白一樣，ANXA2的基本結(jié)構(gòu)包括一個(gè)高度同源的C-末端和一個(gè)高變異性的N-末端[5,6]。ANXA2的C-末端由4個(gè)重復(fù)片段構(gòu)成，包含了鈣離子、磷脂和F-肌動(dòng)蛋白的結(jié)合位點(diǎn)，有利于維持ANXA2的膜相關(guān)活性[7]。這一區(qū)域也可直接與其他分子如heparin和RNA相互作用，從而賦予ANXA2更多功能[8]。ANXA2的N-末端包含一個(gè)核輸出信號(hào)(NES)和多個(gè)磷酸化位點(diǎn)如Tyr23、Ser11和Ser25，這些磷酸化位點(diǎn)可被Scr肌酶和蛋白肌酶C分別磷酸化[9]。ANXA2的磷酸化狀態(tài)影響其細(xì)胞內(nèi)定位和特殊類型細(xì)胞中的條件功能[10]。此外，已有研究證實(shí)ANXA2是一種細(xì)胞氧化調(diào)節(jié)蛋白，這一功能與其N末端的活性半胱氨酸殘基有關(guān)。這些區(qū)域賦予了ANXA2功能和調(diào)節(jié)上更多的特異性[11]。

ANXA2可以單體形式存在或以異源四聚體(AⅡt)形式存在。AⅡt由2個(gè)ANXA2和2個(gè)S100A10構(gòu)成，具有多種生物學(xué)活性[12]。ANXA2最為人熟知的功能是當(dāng)其定位于細(xì)胞外膜時(shí)可與組織纖維蛋白原激活物(tPA)以及它的底物——纖維蛋白原結(jié)合，催化纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白[12]，由此調(diào)節(jié)纖溶過(guò)程，利于組織重塑，降解細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)，參與血管形成[13]。漿膜和胞質(zhì)內(nèi)表達(dá)的ANXA2涉及肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架流動(dòng)性調(diào)節(jié)[14]、胞吞和胞吐、細(xì)胞間黏附、細(xì)胞極性和內(nèi)涵體功能[2,14-17]。同時(shí)，有研究證實(shí)有少部分ANXA2定位于細(xì)胞核并在DNA合成及mRNA轉(zhuǎn)運(yùn)和翻譯中具有重要功能，其N-末端的NES可調(diào)節(jié)它的出核轉(zhuǎn)運(yùn)[4]。ANXA2作為啟動(dòng)子識(shí)別蛋白復(fù)合體的一部分和DNA結(jié)合蛋白調(diào)節(jié)DNA聚合酶α活性、DNA合成、細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期進(jìn)程[18]。其他研究還表明ANXA2直接結(jié)合于[8]。ANXA2單體在細(xì)胞核內(nèi)聚集可在DNA受氧化應(yīng)激損傷時(shí)保護(hù)細(xì)胞[19]。越來(lái)越多的研究表明ANXA2參與了廣泛的生物學(xué)行為，如部分地通過(guò)P53依賴機(jī)制促進(jìn)細(xì)胞周期[20]，調(diào)節(jié)STAT6活性[21]，參與多個(gè)氧化循環(huán)[11]。ANXA2的翻譯后修飾如乙?；土姿峄{(diào)節(jié)它的定位，NES，以及與S100A10及纖維蛋白原的結(jié)合，這些決定了它的生物學(xué)活性[10]。例如在MDCK細(xì)胞中，ANXA2的Try23位點(diǎn)磷酸化誘導(dǎo)肌動(dòng)蛋白重組和細(xì)胞分布；同時(shí)，Try23磷酸化是ANXA2細(xì)胞表面定位的決定因素，這涉及胰腺管狀腺癌的侵襲[22]。ANXA2異常表達(dá)于多種腫瘤中，這種異常表達(dá)在腫瘤發(fā)生和進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。

2ANXA2在腫瘤中的異常表達(dá)

ANXA2是在多種腫瘤中過(guò)表達(dá)的最常見蛋白之一，參與腫瘤發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中的多個(gè)步驟。1990年，有研究首次證實(shí)ANXA2在肝細(xì)胞癌中異常表達(dá)，提出ANXA2與腫瘤發(fā)生相關(guān)[23]。最近，大量研究表明ANXA2在mRNA或蛋白水平在許多腫瘤中異常表達(dá)，如結(jié)直腸癌、乳腺癌、肺癌、肝細(xì)胞癌、胃癌、和胰腺癌[24-29]，更常見于這些腫瘤的進(jìn)展期或預(yù)后不良亞型中[30]。作為一種分泌型蛋白質(zhì)，ANXA2在某些腫瘤患者的血清中表達(dá)水平也增加，如肝細(xì)胞癌[27]。

很多證據(jù)表明ANXA2過(guò)表達(dá)與各種腫瘤的分化狀態(tài)、組織學(xué)類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)，如非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌和胃癌[20,24，28,30]。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，在結(jié)直腸癌、胰腺癌、胃癌、腎透明細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌中ANXA2過(guò)表達(dá)與低生存期和高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[24,29]，這些結(jié)果提示ANXA2涉及腫瘤進(jìn)程。相對(duì)的，也有研究顯示ANXA2與食管癌和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌呈負(fù)相關(guān)[31,32]。換句話說(shuō)，ANXA2在這些腫瘤樣本中的表達(dá)明顯低于周圍正常組織；ANXA2的表達(dá)下調(diào)與腫瘤臨床進(jìn)展、高復(fù)發(fā)率以及局部淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)。不同的實(shí)驗(yàn)技術(shù)手段、原發(fā)腫瘤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移瘤的差異可能是造成這些相互矛盾的結(jié)果的原因。

綜上，這些數(shù)據(jù)提示ANXA2的異常表達(dá)是許多腫瘤的重要的預(yù)后因素，深刻影響腫瘤進(jìn)程。

3ANXA2和腫瘤細(xì)胞黏附

ANXA2在腫瘤細(xì)胞和腫瘤基質(zhì)中高表達(dá)與腫瘤細(xì)胞黏附相關(guān)。最初表明ANXA2涉及腫瘤黏附的證據(jù)來(lái)源于RAW117大細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞[33]。該研究顯示，表達(dá)于RAW117細(xì)胞表面的ANXA2介導(dǎo)了該細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，這種黏附可被ANXA2抗體阻斷，提示ANXA2與腫瘤細(xì)胞黏附的相關(guān)性。在腫瘤細(xì)胞和分泌蛋白共培養(yǎng)體系中，ANXA2的siRNA顯著抑制卵巢癌細(xì)胞與腹膜細(xì)胞的黏附，進(jìn)一步支持ANXA2在細(xì)胞黏附中的作用[34]。同樣的，前列腺癌PC-3細(xì)胞黏附于人骨髓內(nèi)皮細(xì)胞和成骨細(xì)胞的作用，可被ANXA2抗體或N-末端同型模擬物競(jìng)爭(zhēng)性阻斷。來(lái)源于ANXA2+/+鼠的PC-3細(xì)胞對(duì)成骨細(xì)胞的黏附能力明顯高于ANXA2-/-，更支持ANXA2在腫瘤黏附中的作用[35]。然而，ANXA2在腫瘤細(xì)胞黏附中作用的機(jī)制仍不清楚。最近研究顯示，腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞間黏附是由ANXA2和S100A10相互作用介導(dǎo)的，通過(guò)這個(gè)途徑腫瘤細(xì)胞和微血管內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成細(xì)胞間黏附[36]。

4ANXA2和細(xì)胞增殖

在多種調(diào)控模式中，ANXA2都是刺激腫瘤細(xì)胞增殖和促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵推動(dòng)因子。相對(duì)早期的研究顯示：相對(duì)于正常胰腺細(xì)胞，胰腺癌細(xì)胞系高表達(dá)ANXA2，ANXA2的表達(dá)與培養(yǎng)細(xì)胞的倍增時(shí)間呈負(fù)相關(guān)[37]。作為原發(fā)性多發(fā)骨髓瘤細(xì)胞的最高表達(dá)基因之一，ANXA2可以促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡[38]。在肺癌A549細(xì)胞或乳腺癌MDA-MB-231及JIMT-1細(xì)胞中通過(guò)siRNA減少ANXA2表達(dá)明顯降低細(xì)胞增殖能力[39]。同樣的，在人肝細(xì)胞癌細(xì)胞中，沉默ANXA2抑制細(xì)胞增殖并導(dǎo)致異常凋亡，細(xì)胞周期中S期細(xì)胞比例明顯下降[40]。在乳腺癌中用RNA干擾降低ANXA2表達(dá)，處理的細(xì)胞停滯于G0/G1期，相對(duì)的，S/G2+M其細(xì)胞比例降低，細(xì)胞增殖減少[41]。ANXA2在多種腫瘤細(xì)胞類型中通過(guò)不同途徑促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡。ANXA2也與特殊的mRNA如它的同源mRNA和c-myc mRNA結(jié)合蛋白結(jié)合，調(diào)節(jié)這些特殊mRNA的轉(zhuǎn)運(yùn)和/或錨定[8]。在人類HeLa細(xì)胞、293和293T細(xì)胞中，下調(diào)ANXA2水平可降低DNA合成，抑制細(xì)胞分裂和增殖[18]。ANXA2與c-myc mRNA相互作用導(dǎo)致 c-myc蛋白表達(dá)增加，從而影響細(xì)胞增殖、分化和凋亡[42]。眾所周知，P53作為腫瘤抑制因子，在不同腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)和凋亡中起關(guān)鍵作用，ANXA2也被證實(shí)參與P53介導(dǎo)的凋亡，因?yàn)檫^(guò)表達(dá)P53在誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡同時(shí)伴有ANXA2表達(dá)減少。而且，ANXA2是前胃泌素/胃泌素調(diào)節(jié)靶細(xì)胞如結(jié)腸癌和胰腺癌細(xì)胞增殖和抗凋亡效果的感受器[43]。

5ANXA2和腫瘤新生血管形成

大量研究顯示血管新生是腫瘤一大特征[44]，為腫瘤生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移所需[45]。促血管生成因子：如血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(WEGF)、基礎(chǔ)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)、纖維蛋白溶解酶原的活化是腫瘤血管形成過(guò)程的起始，繼而細(xì)胞外基質(zhì)降解、內(nèi)皮細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，最后合成新基質(zhì)復(fù)合體[46]。在體內(nèi)和體外研究中均證實(shí)ANXA2表達(dá)增加是腫瘤血管發(fā)生的關(guān)鍵促進(jìn)因子[47]。在人類乳腺癌異種移植物模型中，腫瘤微環(huán)境中的新生血管發(fā)生可被ANXA2抗體阻斷，提示ANXA2參與腫瘤新血管形成[48]，臨床樣本也顯示在侵襲性人乳腺癌表面tPA和ANXA2聚集與腫瘤新生血管發(fā)生相關(guān)[13]。ANXA2在纖維蛋白溶解酶活化系統(tǒng)中具有關(guān)鍵作用，是內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表面的tPA受體，介導(dǎo)纖維蛋白溶解酶原向纖維蛋白溶解酶轉(zhuǎn)化[13]。此外，ANXA2也參與VEGF介導(dǎo)的新生血管生成，在鼠視網(wǎng)膜局部缺血模型中ANXA2通過(guò)VEGF/VEGF-R2/PKCβ通路增加血管新生[49]。同時(shí)，ANXA2Ⅰ區(qū)和Ⅳ區(qū)純化物可以劑量依賴性部分阻斷VEGF依賴的毛細(xì)血管網(wǎng)形成[50]。此外，ANXA2可直接與血管內(nèi)皮鈣黏蛋白復(fù)合物相互作用，而該復(fù)合物是維持血管內(nèi)皮鈣黏蛋白依賴性細(xì)胞間連接并保持血管內(nèi)皮完整性的關(guān)鍵因子[51]。ANXA2的Ⅰ區(qū)和Ⅳ區(qū)純化物可與內(nèi)源性ANXA2之間競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合血管內(nèi)皮鈣黏蛋白，通過(guò)影響內(nèi)皮細(xì)胞間連接阻斷毛細(xì)血管網(wǎng)[50]。研究還顯示在鞘氨醇1和血管原性生長(zhǎng)因子刺激下，ANXA2在萌發(fā)的新生血管中調(diào)節(jié)Akt活性，在內(nèi)皮細(xì)胞侵襲時(shí)減少ANXA2會(huì)降低Akt活性，從而增加血管內(nèi)皮鈣黏蛋白磷酸化水平和內(nèi)皮完整性[52]。

最重要的是，由骨髓衍生的內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖和分化而來(lái)的成熟內(nèi)皮細(xì)胞增加的血管新生已被證實(shí)推動(dòng)了腫瘤進(jìn)展[53]。除直接促進(jìn)血管生成外，內(nèi)皮祖細(xì)胞分泌一系列促血管生成的細(xì)胞因子，不但推進(jìn)血管形成，而且通過(guò)不同途徑促進(jìn)血管發(fā)生，由此，新生血管生成在腫瘤新生和生長(zhǎng)中起關(guān)鍵作用[53]。研究顯示ANXA2通過(guò)結(jié)合于肌動(dòng)蛋白自由基末端而在調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重排，并與肌鈣蛋白相互作用參與內(nèi)皮祖細(xì)胞的新生血管生成[54]。這些結(jié)果提示ANXA2在腫瘤進(jìn)展中通過(guò)增加新生血管生成發(fā)揮關(guān)鍵作用，而ANXA2與腫瘤其他細(xì)胞基質(zhì)之間相互作用目前未見詳盡闡述。因此，ANXA2可能是潛在治療靶點(diǎn)，通過(guò)阻斷ANXA2介導(dǎo)的新生血管生成可阻斷腫瘤進(jìn)展。

6ANXA2與腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移

腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移是決定腫瘤患者死亡率的關(guān)鍵因素。這一復(fù)雜過(guò)程包括腫瘤細(xì)胞向細(xì)胞外基質(zhì)蛋白黏附、水解和細(xì)胞外基質(zhì)重組。在多種進(jìn)展期腫瘤中，ANXA2通過(guò)與潛在的侵襲相關(guān)水解酶蛋白以及肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架相互作用促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。例如，Annexin A2在高轉(zhuǎn)移潛能的肺腺癌細(xì)胞系中呈高表達(dá)狀態(tài)，Annexin A2 基因沉默后高轉(zhuǎn)移潛能的肺腺癌細(xì)胞的遷移能力下降[55]。在MCF-7/ADR細(xì)胞系中，阿霉素處理增加ANXA2表達(dá)，協(xié)同增加細(xì)胞增殖和侵襲力，提示ANXA2涉及腫瘤細(xì)胞侵襲[56]。在兩個(gè)頭頸部腫瘤細(xì)胞系中，ANXA2在遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移細(xì)胞系中表達(dá)高于同一患者原發(fā)腫瘤細(xì)胞系[57]。同樣，肺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組織樣本中也可檢測(cè)到ANXA2表達(dá)[58]。此外，通過(guò)siRNA或同源類似物降低ANXA2表達(dá)可明顯抑制諸如卵巢癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和肝細(xì)胞肝癌等腫瘤的遷移和侵襲[34,40]，進(jìn)一步證實(shí)ANXA2在腫瘤侵襲中的作用。大量數(shù)據(jù)表明纖維蛋白溶解酶原活化系統(tǒng)在腫瘤發(fā)展的一系列進(jìn)程中發(fā)揮重要作用，包括激活基質(zhì)金屬蛋白酶、降解細(xì)胞外基質(zhì)、活化生長(zhǎng)因子[59]，其中，從無(wú)活性的纖維蛋白溶解酶原到有活性的絲氨酸水解酶的轉(zhuǎn)化是這一過(guò)程的關(guān)鍵步驟，而纖維蛋白溶解酶原激活劑tPA 和uPA 是關(guān)鍵的介導(dǎo)因子。ANXA2通過(guò)與tPA相互作用催化這個(gè)轉(zhuǎn)化過(guò)程，因此有效地增強(qiáng)了纖維蛋白溶解酶在腫瘤血管發(fā)生和組織重排、MMP和潛在生長(zhǎng)因子活化、細(xì)胞外基質(zhì)降解中的作用，導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[60]。

此外，有研究顯示ANXA2通過(guò)與其他蛋白質(zhì)相互作用調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲。在過(guò)表達(dá)ANXA2的侵襲性乳腺癌細(xì)胞系中，siRNA抑制ANXA2可通過(guò)抑制c-myc表達(dá)而降低腫瘤細(xì)胞侵襲能力[41]。相對(duì)地，在非侵襲性乳腺癌細(xì)胞系MCF-7中過(guò)表達(dá)ANXA2可在體內(nèi)和體外相對(duì)增強(qiáng)細(xì)胞的遷移和侵襲能力，這一結(jié)果是通過(guò)激活Erk1/2信號(hào)通路而增加c-myc和cyclin D1表達(dá)實(shí)現(xiàn)的[61]。在肝細(xì)胞癌中，ANXA2和CD147相互作用可調(diào)節(jié)表達(dá)CD147的微泡的轉(zhuǎn)運(yùn)并由腫瘤基質(zhì)成纖維細(xì)胞促進(jìn)MMP-2產(chǎn)生，從而抑制腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲[62]。

這些結(jié)果提示ANXA2可能是腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移調(diào)節(jié)的關(guān)鍵組分，ANXA2介導(dǎo)的腫瘤發(fā)展的機(jī)制非常重要。

7結(jié)論

腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜過(guò)程，多個(gè)病理學(xué)事件介導(dǎo)和催化了腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和發(fā)展。ANXA2是一個(gè)參與調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞黏附、增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和腫瘤新生血管生成的重要分子，由此在腫瘤進(jìn)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但其作用目前集中在細(xì)胞學(xué)研究，缺乏抗ANXA2荷瘤模型的建立。ANXA2在腫瘤發(fā)展中的作用機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究，而且可能為腫瘤靶向治療提供一個(gè)潛在的有效治療靶標(biāo)。

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[收稿2014-12-06二次修回2015-06-11]

(編輯許四平)