心力衰竭免疫學(xué)機(jī)制及治療的研究進(jìn)展

楊貴芳、彭文、趙琴綜述，柴湘平審校

心力衰竭免疫學(xué)機(jī)制及治療的研究進(jìn)展

楊貴芳、彭文、趙琴綜述，柴湘平審校

心力衰竭作為一種常見病、多發(fā)病，越來越受到重視，但其發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制仍然不清楚?，F(xiàn)有研究表明，心力衰竭的發(fā)病與免疫系統(tǒng)的激活有關(guān)。免疫激活產(chǎn)生的某些炎癥因子能通過促進(jìn)心肌細(xì)胞肥厚、惡化心肌收縮功能以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，在心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用，同時針對心力衰竭的免疫調(diào)節(jié)治療有望成為一個潛在的治療新靶點。

心力衰竭；發(fā)病機(jī)制；免疫學(xué)

心力衰竭是指由于心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變，導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一種復(fù)雜的臨床綜合征。目前，全球心力衰竭患者數(shù)已高達(dá)2250萬，并以每年200萬例的速度遞增，5年生存率與惡性腫瘤相當(dāng)[1]。心力衰竭已經(jīng)成為許多國家的主要公共衛(wèi)生問題，不僅有較高的致殘率和致死率，影響患者生活質(zhì)量，同時也使國家醫(yī)療負(fù)擔(dān)逐年加重。心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制經(jīng)歷了心腎學(xué)說、血流動力學(xué)學(xué)說、心室重構(gòu)學(xué)說和目前的免疫學(xué)說四個階段。本文就心力衰竭發(fā)生、發(fā)展過程中與免疫學(xué)相關(guān)的機(jī)制和免疫學(xué)治療進(jìn)展作一綜述。

1 免疫細(xì)胞與心力衰竭

1.1 Th1/Th2免疫細(xì)胞失衡與心力衰竭

在正常個體中，Th1和Th2細(xì)胞功能保持一個動態(tài)平衡的狀態(tài)，任何一方的增減都會引起免疫功能的紊亂，促進(jìn)疾病的發(fā)生、發(fā)展。Th1/Th2細(xì)胞功能失衡可能是發(fā)生心力衰竭后病理性自身免疫應(yīng)答的發(fā)生機(jī)制之一，參與了心力衰竭后心肌損傷和心室重塑過程。F?ldes等[2]提出心力衰竭患者存在Th1/Th2的失衡，主要表現(xiàn)為Th1細(xì)胞功能亢進(jìn)，Th2細(xì)胞功能卻不能相應(yīng)的增加，出現(xiàn)Th1/Th2升高。Th1/Th2升高導(dǎo)致炎癥介質(zhì)大量增加，抗炎細(xì)胞因子增加不明顯或者降低，致使心力衰竭患者細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡。近年來他汀類藥物治療心力衰竭的機(jī)制亦被認(rèn)為是部分通過免疫調(diào)節(jié)影響Th1/Th2細(xì)胞平衡而實現(xiàn)的[3]。同時也有研究報道β受體阻滯劑能通過改善Th1/Th2平衡來發(fā)揮抗心力衰竭的作用[4]。

1.2 Th17 /Treg 細(xì)胞失衡與心力衰竭

Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞都來源于原始的Th細(xì)胞，但它們的作用卻相反，它們之間的平衡對于炎癥控制和自身免疫疾病有重要作用。Li等[5]的研究表明， Th17/Treg失衡在心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展中起重大作用，慢性心力衰竭患者體內(nèi)存在Th17/Treg細(xì)胞比例的失衡，且隨心力衰竭加重其失衡不斷增大，提示Th17細(xì)胞增多后，釋放更多炎性細(xì)胞因子，加劇了體內(nèi)原有的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)了機(jī)體免疫應(yīng)答，最終導(dǎo)致了心肌的免疫損傷。

1.3 自然殺傷細(xì)胞、樹突細(xì)胞與心力衰竭

自然殺傷細(xì)胞、樹突細(xì)胞是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞，Yao等[6]研究顯示慢性心力衰竭患者自然殺傷細(xì)胞不但數(shù)目減少，而且活性下降，其與心力衰竭程度呈負(fù)相關(guān)。Athanassopoulos等[7]通過對16例心臟移植患者和14例健康對照組的研究發(fā)現(xiàn)，在終末期心力衰竭患者體內(nèi)外周血中骨髓樹突細(xì)胞明顯增加，而骨髓樹突細(xì)胞能促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞亞群分化，間接促進(jìn)炎癥因子釋放，參與心力衰竭的免疫過程。

2 免疫因子與心力衰竭

2.1 腫瘤壞死因子-α與心力衰竭

腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是研究比較早和比較成熟的與心力衰竭相關(guān)的炎癥因子。Levine等[8]早在1990年就發(fā)現(xiàn)在慢性心力衰竭患者外周血中TNF-α水平升高。Dunlay等[9]研究表明，TNF-α可促進(jìn)白細(xì)胞介素-6（IL-6）、IL-1β和IL-8等多種細(xì)胞因子的表達(dá)和釋放，并且這些細(xì)胞因子反過來又能增加組織對TNF-α的敏感性，從而減弱左心室射血分?jǐn)?shù)并加重心肌的損害。任滿意等[10]認(rèn)為，TNF-α能夠直接損傷心肌纖維， 使細(xì)胞間質(zhì)分裂、重新分布和毛細(xì)血管滲透性增加造成心肌水腫， 導(dǎo)致心肌收縮功能的減退。

2.2 白細(xì)胞介素與心力衰竭

作為一組細(xì)胞因子，白細(xì)胞介素（IL）在維持免疫系統(tǒng)功能方面有重要作用，同時也可能參與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展。IL-1是一種高活性的促炎性細(xì)胞因子，既能直接抑制心肌的收縮功能，又能調(diào)控心肌的炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞死亡，促進(jìn)心力衰竭的發(fā)生[11]。同時Van Tassell等[12]把來源于心力衰竭患者的含有生物活性IL-1的血漿注射到健康小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)小鼠心肌收縮功能受到明顯抑制。IL-6是介導(dǎo)免疫炎性反應(yīng)的重要物質(zhì)，IL-6水平的增高預(yù)示著心臟收縮功能、射血分?jǐn)?shù)的降低，升高程度越大代表著預(yù)后越差[13]。Nessler等[14]研究表明，IL-6等細(xì)胞因子在心肌組織低氧和缺血條件下可被誘導(dǎo)，表達(dá)水平上調(diào)，直接損傷心肌發(fā)揮負(fù)性肌力

作用，增加氧化應(yīng)激，促進(jìn)衰竭心肌細(xì)胞的凋亡和心肌重構(gòu)，加快心力衰竭發(fā)生、發(fā)展。Baldeviano等[15]認(rèn)為，IL-17由激活的TH17細(xì)胞產(chǎn)生，其主要作用于成纖維細(xì)胞等間充質(zhì)細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞因子和心肌基質(zhì)金屬蛋白酶等表達(dá)。在體外培養(yǎng)的心肌成纖維細(xì)胞中，IL-17以劑量依賴性方式促進(jìn)膠原和基質(zhì)金屬蛋白酶產(chǎn)生，如果阻斷IL-17受體，則顯著減輕心力衰竭和心肌纖維化。Yu等[16]研究表明，IL-18通過調(diào)控心臟骨橋蛋白的表達(dá)來促進(jìn)心肌間質(zhì)纖維化和導(dǎo)致舒張功能障礙，進(jìn)而促進(jìn)心力衰竭的形成。

作為抗炎性細(xì)胞因子，IL-10是TNF-α等促炎性細(xì)胞因子的下調(diào)劑，在心力衰竭免疫功能調(diào)節(jié)中可能起到重要的作用。Kaur等[17]發(fā)現(xiàn)在心肌梗死后心力衰竭大鼠模型中，通過超聲心動圖和血流動力學(xué)檢查心肌梗死大鼠隨時間延長心功能進(jìn)行性惡化，衰竭心肌TNF-α表達(dá)隨時間增加顯著升高，而IL-10表達(dá)則下調(diào)。

2.3 干擾素-γ和轉(zhuǎn)化生長因子-β與心力衰竭

Levick等[18]分析指出，心力衰竭患者炎性細(xì)胞因子干擾素-γ會明顯增加，而過量的干擾素-γ能夠誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，激活一氧化氮合成酶活性，使局部一氧化氮產(chǎn)生增多，一氧化氮可通過減弱兒茶酚胺的正性肌力作用和使心肌細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白水解酶增加，分解基質(zhì)促使心肌重構(gòu)。心血管重構(gòu)是心力衰竭的重要病理生理改變，與心血管局部的腎素-血管緊張素系統(tǒng)有關(guān)，血管緊張素Ⅱ通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子-β在心血管中的表達(dá)而促進(jìn)重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展。楊四寶等[19]的研究證實，轉(zhuǎn)化生長因子-β在心力衰竭中起重要作用。

2.4 骨橋蛋白、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1與心力衰竭

骨橋蛋白是一種具有炎性調(diào)控和基質(zhì)調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子，在衰竭心肌內(nèi)有大量表達(dá)，它可以促進(jìn)心室肥大和重構(gòu)的發(fā)生[20]。單核細(xì)胞趨化蛋白-1是炎癥因子網(wǎng)絡(luò)的始動因子。Chung等[21]研究表明，單核細(xì)胞趨化蛋白-1能夠促進(jìn)血同型半胱氨酸的表達(dá)，同時能夠促進(jìn)心肌單核細(xì)胞的聚集，促使心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展?；|(zhì)細(xì)胞衍生因子-1在組織損傷后的修復(fù)過程中發(fā)揮重要作用，Jorbenadze等[22]在充血性心力衰竭中研究發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1的表達(dá)增加，提示基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1與心室重構(gòu)密切相關(guān)。

3 其他免疫因素與心力衰竭

3.1 CD4 /CD8比值失衡與心力衰竭

CD4/CD8正常比值為1.5～2.0，其比值下降提示細(xì)胞免疫功能受損。臨床研究發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭患者的CD4水平隨心功能減退而明顯下降， 而CD8隨之增加， 表明CD4 /CD8比值失衡參與了慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過程，CD4細(xì)胞比例下降可能與左心室容量負(fù)荷增加、心肌纖維化、收縮功能失調(diào)及惡化有關(guān)[23]。

3.2 自身抗體與心力衰竭

近年來發(fā)現(xiàn)，在部分心力衰竭患者血清中存在有抗G-蛋白偶聯(lián)受體家族中幾種主要受體的自身抗體如β3腎上腺素受體自身抗體（β3-AA），且其陽性率明顯高于正常人，β3-AA可能參與心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展[24]。Kaya等[25]的研究中指出，在急性冠狀動脈綜合征中存在抗肌鈣蛋白Ⅰ的自身抗體，并且它的高表達(dá)能夠誘發(fā)嚴(yán)重的炎癥和心肌纖維化并最終導(dǎo)致心力衰竭，降低生存率。

3.3 Toll樣受體、熱休克蛋白與心力衰竭

Toll樣受體（TLR）是近幾年發(fā)現(xiàn)的一類天然免疫受體，近年來在與心力衰竭有關(guān)的TLR中研究比較成熟的是TLR4樣受體。Ogawa等[26]發(fā)現(xiàn)，單核細(xì)胞TLR4的上調(diào)可能參與了慢性心力衰竭的病理生理過程。Satoh等[27]研究發(fā)現(xiàn)在心肌梗死后心力衰竭患者熱休克蛋白70水平明顯升高，心肌梗死患者發(fā)生心力衰竭時產(chǎn)生大量的熱休克蛋白70，其來源于自身損傷的心肌組織，HSP70通過介導(dǎo)炎癥性和免疫反應(yīng)參與心力衰竭的病程進(jìn)展，HSP70還可作為細(xì)胞因子刺激單核細(xì)胞上調(diào)TNF-α、IL-1、IL-6的表達(dá)，與抗原遞呈細(xì)胞表面CD40+結(jié)合，促進(jìn)T細(xì)胞特異性免疫反應(yīng)，參與心肌梗死后心力衰竭的發(fā)生。

4 心力衰竭的免疫治療

己酮可可堿：己酮可可堿（PTX）是一種磷酸二酯酶抑制劑，Guggilam等[28]研究表明，PTX能夠降低心力衰竭小鼠外周和中樞細(xì)胞因子的表達(dá)，改善一氧化氮失調(diào)，降低交感神經(jīng)的興奮性。Silverberg等[29]的研究提示，PTX在慢性心力衰竭患者體內(nèi)可以顯著抑制Th1細(xì)胞功能，但是對于Th2細(xì)胞的功能無明顯影響，PTX提高了Th1/Th2比值，調(diào)節(jié)了心力衰竭患者Th1/Th2平衡。因此，PTX可以從心肌細(xì)胞水平、轉(zhuǎn)錄水平來抑制心力衰竭患者TNF-α的生成，并可以在免疫細(xì)胞水平調(diào)節(jié)Th1/Th2失衡，從多個角度調(diào)節(jié)了心力衰竭患者的免疫失衡，起到廣譜免疫調(diào)節(jié)的作用。

靜脈注射免疫球蛋白：靜脈注射免疫球蛋白能使病因?qū)W不同的心力衰竭患者的左心室射血分?jǐn)?shù)增加，其臨床效果在于它能中和病毒、毒素，溶解細(xì)菌，阻抑炎癥細(xì)胞因子與內(nèi)皮的黏附，阻滯Fc受體的作用，故有人認(rèn)為靜脈注射免疫球蛋白可能對有著炎癥病理生理基礎(chǔ)的心力衰竭同樣有效[30]。隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗中，靜脈注射免疫球蛋白的心力衰竭患者左心室射血分?jǐn)?shù)顯著增加，抗炎細(xì)胞因子IL-10、IL-1受體拮抗劑和可溶性TNF受體顯著升高，而心鈉肽在隨訪期間持續(xù)降低[31]。

甲氨蝶呤：甲氨蝶呤是二氫葉酸還原酶的抑制劑，阻滯二氫葉酸還原為活化的四氫葉酸。在傳統(tǒng)心力衰竭療法基礎(chǔ)上加上甲氨蝶呤，發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤組與安慰劑對照組相比，血清促炎細(xì)胞因子如TNF-a、IL-6、IL-1β、IL-8、MCP-1減低，而抗炎細(xì)胞因子如IL-10增加，同時紐約心功能分級、6分鐘步行試驗距離、生活質(zhì)量都有明顯改善[32]。

胸腺五肽：應(yīng)用胸腺五肽對老年心力衰竭患者進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)治療，通過調(diào)節(jié)Thl/Th2比值使之趨于正常，下調(diào)炎性細(xì)胞因子、上調(diào)抗炎細(xì)胞因子、維持細(xì)胞因子的平衡，促進(jìn)機(jī)體免疫系統(tǒng)恢復(fù)正常功能，因而有利于患者心功能的恢復(fù)和活動耐量的增加，進(jìn)而改善患者的生活質(zhì)量[33]。

5 小結(jié)

許多研究已經(jīng)證實心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展與免疫相關(guān)，但具體機(jī)制仍然不清，不同免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子之間互相影響，既有聯(lián)合又有拮抗。心力衰竭患者體內(nèi)免疫失衡正成為大家所關(guān)注的重點，外周血中免疫細(xì)胞因子的檢測有望成為心力衰竭嚴(yán)重程度及預(yù)后的判斷指標(biāo)，同時針對免疫炎癥反應(yīng)的治療有望成為一個新的治療思路。

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2014-02-12）

（編輯：許 菁）

410011 湖南省長沙市，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院 急診科

楊貴芳 碩士研究生 主要從事心血管病急救 Email：448272324@qq.com 通訊作者：柴湘平 Email：966652465@qq.com

R541.4

A

1000-3614（2015）02-0193-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.02.025