膿毒癥心肌抑制的診治進展

李真玉、 陳兵綜述， 李廣平審校

膿毒性休克是重癥監(jiān)護病房（ICU）患者的主要死因。約50%的嚴(yán)重膿毒癥患者會出現(xiàn)不同程度的心肌抑制，病死率高達70%～90%[1]。膿毒癥心肌抑制表現(xiàn)為心肌收縮力下降、左心室射血分數(shù)（LVEF）降低、外周血管擴張、可逆性的雙心室擴張[2]，其發(fā)病機制復(fù)雜，心肌抑制因子、一氧化氮（NO）、心肌細胞凋亡、鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡、自主神經(jīng)功能失調(diào)等環(huán)節(jié)都起了關(guān)鍵作用。臨床上不同膿毒癥發(fā)生心功能障礙的程度不同，可能與不同的免疫狀態(tài)及基因型相關(guān)[3]。膿毒癥心肌抑制的常用評估方法包括血流動力學(xué)監(jiān)測[肺動脈導(dǎo)管（PAC）、脈波指示劑連續(xù)心排量 （PiCCO）]、心臟超聲、生化標(biāo)記物。目前治療膿毒癥心功能不全主要是抗感染和循環(huán)支持，一些新的增加心肌收縮力的藥物也不斷出現(xiàn)。

1 膿毒癥心肌抑制的特征

1.1 左心室功能不全 膿毒癥心肌抑制最早被描述為雙心室擴張伴隨LVEF下降，存活者7～10天逐步恢復(fù)正常[4]。經(jīng)積極的液體復(fù)蘇，膿毒性休克患者左心室急劇擴張，在存活者這種擴張是可逆的，而死亡者變化不明顯。劉安雷等[5]研究發(fā)現(xiàn)，這種擴張可能與心肌血管新生有關(guān)。

1.2 右心室功能不全 應(yīng)用反射性核素血管造影技術(shù)，研究發(fā)現(xiàn)，30%膿毒癥患者存在不同程度的右心室功能障礙。右心室不同于左心室，由于膿毒癥患者的全身血管阻力（SVR）常常是偏低的，因此左心室后負荷是降低的；而膿毒癥患者常常存在不同程度的急性肺損傷，肺血管阻力常常是升高的，導(dǎo)致右心室后負荷往往是增加的，但功能狀態(tài)變化相似。Furian 等[6]發(fā)現(xiàn)膿毒癥中右心室發(fā)生了類似左心室的變化，表現(xiàn)為射血分數(shù)下降、舒張末期容積增加。

2 膿毒癥心肌抑制的發(fā)病機制

2.1 心肌缺血和微循環(huán)功能障礙 早期膿毒癥心功能不全的理論集中在心臟的廣泛缺血。但Cunnion等[7]應(yīng)用熱稀釋導(dǎo)管測定發(fā)現(xiàn)膿毒性心功能障礙的患者冠狀動脈血流正常甚至升高。但由于心肌細胞腫脹及血管內(nèi)非閉塞性纖維蛋白沉積導(dǎo)致冠狀動脈顯著擴張，血流不均勻分布[8]。

2.2 心肌抑制因子 早在上世紀(jì)60年代，許多研究已經(jīng)證實了在膿毒性休克中心肌抑制因子（MDF） 的存在。膿毒癥進程中導(dǎo)致心功能不全的最重要的心肌抑制因子包括腫瘤壞死因子 α（TNF-α）、白細胞介素 1β（IL-1β）和IL-6[9，10]。TNF-α是膿毒癥早期的主要炎癥因子，與心肌收縮和舒張障礙有關(guān)[11]。TNF-α致誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶（iNOS）產(chǎn)生，NO濃度增高，導(dǎo)致心肌抑制。不同濃度的TNF-α誘導(dǎo)的NOS不同。IL-1β是另一重要的心肌抑制因子，由單核細胞、巨噬細胞和中性粒細胞受TNF-α刺激后產(chǎn)生，抑制心肌收縮力,且二者有協(xié)同作用。IL-6、巨噬細胞移動抑制因子（MIF）、內(nèi)皮素-1（ET-1）也對膿毒癥心肌抑制起作用。

2.3 一氧化氮 膿毒癥患者在TNF-α和IL-1β等促炎因子作用下，iNOS表達增加，NO水平升高[12]。NO在膿毒癥中可致血管舒張、線粒體呼吸功能抑制和釋放促炎細胞因子。高濃度的NO也可誘導(dǎo)心肌細胞凋亡導(dǎo)致心功能不全。

2.4 線粒體損傷與細胞凋亡 Buerke等[13]研究發(fā)現(xiàn)，心肌細胞凋亡會導(dǎo)致膿毒性心功能不全。有兩種途徑參與細胞凋亡過程：Caspase-8介導(dǎo)的細胞膜死亡受體途徑（外源性途徑）和Caspase-9介導(dǎo)的線粒體途徑（內(nèi)源性途徑），二者均活化Caspase-3，Caspase-3是凋亡的最后通路。研究發(fā)現(xiàn)，線粒體損傷是細胞凋亡的關(guān)鍵步驟。正常生理條件下，線粒體電子傳遞鏈?zhǔn)羌毎麅?nèi)產(chǎn)生活性氧物質(zhì)（ROS）的主要部位，機體約有2%的氧用于線粒體ROS合成，同時線粒體內(nèi)高濃度的抗氧化物質(zhì)可及時清除ROS，并不對組織造成損害。膿毒癥的發(fā)病過程中由于心肌線粒體通透性轉(zhuǎn)換、線粒體膜損傷及細胞色素復(fù)合體功能受損均導(dǎo)致線粒體氧化磷酸化功能障礙，使電子由復(fù)合體Ⅲ等復(fù)合酶直接與氧分子結(jié)合形成大量02-。同時，線粒體內(nèi)抗氧化酶如過氧化氫酶等活性下降，引起H202在細胞內(nèi)清除減少而大量堆積，在Fe2+存在條件下可轉(zhuǎn)化為·OH和烷自由基。線粒體內(nèi)過度堆積的ROS一方面可直接損傷線粒體，加重氧化磷酸化障礙，產(chǎn)生更多ROS；另一方面可通過線粒體通透性轉(zhuǎn)運孔進入細胞質(zhì)，達到一定閾值后可激活線粒體周圍的細胞質(zhì)膜上的氧化酶，產(chǎn)生更多的ROS，進一步加重線粒體損傷，形成線粒體損傷-ROS-線粒體損傷的惡性循環(huán)。隨著線粒體損傷的加重，心肌細胞凋亡發(fā)生。李莉等[14]研究發(fā)現(xiàn)，線粒體損傷在膿毒癥心肌細胞凋亡中發(fā)揮重要作用，其作用機制可能與線粒體抗氧化物酶活性降低，活性氧產(chǎn)生過多和聚集有關(guān)。ROS聚集導(dǎo)致線粒體損傷是啟動凋亡的關(guān)鍵因素[15]。ROS亦可通過增強NF-κB激活，促進死亡受體（Fas）、死亡受體配體（FasL）等促凋亡基因表達，促進心肌細胞凋亡。但有新理論認為膿毒癥心肌抑制是類似于冠狀動脈缺血冬眠現(xiàn)象的保護作用[16]。

2.5 自主神經(jīng)功能不全 細胞因子可誘導(dǎo)腦部神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)，如下丘腦—垂體—腎上腺軸和自主神經(jīng)系統(tǒng)。這兩個系統(tǒng)通過抗炎免疫調(diào)節(jié)機制，使體內(nèi)的炎癥反應(yīng)達到平衡。炎癥介質(zhì)可使已受損的心肌細胞反應(yīng)減弱，導(dǎo)致心臟自主神經(jīng)調(diào)節(jié)受損。自主神經(jīng)功能不全的病理生理學(xué)機制尚不清楚，目前認為與外周β-腎上腺素受體對兒茶酚胺的敏感性下調(diào)、交感副交感心血管中樞的損害和傳出神經(jīng)紊亂有關(guān)[17]。

2.6 鈣離子內(nèi)流 心肌收縮需要鈣離子與肌鈣蛋白復(fù)合體結(jié)合，膿毒癥中肌纖維對鈣離子的敏感性下降[18]。鈣離子信號和代謝與線粒體功能相關(guān)。膿毒癥導(dǎo)致的心肌收縮功能降低時應(yīng)降低細胞內(nèi)鈣離子水平[19]。

3 膿毒癥心肌抑制的評估方法

3.1 血流動力學(xué)監(jiān)測

3.1.1 肺動脈導(dǎo)管（PAC） PAC是傳統(tǒng)的血流動力學(xué)監(jiān)測方法。它通過低心排血量和心室充盈壓的升高反應(yīng)膿毒癥所致心功能不全[20]。但是這種評估方法也存在質(zhì)疑。膿毒癥進程中，即使存在心功能不全，心排血量可能正常甚至升高。同時由于其操作的復(fù)雜性和有創(chuàng)性，在臨床應(yīng)用中受到限制。

3.1.2 PiCCO 監(jiān)測系統(tǒng) PiCCO 作為新出現(xiàn)的血流動力學(xué)監(jiān)測手段逐步替代PAC。它能提供重要的血流動力學(xué)參數(shù)，包括心排血量、心功能指數(shù)（CFI）、心臟指數(shù)（CI）、全心舒張末期容積（GEDV）和血管外肺水指數(shù)（EVLWI）等。CFI是反映心臟收縮功能的指標(biāo)[21]。對膿毒性休克患者的研究發(fā)現(xiàn)，PiCCO獲得的CFI和心臟超聲獲得的LVEF具有很好的相關(guān)性。CFI小于3.2/分提示LVEF小于35%，且CFI的動態(tài)變化與LVEF變化相關(guān)。由于PiCCO操作簡單，風(fēng)險性小，在臨床中獲得廣泛應(yīng)用。

3.2 心臟超聲監(jiān)測

心臟超聲（UCG）是評估膿毒癥心肌抑制的金標(biāo)準(zhǔn)方法[22]。UCG獲得的LVEF是反映膿毒性心功能不全的主要指標(biāo)。同時，UCG可以反映左、右心室的收縮和舒張功能。這是其他方法不能替代的。UCG在監(jiān)測心功能變化時有兩個弊端。其一是監(jiān)測結(jié)果依賴操作者技術(shù)，所獲結(jié)果受到操作醫(yī)師水平影響；其二是不能提供連續(xù)的血流動力學(xué)變化，需要重復(fù)測量，當(dāng)然可重復(fù)測量也是超聲監(jiān)測的一個潛在優(yōu)勢。

3.3 生物標(biāo)記物

3.3.1 B型利鈉肽（BNP）研究發(fā)現(xiàn)，伴有心功能不全的膿毒癥患者BNP/NT-BNP水平升高[23]。除了心室擴張導(dǎo)致BNP釋放入血，其他因素也導(dǎo)致BNP水平升高。脂多糖（Lps）、TNF-α和IL-1β刺激心室BNP mRNA的表達，同時降解BNP的中性肽鏈內(nèi)切酶活力下降，兩者都導(dǎo)致BNP水平升高[24]。低水平的BNP能夠排除心功能不全，其水平升高時需超聲心動圖進一步明確心功能狀態(tài)。利鈉肽不但可以作為心功能不全的檢測指標(biāo)，而且可以用于改善急性心力衰竭的血流動力學(xué)，減輕呼吸困難等癥狀[25]。

3.3.2 肌鈣蛋白 心肌肌鈣蛋白 I（cTnI）或肌鈣蛋白 T（cTnT）是心肌特異性蛋白成分，對心肌損傷具有高度的敏感性和特異性。只有當(dāng)心肌細胞膜破壞時，肌鈣蛋白才能釋放入血。研究發(fā)現(xiàn)，膿毒性休克患者，肌鈣蛋白水平升高[26]，并且與超聲心動圖發(fā)現(xiàn)的心功能不全具有很好的相關(guān)性。

4 膿毒癥心肌抑制的治療

膿毒癥心肌抑制沒有特異治療，總體治療原則包括控制感染、液體復(fù)蘇、器官功能支持。為了改善心功能，也需使用血管收縮劑和加強心肌收縮力的藥物[27，28]?；蛑委煹难芯糠脚d未艾。

4.1 兒茶酚胺類藥物 當(dāng)進行充分的液體復(fù)蘇，仍不能達到EGDT目標(biāo)時就需加血管活性藥物以使平均動脈壓（MAP）達到65 mmHg。2012年“拯救膿毒癥戰(zhàn)役”推薦去甲腎上腺素作為膿毒性休克的一線藥物，而多巴胺僅作為去甲腎上腺素的選擇性替代（心動過速低風(fēng)險患者或者心動過緩患者）。腎上腺素可作為去甲腎上腺素的補充或替代[20]。如持續(xù)低灌注[靜脈血氧飽和度小于70%或者CI小于2L/ （ min·m2）]可加用β1受體激動劑多巴酚丁胺。

4.2 血管加壓素 血管加壓素（達到0.03U/L）可作為去甲腎上腺素的補充或者以使去甲腎上腺素減量時應(yīng)用。不推薦單用血管加壓素治療膿毒性休克。

4.3 左西孟旦 主要通過增加心肌收縮蛋白對Ca2+的敏感性，增加心肌收縮力。與兒茶酚胺類等傳統(tǒng)正性肌力藥物相比，不增加鈣超載和心肌耗氧量，不會導(dǎo)致心律失常和細胞損傷，能明顯改善血流動力學(xué)狀態(tài)。動物實驗表明，左西孟旦能夠抑制外周血單核細胞的活性氧物質(zhì)釋放，減輕線粒體損傷核細胞凋亡[29]。 左西孟旦對膿毒癥患者長期預(yù)后的影響尚不清楚。

4.4 β受體阻滯劑 Parker等[30]發(fā)現(xiàn)，感染性休克患者最初心率（HR）＜106次/min提示預(yù)后佳。24 h時患者HR＜95次/min、全身血管阻力指數(shù)（SVRI）＞1 529 dyne·sec/cm5·m2、HR 下降超過18次/min、CI降低超過0.5 L/ （ min·m2），提示預(yù)后佳。研究發(fā)現(xiàn)，提前應(yīng)用β受體阻滯劑可加強對膿毒癥的心臟保護和抗炎作用，并降低病死率[31]。其機制主要包括：①阻止兒茶酚胺介導(dǎo)的心臟毒性；②β受體上調(diào)后對兒茶酚胺敏感性增強；③減慢心率，延長舒張期充盈時間，減少心肌耗氧量。

4.5 伊伐布雷 伊伐布雷（Ivabradine）是首種減慢心率的藥物，它可選擇性的作用于患者的竇房結(jié)而不影響房室傳導(dǎo)、心肌收縮力或心室的極化作用。與β受體阻滯劑不同，伊伐布雷不會導(dǎo)致低血壓。許多研究發(fā)現(xiàn)，心率是心血管疾病不良預(yù)后的獨立危險因素。伊伐布雷能夠降低心率并能保護心動過快導(dǎo)致的心肌損傷。這些效應(yīng)能夠保護內(nèi)皮細胞功能，調(diào)節(jié)免疫細胞[32]。

4.6 主動脈球囊反搏術(shù)（IABP） 臨床上期望應(yīng)用IABP減少膿毒癥心肌抑制患者的血管活性藥物劑量并延長存活時間。IABP作為一種心臟輔助裝置，已被美國食品和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于感染性休克的輔助治療。IABP能顯著改善膿毒性休克患者血流動力學(xué)指標(biāo)，增加冠狀動脈組織血流灌注，減輕心臟后負荷，提高心臟指數(shù)，減少血管活性藥物，降低病死率[33]。但國外的一項多中心研究發(fā)現(xiàn)[34]，IABP不能降低心原性休克30天病死率。理想的應(yīng)用IABP的膿毒癥患者應(yīng)該是心功能不全高度抑制且外周血管阻力降低不明顯，從而給其他治療提供機會[35]。

4.7 基因治療 隨著基因工程技術(shù)的發(fā)展，基因治療發(fā)揮越來越重要的作用。RNA干擾（RNAi）是上世紀(jì)90年代發(fā)展起來的基因沉默技術(shù)，指在進化過程中高度保守的、由雙鏈RNA（dsRNA）誘發(fā)的、同源mRNA高效特異性降解的現(xiàn)象。其專一的對具有相同序列的內(nèi)源基因產(chǎn)生抑制作用，下調(diào)內(nèi)源基因表達繼而減少其相應(yīng)蛋白表達。作為一種模式識別受體，TLR4參與膿毒癥心肌病過程。TLR4信號通路最終產(chǎn)生的TNFα、IL-1β作為最重要的心肌抑制因子在膿毒癥心功能不全中發(fā)揮重要作用[36]。TLR4可激活死亡受體途徑和線粒體損傷途徑兩種途徑，導(dǎo)致心肌細胞凋亡的發(fā)生。基因沉默TLR4就可以從源頭抑制心肌抑制因子的產(chǎn)生、減輕心肌線粒體損傷和細胞凋亡從而改善心功能狀態(tài)。目前針對TLR4的siRNA和藥物正在研發(fā)中。

5 結(jié)論

心功能不全在嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克中非常常見，深入研究膿毒癥心肌抑制的發(fā)病機制、提高膿毒癥的治療理念勢在必行，探索膿毒癥心肌抑制治療的新方法任重而道遠。

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