動脈粥樣硬化與血管鈣化研究進展

史雨晨綜述， 柳景華審校

動脈粥樣硬化與血管鈣化研究進展

史雨晨綜述， 柳景華審校

動脈粥樣硬化是一種多發(fā)病、常見病，近年來其發(fā)病趨勢逐漸呈現低齡化現象。血管鈣化是動脈粥樣硬化普遍存在的病理過程，是其標志之一，亦是動脈粥樣硬化的必然結果。本文將從動脈粥樣硬化鈣化形成機制、動脈粥樣硬化與鈣化關系、動脈粥樣硬化鈣化與斑塊穩(wěn)定性以及動脈粥樣硬化鈣化干預等方面作一簡要綜述。

綜述；動脈粥樣硬化；Monckeberg動脈內側鈣化

動脈粥樣硬化是一種多發(fā)病、常見病，近年來其發(fā)病逐漸呈現低齡化趨勢。血管鈣化是動脈粥樣硬化普遍存在的病理過程，是其標志之一，亦是動脈粥樣硬化的必然結果[1]。自20世紀80年代以來，有關血管鈣化與動脈粥樣硬化關系方面的研究，取得了一系列基礎與臨床領域的突破[2]。現綜述如下。

1　動脈粥樣硬化鈣化形成機制

傳統觀點認為動脈粥樣硬化鈣化僅僅是簡單地鈣鹽晶體被動沉積于動脈粥樣硬化斑塊。而現代觀點則認為，動脈粥樣硬化鈣化的形成和動脈鈣化一樣，是一個有機的主動過程，存在多種復雜的自動調控因素，很多方面類似于骨骼形成。與骨骼形成過程中的軟骨內骨化相似，動脈粥樣硬化鈣化主要表現為血管內膜鈣化，具有骨鈣化的特征。即軟骨性化生發(fā)生在成骨細胞誘導和片狀骨形成之前，伴隨刺激持續(xù)存在，骨形成相關蛋白逐漸表達，最后形成鈣鹽結晶。動脈粥樣硬化斑塊鈣化不同時期的形態(tài)和成分有所不同，其主要成分為羥磷酸鈣，在一些病理標本中甚至還可以看到骨髓組織。通過觀察發(fā)現，在鈣化病灶內，部分平滑肌細胞逐漸出現軟骨樣細胞表型，如α-肌動蛋白表達降低，骨形成相關蛋白表達升高等。而通過電鏡觀察發(fā)現，當軟骨樣細胞凋亡后，細胞間隙中將出現許多羥磷灰石結晶囊泡。提示動脈粥樣硬化斑塊鈣化主要由平滑肌細胞表型改變所致[3]。

體外實驗發(fā)現，在多種促動脈粥樣硬化因素的刺激下，血管細胞可以表達成骨樣細胞表型，此外，在血管鈣化斑塊中還可以發(fā)現類骨樣細胞及骨形成相關蛋白因子或標志物。因而，動脈粥樣硬化鈣化的影響因素主要分為兩類，即骨形成相關蛋白和致動脈粥樣硬化危險因素。

1.1骨形成相關蛋白

利用原位雜交技術發(fā)現動脈粥樣硬化斑塊中存在許多與骨形成相關的骨基質蛋白，如骨形成蛋白（BMP）、骨保護素（OPG）、骨鈣素、γ-羧基谷氨酸基質蛋白（MGP）等。在骨形成蛋白家族中，與動脈鈣化關系最密切的是BMP-2和BMP-4兩種蛋白，而BMP-7則能抑制動脈鈣化，目前研究表明BMP-2和BMP-7是血管鈣化中最有研究價值的兩種蛋白。實驗證明，動脈粥樣硬化鈣化斑塊及其纖維帽中可以檢測到BMP-2、BMP-4、BMP-6等骨形成相關蛋白的表達，但正常動脈組織中卻沒有檢測到BMP-2的表達。另有一些研究也表明，動脈粥樣硬化斑塊鈣化的病變中BMP-2、BMP-4、骨橋蛋白和骨連接素等有較高表達，但無病變的大動脈和早期動脈粥樣病變中，這些蛋白的表達較低。此外，BMP-2還可能促進細胞凋亡，這一誘導作用可能與氧化應激、炎癥以及高血糖等因素有關，而凋亡在鈣化的起始和發(fā)展中起著促進作用。

OPG也是一種重要的鈣化調節(jié)因子，與動脈粥樣硬化及鈣化密切相關[4]。有實驗顯示，OPG-/-小鼠表現為嚴重的動脈鈣化；而OPG可直接抑制牛主動脈平滑肌細胞和瓣膜的鈣化[5]。同時在華法林及維生素D誘導的動脈鈣化中，應用OPG可起到預防鈣化的作用。這些結果均提示，OPG可抑制血管鈣化，可能是動脈鈣化的抑制因子。大樣本臨床實驗顯示，2型糖尿病患者血清OPG水平與冠狀動脈鈣化程度相關。隨訪結果顯示，與未發(fā)生心血管意外者相比，發(fā)生過心血管意外的患者血清OPG水平明顯升高。有研究認為血清OPG是糖尿病患者心血管事件發(fā)生率的重要預測指標[6]。Bennett等[7]比較了在20、40、60周齡時OPG-/-載脂蛋白（Apo）E-/-雙敲小鼠和單純ApoE-/-小鼠的動脈粥樣硬化斑塊情況，發(fā)現OPG可以通過抑制動脈粥樣硬化斑塊大小和鈣化程度來減慢疾病進程。因此多數觀點認為，OPG升高對于血管病變患者是機體用來對抗動脈粥樣硬化、血管鈣化因子對血管損傷作用的一種自我保護代償機制，而非動脈硬化的原因。

傳統觀點認為，骨鈣素是成骨細胞分泌的一種細胞因子，是評估骨轉換率及骨形成的特異性標志[8]。然而新近研究顯示，骨鈣素不僅與骨代謝相關，而且其也可能通過增加胰島素敏感性和胰島素分泌影響葡萄糖和脂肪代謝。糖脂代謝紊亂是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要因素，故對于骨鈣素的深入研究，可能為心血管疾病的防治提供嶄新思路[9]。有趣的是，骨鈣素在循環(huán)中和在血管壁局部的作用截然不同。臨床研究證實，在循環(huán)中骨鈣素參與能量代謝調節(jié)，血清骨鈣素水平與動脈粥樣硬化相關參數和病變嚴重程度呈負相關，可能是一個血管保護因子[10]。而體外實驗則顯示，在鈣化血管壁局部，鈣沉積于血管壁，骨鈣素與沉積的羥基磷灰石具有高親和力，故在鈣化的血管平滑肌細胞中骨鈣素大量表達[11]。基礎實驗提示，在鈣化血管壁局部，骨鈣素可能作為礦化指標參與血管壁鈣化進程，在血管平滑肌細胞向成骨軟骨細胞轉化過程中起促進作用[12]。由此可見，骨鈣素在循環(huán)中和在血管壁中可能起著不同的作用，其作用機制還有待進一步研究[13]。

另外有研究發(fā)現，隨細胞外鈣濃度的增加，大鼠主動脈平滑肌細胞內的MGP表達也有所增加，提示MGP在鈣化過程中參與了礦化的控制和調節(jié)。MGP-/-小鼠表現出嚴重的主動脈鈣化且合并廣泛的軟骨化，提示MGP可能直接抑制鈣化的形成。同時有研究表明，MGP可以作為一種細胞外抑制因子抑制軟骨細胞的發(fā)育。因此推斷MGP可能具有調節(jié)鈣離子螯和，維持內環(huán)境穩(wěn)定，抑制鈣化的作用。除MGP之外，還有一些其他蛋白質也可以結合或螯和鈣離子，從而抑制鈣化的形成。

1.2動脈粥樣硬化危險因素

細胞實驗顯示，高糖可以增加血管平滑肌細胞內的成骨細胞轉錄因子和結合因子α1的表達高達1.9倍，并具有時間依賴性[14]。其可能的機制為，高糖能夠增加細胞內骨形成相關蛋白的表達，誘導血管平滑肌細胞向類成骨樣細胞轉化，從而導致血管鈣化。由此推斷，體內高糖環(huán)境可以促進血管平滑肌細胞的鈣化，并為糖尿病患者血管鈣化率較高提供了理論依據。Jaffe等[15]研究發(fā)現，人冠狀動脈平滑肌細胞上擁有腎上腺鹽皮質激素樣受體，并可以在醛固酮作用下表達骨形成相關蛋白。而且醛固酮可以不經過傳統的BMP-2信號傳導，僅通過獨立的腎上腺鹽皮質激素受體途徑，就可上調堿性磷酸酶基因的表達，進而促進成骨細胞分化，最終導致血管鈣化。雖然動脈粥樣硬化鈣化類似骨發(fā)生過程，許多骨形成相關蛋白也參與其中，但二者在具體過程的調節(jié)上仍存在一定差異。例如有研究顯示，常位骨發(fā)生和異位鈣化的影響因素不同，氧化型脂質和一些細胞因子在促進異位鈣化的同時抑制常位骨細胞的分化。另有實驗證明，骨橋蛋白在骨發(fā)生過程中顯著表達，但其在多數動脈粥樣斑塊中不表達，僅在少數斑塊中輕度散在表達[16]。這些證據均表明，異位鈣化與常位骨發(fā)生機制及影響因素尚存在一定差異。

2　動脈粥樣硬化與鈣化的關系

動脈粥樣硬化是血管內皮受損后發(fā)生的一種慢性炎癥反應，由多種因素參與調節(jié)[17]。血管鈣化是動脈粥樣硬化、糖尿病、慢性腎病等多種疾病的共同病理特征，是動脈粥樣硬化的標志之一，亦是動脈粥樣硬化的必然結果[18]。動脈粥樣硬化鈣化是心腦血管疾病高發(fā)病率和高病死率的重要原因之一，亦是預測心血管急性事件、腦卒中和外周血管病發(fā)生的重要指標[19]。典型的動脈粥樣硬化鈣化常累及大、中動脈，多呈偏心分布，鏡下觀察局部呈斑片狀或點灶狀聚集。大部分鈣鹽結晶聚于近動脈中層的斑塊基底部，而近管腔表面的鈣化可能是導致斑塊侵蝕、破裂和急性血栓形成的原因之一。病理解剖學上，血管鈣化分為：靜脈鈣化與動脈鈣化。其中動脈鈣化又包括內膜鈣化、中膜鈣化、主動脈瓣鈣化和鈣化防御等。動脈粥樣硬化鈣化主要屬于內膜鈣化，晚期也會累及血管中膜。有作者認為，斑塊鈣化是纖維斑塊和粥樣斑塊基礎上的繼發(fā)病變，為動脈粥樣硬化后期因組織營養(yǎng)不良所致。Bobryshev等[20]在研究人和ApoE-/-小鼠動脈粥樣硬化斑塊的細胞類型時，運用電鏡和免疫組織化學方法觀察到壞死的脂質核周圍出現類軟骨樣細胞，提示在動脈粥樣硬化脂質條紋形成時，即動脈粥樣硬化早期，組織學上就可以檢測到骨相關蛋白的表達[21]。由此推斷，營養(yǎng)不良性鈣化可能不是疾病發(fā)展的結果，而是導致疾病發(fā)生的始動因素；而動脈鈣化則可能是動脈粥樣硬化早期階段的一個必然過程。

動脈鈣化在很小的年齡便可以出現，并隨著年齡的增長逐漸加重，其發(fā)生、發(fā)展的過程和動脈粥樣硬化形成相關并呈現平行的發(fā)展趨勢，這就是老年人群中動脈鈣化幾乎和動脈粥樣硬化一樣普遍存在的原因。動脈鈣化多發(fā)生于血管壁有粥樣硬化病變處，近年來隨著電子束計算機斷層攝影術（CT）和血管內超聲等技術的應用，發(fā)現90%冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者的動脈均存在鈣化，故其常作為識別動脈粥樣硬化的標志，被認為可以輔助預測動脈粥樣硬化的嚴重程度。同時血管鈣化程度可能直接與動脈粥樣硬化性疾病的血管狹窄程度有關，是心血管事件的危險標志，對預測心血管系統疾病的發(fā)生風險和病死率具有重要臨床意義[22]。冠狀動脈狹窄程度與鈣化程度呈中度相關：冠狀動脈狹窄＞75%者，電子束CT約54%有動脈鈣化，而在51%～75%、26%～50%和l%～25%的狹窄病變中分別有41%、23%和6%有動脈鈣化。然而血管鈣化也可以先于粥樣斑塊發(fā)生，并且動脈的鈣鹽沉積并非一定出現在有粥樣硬化的動脈中。許多代謝性疾病，如甲亢、高脂血癥、高磷酸鹽血癥、維生素D過多癥、終末期腎病和糖尿病及其并發(fā)癥患者，也是血管鈣化的高發(fā)人群[23]。但也有報道顯示，一些廣泛外周動脈嚴重鈣化的患者，其冠狀動脈卻并未發(fā)現明顯鈣化。但是與斑塊病變相比，血管鈣化常伴有非狹窄性病變。此外，由于血管鈣化之間也存在較大的個體差異，因此動脈鈣化和動脈粥樣硬化之間有時并不同步。

綜上所述，動脈粥樣硬化與鈣化兩者之間存在著獨立的發(fā)生機制，但又有著密切聯系。

3　動脈粥樣硬化鈣化與斑塊穩(wěn)定性

動脈粥樣硬化斑塊的破裂是絕大多數血管并發(fā)癥，如腦梗塞和急性心血管事件發(fā)生的病理基礎。多數急性心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛等心血管惡性事件的發(fā)生，都是由于不穩(wěn)定斑塊的侵蝕或破裂直接導致的。斑塊成分是決定斑塊穩(wěn)定性的關鍵因素，而非斑塊的大小和數量。動脈粥樣硬化斑塊中的主要成分是無機鈣鹽結晶，因此通過檢測動脈鈣化使得預測發(fā)生心血管惡性事件成為可能。但迄今為止粥樣斑塊與鈣化二者之間的關系尚不明確，鈣化對粥樣斑塊的具體作用也一直存在爭議。關于動脈粥樣硬化鈣化與斑塊穩(wěn)定性的關系仍是一熱點和難點問題。一方觀點認為，動脈粥樣硬化鈣化屬于一種“良性”改變，可以增加動脈粥樣斑塊的穩(wěn)定性、限制斑塊的生長[24]。一項78例冠心病患者的血管內超聲發(fā)現：與穩(wěn)定性心絞痛相比，急性冠狀動脈綜合征罪犯血管狹窄處斑塊鈣化相對較少，冠狀動脈鈣化可能會引起粥樣硬化斑塊機械特征的改變，通過穩(wěn)定斑塊來保護心肌。其他研究也證實，鈣化可以增強斑塊穩(wěn)定性，有防止急性血栓形成的作用。另有研究利用血管內超聲，分析了73例急性心肌梗死患者的血管病變[25]。結果顯示，無鈣化的罪犯血管多表現為狹窄性重塑，而鈣化血管則多為擴張性重塑。而另一方觀點認為，動脈粥樣硬化鈣化屬于“非良性”變化。從理論上分析，鈣化或纖維化斑塊含細胞成分較少，應該比細胞為主的病變更為堅硬。因此推測血管壁的廣泛鈣化和纖維化可提高斑塊的穩(wěn)定性。同時鈣化血管壁中缺少有增殖能力的血管平滑肌細胞，支架術后的再狹窄發(fā)生率應降低。但有研究顯示：嚴重鈣化病變血管和中度鈣化病變血管的支架術后再狹窄發(fā)生率沒有顯著差異[26]。原因可能是經皮冠狀動脈介入術對嚴重鈣化病變血管的內膜損傷較大。

盡管不屬于自發(fā)性斑塊破裂，但在球囊成形術中鈣化病變局部往往是造成圍手術期并發(fā)癥的易發(fā)位置[27]。鈣化病變通常伴隨血管成角、扭曲等病變，并對血管擴張劑反應較差，從而增加了介入相關器械通過的難度，增加了經皮冠狀動脈介入術相關并發(fā)癥的發(fā)生幾率。同時，鈣化病變的高擴張阻力，使術中球囊難以充分擴張，如果盲目提高擴張壓力將會使血管夾層、穿孔、甚至球囊破裂的發(fā)生率明顯增加；而若在未充分擴張的鈣化病變內置入冠狀動脈支架，支架膨脹不全、貼壁不良等事件的發(fā)生率也將明顯提高。因此動脈鈣化是引起急性、亞急性和晚期支架內血栓風險的高危因素，進而增加手術時心肌梗死的風險性[28]。

客觀的評價應該是冠狀動脈鈣化具有兩面性。一方面，血管鈣化提示動脈粥樣硬化病變的存在，通常鈣化越明顯，動脈粥樣硬化病變也越嚴重。另一方面，穩(wěn)定型斑塊可能多為鈣化性的，而不穩(wěn)定型斑塊則常為無鈣化性的。最新觀點認為，鈣化的不同時期對斑塊所起的作用不同。研究顯示，在鈣化尚未融合時，早期鈣化逐漸發(fā)展使斑塊不穩(wěn)定性增加。而鈣化斑塊的肩部（即鈣化和有機組織的交界面）由于成分不同，其所受剪切力不同，內膜間應力增加，在血流的沖擊下最易破裂[29]。但是隨著病程進展，當鈣化逐漸融合后，不同密度組織的交界面就會減少，較厚的鈣化帽使斑塊穩(wěn)定性比無鈣化病變或正常血管壁大5倍，鈣化就可以起到穩(wěn)定斑塊并限制其生長的作用，破裂發(fā)生率也隨之降低[30]。同時有研究顯示，冠狀動脈鈣化斑塊體積為心血管事件的正相關獨立預測因素；但冠狀動脈鈣化斑塊密度與心血管事件呈顯著負相關，且與冠狀動脈鈣化斑塊體積大小無關[31]。由此可見，斑塊的穩(wěn)定性與斑塊表明的鈣化面積和密度有關，而與機體鈣化水平關系不大，鈣化對于斑塊穩(wěn)定性可謂是一把“雙刃劍”[32]。

4　動脈粥樣硬化鈣化的干預

目前強化降脂治療對冠狀動脈鈣化斑塊的作用尚存在著不小的爭議。在一項隨機、雙盲、多中心的研究中發(fā)現，分別給予471例患者10 mg/d或80 mg/d的阿托伐他汀治療12個月后，鈣化發(fā)展在強化降脂組與標準降脂組沒有統計學差異[33]。但是有研究顯示，他汀類藥物有抗炎及降低血漿骨橋蛋白的作用。而另一些對799例冠心病患者平均隨訪2.7年的研究發(fā)現，血漿骨橋蛋白水平不僅是不良心血管事件的獨立預測因子，甚至成為未來的治療靶點。通過比較不同運動量老年人血管鈣化水平發(fā)現，體育鍛煉可以減緩冠狀動脈鈣化的發(fā)生。Kulinski等[34]發(fā)現，調整運動、他汀類藥物使用等因素后，每坐1 h冠狀動脈鈣化風險增加14%（P=0.046）。該研究數據在2015美國心臟病學會科學年會上公布。由此，對于糖尿病、慢性腎病等相對易感人群，適當的體育鍛煉將對血管鈣化有抑制作用。另外一項有趣的研究提示，當患者看到自己的冠狀動脈鈣化CT掃描結果影像后，那些疾病程度嚴重的患者對堅持藥物治療和減肥表現出更大的積極性[35]。觀看疾病影像資料有助于提高患者的生活自律性和主觀能動性，從而可能減少冠狀動脈疾病的發(fā)生。一項韓國研究顯示，適度飲用咖啡與無癥狀人群的冠狀動脈鈣化積分降低相關[36]。他們認為，在無心血管疾病臨床癥狀的韓國青年人與中年人中，咖啡與冠狀動脈鈣化之間存在U型曲線關系，每天飲用3～5杯咖啡的受試者冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生率最低。研究指出，咖啡存在劑量效應：適度飲用（＜5杯/d ）比少量飲用對心血管事件更有好處。這種劑量效應使這些發(fā)現更為可靠。其研究增加了咖啡與冠狀動脈粥樣硬化風險負相關的證據。但是這一最新研究結果卻與先前的鹿特丹研究和CARDIA研究結果并不一致。因此現在的研究不應徹底改變醫(yī)學實踐，但可以消除我們對于患者長期飲用咖啡利害的疑慮[37,38]。

5　結語

動脈粥樣硬化與鈣化之間存在著密切關系，不同時期和結構的鈣化對疾病的發(fā)生發(fā)展也存在著不同的影響。動脈粥樣硬化與鈣化的病理機制與臨床干預尚待更加深入的研究與探討。相信未來隨著二者病理機制的闡明和影響因素的明確，加強對鈣化特征的研究，探討其與疾病的發(fā)展關系，則可為疾病的診療提供理論依據，并且對動脈粥樣硬化性疾病的防治具有重要的指導意義。

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（編輯：梅平）

國家自然科學基金(81070227)；北京市教育委員會科技計劃面上項目(KM201110025019)

100029 北京市，首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院 北京市心肺血管疾病研究所 心內科

史雨晨 碩士研究生 主要從事心血管內科研究 Email：shiyuchen0111@163.com 通訊作者：柳景華 Email：liujinghua@vip.sina.com

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1000-3614（2015）12-1240-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.12.026

（ 2015-03-21）