垂體癌的診斷和治療

位振清，劉世亮，姚 勇，魏俊吉，高 俊，馮 銘，包新杰，劉小海，代從新，王任直

1中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科，北京100730大連醫(yī)科大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院 2神經(jīng)外科 3放射科，大連116011

垂體癌的診斷和治療

位振清1，2，劉世亮3，姚 勇1，魏俊吉1，高 俊1，馮 銘1，包新杰1，劉小海1，代從新1，王任直1

1中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科，北京100730大連醫(yī)科大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院2神經(jīng)外科3放射科，大連116011

垂體癌的早期診斷和治療比較困難，其診斷常延遲滯后，只有在原發(fā)鞍區(qū)垂體腫瘤的遠隔部位如蛛網(wǎng)膜下腔、腦、其他器官出現(xiàn)垂體腫瘤的轉(zhuǎn)移灶才能確定，垂體癌的判定需要原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的病理診斷以及影像的支持。垂體癌的治療包括手術(shù)、放療、激素靶向藥物治療、化療、分子靶向治療等，治療只是緩解性的，較難大幅提高生存期，預(yù)后較差，因此尚需要尋找更為有效的診斷和治療方法。

垂體癌;診斷;治療

Acta Acad Med Sin，2015，37(4):466-469

垂體癌是較罕見的腫瘤，僅占垂體腫瘤的0．1%左右，是世界上最致命的惡性腫瘤之一。垂體癌的診斷需要有原發(fā)的鞍區(qū)垂體腫瘤，以及鞍區(qū)以外的顱內(nèi)或身體其他遠處器官出現(xiàn)垂體來源的轉(zhuǎn)移灶才能確立［1-2］。一旦垂體癌出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，那么對其治療只是緩解，并不能治愈［3-4］。由于垂體癌非常低的發(fā)病率，研究上大多以病例報告的形式出現(xiàn)［5］，現(xiàn)將垂體癌的診斷和治療總結(jié)如下。

垂體癌的概述

垂體癌是極其罕見的垂體腫瘤，多發(fā)生于30～50歲的垂體腺瘤患者［6］，只有當(dāng)其出現(xiàn)鞍區(qū)以外的垂體腫瘤轉(zhuǎn)移灶才能診斷為垂體癌。很多侵襲性垂體腺瘤侵潤、侵襲鞍區(qū)周圍結(jié)構(gòu)，如骨質(zhì)、硬膜、神經(jīng)、血管、海綿竇、腦組織等，但其僅局限在鞍區(qū)，不能稱之為垂體癌［7］。另外，其他惡性腫瘤轉(zhuǎn)移到垂體的轉(zhuǎn)移灶也應(yīng)與垂體癌區(qū)別。大約88%的垂體癌是激素分泌類型的，常見的是促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)型和泌乳素(prolaction，PRL)型［3］，而無功能型垂體癌較少見［8-9］。垂體癌的轉(zhuǎn)移灶多為腦、脊髓、腦膜，而遠處器官包括肝、骨、心臟、卵巢和淋巴結(jié)［3］。

垂體癌的診斷

在垂體腺癌和不典型垂體腺瘤、侵襲性巨大垂體腺瘤之間，沒有明顯的組織學(xué)差別。其他惡性腦腫瘤的組織學(xué)特征，如壞死、周圍結(jié)構(gòu)浸潤、細胞多形性、有絲分裂活動增加和核多形性，在良性和非典型垂體腺瘤以及垂體腺癌都可以發(fā)現(xiàn)。垂體腺癌的診斷確定往往是在轉(zhuǎn)移灶發(fā)現(xiàn)之后確定，而且也只有出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶才能稱為垂體癌，而它在轉(zhuǎn)移前只表現(xiàn)為一個單純的垂體腺瘤的臨床特點，因此垂體癌的診斷常延遲滯后，早期診斷較困難。實際上，75%的垂體癌是在尸檢時發(fā)現(xiàn)的［5，10］。垂體癌的診斷需要腫瘤向遠處播散的病灶的出現(xiàn)，因此認識了解從良性垂體腺瘤發(fā)展到惡性的潛伏期是很重要的。Pernicone等［8］報道從最初的診斷為腺瘤到轉(zhuǎn)變成癌的間隔期為0．3～18年(平均6．6年)，PRL型垂體癌的潛伏期約為5年，而ACTH型垂體癌的潛伏期約為10年。同時發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶是很罕見的［11］。垂體癌的判定需要原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的病理診斷以及影像的支持［12］。如果能在轉(zhuǎn)移之前預(yù)測哪些垂體腺瘤會發(fā)展成為垂體癌，實現(xiàn)垂體癌的早期診斷，那么對于其治療和預(yù)后會大有幫助。但是，到目前為止，尚沒有方法能夠區(qū)別垂體腺瘤和早期垂體癌［11］。Ki-67標(biāo)記指數(shù)曾用來評價垂體癌和侵襲性垂體腺瘤的有絲分裂增殖活動的情況［2］。Thapar等［2］和Scheithauer等［11］為了研究Ki-67標(biāo)記指數(shù)與臨床侵襲性的關(guān)系，對54個垂體腺瘤和6個垂體癌進行了評估，發(fā)現(xiàn)垂體癌的Ki-67標(biāo)記指數(shù)遠高于侵襲和非侵襲垂體腺瘤。因此，對于不典型垂體腺瘤(Ki-67標(biāo)記指數(shù)＞3%，p53廣泛陽性)，尤其是Ki-67標(biāo)記指數(shù)＞20%的病例，需要密切隨訪。對于Ki-67標(biāo)記指數(shù)＞20%的垂體腫瘤，有學(xué)者建議診斷為垂體原位癌［5，13］。

垂體癌的治療

多數(shù)垂體癌早期就表現(xiàn)出侵襲性，對其進行各種干預(yù)治療，效果均不佳，手術(shù)后很快復(fù)發(fā)，并進展成為惡性。盡管對垂體癌采取了手術(shù)、放療和化療等綜合治療，但只是起緩解作用，預(yù)后較差［9］。全身轉(zhuǎn)移的垂體癌平均生存期為12個月，中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者平均生存期為2．6年［14-15］。

手術(shù)治療 垂體癌廣泛侵襲鞍底、斜坡或者海綿竇，因此外科手術(shù)很難治愈。為控制垂體腺癌，可能需要一次或多次手術(shù)切除，手術(shù)可以做到大部切除、次全切，有時甚至可以全切。同時，為了控制轉(zhuǎn)移灶引起的相關(guān)癥狀，還需要切除轉(zhuǎn)移灶，多數(shù)病例的死亡是難以控制的占位效應(yīng)［12］。手術(shù)可以解除對周圍視神經(jīng)、垂體柄、垂體等的壓迫，尤其當(dāng)轉(zhuǎn)移到脊椎時，可解除對脊髓和神經(jīng)根的壓迫，立刻緩解癥狀;可以幫助最終診斷;可以反復(fù)手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶，與放、化療協(xié)同控制腫瘤［16］。神經(jīng)內(nèi)鏡在顱底手術(shù)入路的發(fā)展使得它在一些情況下比開顱手術(shù)具有更大優(yōu)勢。

放療 雖然分割放療和立體定向放射治療已普遍用于對藥物和/或手術(shù)治療耐受的垂體腺瘤，但尚無大量病例系統(tǒng)評價分析垂體癌放射治療效果。報道的大多數(shù)病例報告也只是短期控制，長期效果較差。放療一般用來抑制次全切除的垂體腫瘤和轉(zhuǎn)移灶的再生長，抑制垂體癌的轉(zhuǎn)移播散，放療能一定程度上改善癥狀，但對治療及預(yù)后并無根本決定作用［17］。與放療相比，手術(shù)相對更為重要，因手術(shù)切除腫瘤可以迅速緩解癥狀并為明確診斷提供價值，為放療減少腫瘤負荷［18］。有研究顯示術(shù)后接受放療，放療的病例增殖指數(shù)比未接受放療的患者有所降低，且減少中樞神經(jīng)轉(zhuǎn)移［19］。

激素靶向藥物治療 對于PRL型垂體腺癌，與垂體腺瘤相比，往往需要更高劑量的藥物。多巴胺受體激動劑最初能使血清PRL水平下降及腫瘤縮小，但很快腫瘤會發(fā)生逃逸機制，使血清PRL水平迅速反彈，腫瘤增大。對于垂體腺癌這些藥物往往是無效的，大部分患者是在對藥物治療無效并存在血清激素水平升高情況下被診斷的。雖然最初PRL型腺癌可能對多巴胺受體激動劑如溴隱亭或卡麥角林敏感，但隨著疾病進展可能變得對藥物治療無反應(yīng)，雖然積極治療后腫瘤仍繼續(xù)生長。一項研究表明，多巴胺D2受體在初次手術(shù)切除的腫瘤組織表達，但在發(fā)生轉(zhuǎn)移的垂體腺癌患者的尸體垂體缺失［20］。因此，D2受體表達缺失可能是一種PRL腺癌多巴胺受體激動劑治療抵抗的潛在機制［20］。生長抑素類似物對于生長激素垂體腺癌具有一定療效，能夠使血清生長激素水平下降、腫瘤回縮［21-22］，但也有報道生長抑素類藥物奧曲肽和蘭曲肽并不能抑制激素分泌性的垂體腺癌的腫瘤生長［23］。目前報道的生長激素型垂體腺癌太少，無法客觀評價生長抑素類似物療效。ACTH型垂體腫瘤主要表達生長抑素受體亞型5，而新一代生長抑素類似物帕瑞肽能與受體亞型5緊密結(jié)合。有報道帕瑞肽與替莫唑胺聯(lián)合治療1例ACTH型垂體癌，可以抑制ACTH的分泌，使顱內(nèi)、脊髓和肝的轉(zhuǎn)移灶縮?。?4-25］。

化療 最常用的治療方法包括環(huán)己亞硝脲和5-氟尿嘧啶的聯(lián)合治療，能延緩垂體癌的進展，但全身化療結(jié)果令人失望，這可能是因為垂體腺癌細胞分化良好的特性［5，9］。2006年，首次報道了1例PRL垂體腺癌患者應(yīng)用替莫唑胺后效果明顯［26］。之后，更多的研究報道了替莫唑胺治療垂體腺癌取得令人鼓舞的效果。有研究15例PRL和ACTH型垂體腺癌患者，經(jīng)替莫唑胺治療后，9例(60%)替莫唑胺治療效果好，同時發(fā)現(xiàn)甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶蛋白低表達的患者對替莫唑胺反應(yīng)更好［26-32］。

分子靶向治療 依維莫司是哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑。垂體腺瘤磷酸肌醇3位羥基激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白通路表達上調(diào)，依維莫司已被證明能延長高級別胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的無進展生存期［33］，給垂體癌的治療帶來了新的希望。另一個值得進一步研究的藥物是抗血管成劑貝伐單抗，它是一種單克隆抗體，該抗體結(jié)合與拮抗阻止血管內(nèi)皮生長因子。作為一種強效的血管生成抑制劑，能延緩腫瘤生長，并被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌、高級別非小細胞肺癌、轉(zhuǎn)移性腎細胞癌以及復(fù)發(fā)性多形性膠質(zhì)母細胞瘤［5］。

綜上，垂體癌的診斷和治療仍有很多困難。由于垂體癌是非常罕見的腫瘤，不能進行大規(guī)模的臨床隨機化研究，而且治療方案也只能參考以往的病例報道和小組研究。大多數(shù)研究表明，經(jīng)過手術(shù)、放療、化療等綜合治療，垂體癌的生存期雖然都得到了較大的改善，但最終患者的預(yù)后較差，因此尚需要尋找更為有效的診斷和治療方法。對于反復(fù)手術(shù)、放療的侵襲性或不典型垂體腺瘤，如果早期干預(yù)給予替莫唑胺，聯(lián)合激素靶向藥物或/和分子靶向藥物依維莫司，是否可以阻止垂體腫瘤的惡變和轉(zhuǎn)移?替莫唑胺聯(lián)合激素靶向或/和分子靶向藥物的治療尚需要臨床的進一步研究和驗證，但這種聯(lián)合治療將給垂體癌的治療帶來新的希望。

［1］Amar AP，Hinton DR，Krieger MD，et al．Invasive pituitary adenomas:significanceofproliferation parameters［J］．Pituitary，1999，2(2):117-122．

［2］Thapar K，Kovacs K，Scheithauer BW，et al．Proliferative activity and invasiveness among pituitary adenomas and carcinomas:an analysis using the MIB-1 antibody［J］．Neurosurgery，1996，38(1):99-106;discussion 106-107．

［3］Ragel BT，Couldwell WT．Pituitary carcinoma:a review of the literature［J］．Neurosurg Focus，2004，16(4):E7．

［4］Sironi M，Cenacchi G，Cozzi L，et al．Progression on metastatic neuroendocrine carcinoma from a recurrent prolactinoma:a case report［J］．J Clin Pathol，2002，55(2): 148-151．

［5］Heaney AP．Clinical review:Pituitary carcinoma:difficult diagnosis and treatment［J］．J Clin Endocrinol Metab，2011，96(12):3649-3660．

［6］Kontogeorgos G．Classification and pathology of pituitary tumors［J］．Endocrine，2005，28(1):27-35．

［7］Scheithauer BW，Kovacs KT，Laws Jr ER，et al．Pathology of invasive pituitary tumors with special reference to functional classification［J］．J Neurosurg，1986，65(6):733-744．

［8］Pernicone PJ，Scheithauer BW，Sebo TJ，et al．Pituitary carcinoma:a clinicopathologic study of 15 cases［J］．Cancer，1997，79(4):804-812．

［9］Kaltsas GA，Mukherjee JJ，Plowman PN，et al．The role of cytotoxic chemotherapy in the management of aggressive and malignant pituitary tumors［J］．J Clin Endocrinol Metab，1998，83(12):4233-4238．

［10］Oh MC，Tihan T，Kunwar S，et al．Clinical management of pituitary carcinomas［J］．Neurosurg Clin N Am，2012，23(4):595-606．

［11］Scheithauer BW，Kurtkaya-Yapicier O，Kovacs KT，et al．Pituitary carcinoma:a clinicopathological review［J］．Neurosurgery，2005，56(5):1066-1074．

［12］Sansur CA，Oldfield EH．Pituitary carcinoma［J］．Semin Oncol，2010，37(6):591-593．

［13］Pasquel FJ，Vincentelli C，Brat DJ，et al．Pituitary carcinoma in situ［J］．Endocr Pract，2013，19(3):e69-e73．

［14］Kovacs K．The 2004 WHO classification of pituitary tumors: comments［J］．Acta Neuropathol，2006，111(1):62-63．

［15］Brown RL，Muzzafar T，Wollman R，et al．A pituitary carcinoma secreting TSH and prolactin:a non-secreting adenoma gone awry［J］．Eur J Endocrinol，2006，154(5): 639-643．

［16］Swords FM，Allan CA，Plowman PN，et al．Stereotactic radiosurgeryⅩⅥ:a treatment for previously irradiated pituitary adenomas［J］．J Clin Endocrinol Metab，2003，88(11): 5334-5340．

［17］宋燁，漆松濤，彭玉平，等．無功能型垂體腺癌2例報告并文獻復(fù)習(xí)［J］．南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2012，32(4): 539-543．

［18］Kaltsas GA，Nomikos P，Kontogeorgos G，et a1．Clinical review:diagnosis and management of pituitary carcinomas ［J］．J Clin Endocrinol Metab，2005，90(5):3089-3099．

［19］施秀華，何新堯，陳曉，等．垂體腺癌的臨診應(yīng)對［J］．中華內(nèi)分泌代謝雜志，2012，28(7):593-596．

［20］Winkelmann J，Pagotto U，Theodoropoulou M，et al．Retention of dopamine 2 receptor mRNA and absence of the protein in craniospinal and extracranial metastasis of a malignant prolactinoma:a case report［J］．Eur J Endocrinol，2002，146(1):81-88．

［21］Colao A，Dorato M，Pulcrano M，et al．Somatostatin analogs in the clinical management of pituitary neoplasms［J］．Minerva Endocdnol，2001，26(2):181-191．

［22］Melmed S，Sternberg R，Cook D，et al．A critical analysis of pituitary tumor shrinkage during primary medical therapy in acromegaly［J］．J Clin Endocrinol Metab，2005，90(7): 4405-4410．

［23］Ahmed M，Kanaan I，Alarifi A，et a1．ACTH-productng pituitary cancer:experience at the King Faisal SpecialisI Hospital，Research Centre［J］．Pituitary，2000，3(2): 105-112．

［24］Tritos NA，Biller BM．Advances in medical therapies for Cushing’s syndrome［J］．Discov Med，2012，13(69): 171-179．

［25］Bode H，Seiz M，Lammert A，et al．SOM230(pasireotide)and temozolomide achieve sustained controloftumour progression and ACTH secretion in pituitary carcinoma with widespread metastases［J］．Exp Clin Endocrinol Diabetes，2010，118(10):760-763．

［26］Lim S，Shahinian H，Maya MM，et al．Temozolomide:a novel treatment for pituitary carcinoma［J］．Lancet Oncol，2006，7(6):518-520．

［27］Lv H，Li C，Gui S，et al．Expression of estrogen receptor alpha and growth factors in human prolactinoma and its correlation with clinicalfeatures and gender［J］．J Endocrinol Invest，2012，35(2):174-180．

［28］Hagen C，Schroeder HD，Hansen S，et al．Temozolomide treatment if a pituitary carcinoma and two pituitary macro adenomas resistant to conventional therapy［J］．Eur J Endocrinol，2009，161(4):631-637．

［29］Raverot G，Sturm N，de Fraipont F，et al．Temozolomide treatment of aggressive pituitary tumors andpituitary carcinomas: a French multicenter experience［J］．J Clin Endocrinol Metab，2010，95(10):4592-4599．

［30］Raverot G，Wierinckx A，Dantony E，et al．Prognostic factors in prolactin pituitary tumors:clinical，histological，and molecular data from a series of 94 patients with a long postoperative follow-up［J］．J Clin Endocrinol Metab，2010，95(4):1708-1716．

［31］Bush ZM，Longtine JA，Cunningham T，et al．Temozolomide treatment for aggressive pituitary tumors:correlation of clinicaloutcomes with DNA methylation and MGMT expression［J］．J Clin Endocrinol Metab，2010，95(11): E280-E290．

［32］Vieira Neto L，Chimelli L，Pereira PJ，et al．The role of temozolomide in the treatment of a patient with a pure silent pituitary somatotroph carcinoma［J］．Endocr Pract，2013，19(6):e145-e149．

［33］Raymond E，Dahan L，Raoul JL，et al．Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors［J］．N Engl J Med，2011，364(6):501-513．

Diagnosis and Treatment of Pituitary Carcinoma

WEI Zhen-qing1，2，LIU Shi-liang3，YAO Yong1，WEI Jun-ji1，GAO Jun1，F(xiàn)ENG Ming1，BAO Xin-jie1，LIU Xiao-hai1，DAI Cong-xin1，WANG Ren-zhi1

1Department of Neurosurgery，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China2Department of Neurosurgery，3Department of Radiology，the First Hospital Affiliated to Dalian Medical University，Dalian 116011，China

The early diagnosis and treatment of pituitary carcinoma is difficult．The diagnosis is often delayed，and the confirmation of a diagnosis requires the presence of distant subarachnoid，brain or systemic metastasis from the primary pituitary tumor in the sella and also needs the evidences of pathology and imaging of the primary pituitary carcinoma and metastases．Treatment of pituitary carcinoma includes surgery，radiation therapy，hormone therapy，chemotherapy，and molecularly targeted therapy;however，these methods are mainly palliative and can not prolong the survival．The prognosis remains poor．Efforts should be made to develop more effective diagnosis and treatment options．

pituitary carcinoma;diagnosis;treatment

WANG Ren-zhiTel:010-69152530，E-mail:wangrz@126．com

R651．1+3

10．3881/j．issn．1000-503X．2015．04．017

2015-02-04)

王任直 電話:010-69152530，電子郵件:wangrz@126．com

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