澤瀉與格列齊特對原發(fā)性糖尿病大鼠治療作用的評價

丁琛一，譚擎英，施寧川

浙江大學(xué) 公共衛(wèi)生學(xué)院，杭州310031

澤瀉與格列齊特對原發(fā)性糖尿病大鼠治療作用的評價

丁琛一，譚擎英，施寧川

浙江大學(xué) 公共衛(wèi)生學(xué)院，杭州310031

目的 探討單味中藥澤瀉與單味西藥格列齊特對糖尿病的治療作用，評價中西藥物對糖尿病治療的差異。方法 選擇原發(fā)性糖尿病(GK)大鼠模型，將其分為空白組、澤瀉組、格列齊特組，另選擇Wistar大鼠作為正常組。給予2周藥物治療后，觀察GK和Wistar大鼠體質(zhì)量、進(jìn)食量、空腹血糖、糖耐量等指標(biāo)變化，綜合評價中藥、西藥對糖尿病治療的差異性。結(jié)果 體質(zhì)量:正常組、空白組、格列齊特組給藥2周后體質(zhì)量增加 ［(241．3±7．0)g比(263．5±11．1)g、(242．8±7．1)g比(267．9±16．8)g、(243．9±12．2)g比(277．9±9．8)g，P＜0．05］，澤瀉組較其余3組給藥后體質(zhì)量下降 ［(244．6±9．2)g比(227．9±13．7)g，P＜0．05］。進(jìn)食量:給藥前后及給藥2周后各組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)。空腹血糖:給藥1周后正常組較空白組、澤瀉組、格列齊特組給藥前空腹血糖顯著降低 ［(4．8±0．2)mmol/L比(8．2±1．4)mmol/L、(8．1±0．6)mmol/L、(8．1±0．9)mmol/L，P＜0．05］;空白組、澤瀉組、格列齊特組給藥前空腹血糖差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05);給藥2周后澤瀉組、格列齊特組空腹血糖較給藥后顯著降低 ［(6．9±0．7)mmol/L比(8．1±0．6)mmol/L，(5．8±0．5)mmol/L比(8．1±0．9)mmol/L，P＜0．05］;澤瀉組、格列齊特組給藥2周后較空白組空腹血糖顯著降低，且兩組間給藥2周后差異也有統(tǒng)計學(xué)意義［(6．9±0．7)mmol/L比(8．8±0．6)mmol/L，(5．8±0．5)mmol/L比(8．8±0．6)mmol/L，(6．9±0．7)mmol/L比(5．8±0．5)mmol/L，P＜0．05］。糖耐量:空白組、澤瀉組、格列齊特組較正常組糖耐量異常，澤瀉組在給予藥物2周后糖耐量較給藥前明顯改善，且較空白組也顯著改善(P＜0．05);格列齊特組在給予藥物2周后糖耐量與給藥前及空白組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)。結(jié)論 單味中藥澤瀉、西藥格列齊特有較好的降低空腹血糖的作用;然而西藥作為單一靶點研發(fā)的藥物，在降低空腹血糖作用上較中藥澤瀉強。中藥澤瀉較西藥格列齊特在控制空腹血糖時，同樣能控制體質(zhì)量、改善糖耐量異常，體現(xiàn)出中藥澤瀉作為一個混合物對于綜合性疾病能發(fā)揮多靶點干預(yù)的優(yōu)勢。

澤瀉;格列齊特;原發(fā)性糖尿病大鼠

Acta Acad Med Sin，2015，37(4):451-455

隨著中藥現(xiàn)代化研究的深入，中藥表現(xiàn)出不同于西藥的多組分、多層次、多藥效、多靶點等特點。西藥是由單一或有限的幾個化合物單體組成，在人體內(nèi)主要作用于特異的靶點，具有相當(dāng)高的選擇性和專一性，被人體吸收后在特定的系統(tǒng)、組織、甚至器官中的含量分布相當(dāng)高，并發(fā)揮特定的治療作用。而中藥也有特定的活性物質(zhì)作用于特定的靶點，但更多的是不同的活性物質(zhì)作用于多個不同的靶點而產(chǎn)生多個藥理作用，很多甚至為協(xié)同、放大的優(yōu)勢作用。而且中醫(yī)藥以整體的觀念治療病癥，由此可以把中藥形象地比喻為“霰彈”［1］。西藥多以恢復(fù)發(fā)生病理變化的臟器為目的，它是針對“病”引進(jìn)“對抗”。而中藥是以天然植物、動物、礦物等，按照一定原則組成的復(fù)方。它多是恢復(fù)人體與環(huán)境或人體各臟腑間的不平衡狀況，它是將“證”引進(jìn)調(diào)整。鑒于由中藥的多成分與西藥的組成相對單一這一特點引起的兩大藥物體系靶點差異性問題，本研究以糖尿病這一多遺傳因素引起的疾病作為研究對象，選取中西藥中各自具有代表性的降血糖藥物澤瀉與格列齊特，運用藥效學(xué)方法從疾病治療角度評價澤瀉與格列齊特的差異性，希望因此映射出中藥與西藥對于某一疾病的治療差異，為進(jìn)一步深入研究中藥作用特點和機(jī)制拋磚引玉。

材料和方法

實驗動物 健康SPF級原發(fā)性糖尿病(Goto-Kakizaki，GK)大鼠36只，雄性，7周齡，體質(zhì)量200～250 g，浙江中醫(yī)藥大學(xué)實驗動物中心提供 ［合格證號:SCXK(滬)2010-0006］。Wistar大鼠由浙江中醫(yī)藥大學(xué)實驗動物中心提供。所有的大鼠均7周齡，雄性，體質(zhì)量200～250 g。

材料 澤瀉藥材:批號:10032518，由浙江中醫(yī)藥大學(xué)中藥飲片廠提供;格列齊特片:批號:2000032，施維雅制藥有限公司生產(chǎn);生理鹽水:批號081212-3，浙江沙普愛思制藥有限公司生產(chǎn);葡萄糖:批號090610，煙臺鼎峰生物科技有限公司生產(chǎn);苦味酸:批號100325-5，石家莊凱德姆化工有限公司生產(chǎn)。大鼠灌胃器、電子天平:上海越平科學(xué)儀器有限公司生產(chǎn);移液槍;旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀:上海申生科技有限公司，型號R204B3;渦旋混合器:美瑞泰克科技有限公司，型號MAXⅡ;血糖儀/試紙:強生醫(yī)藥器械有限公司，批號3004523。

方法

澤瀉樣品:取澤瀉粉末150 g裝入2 L的圓底燒瓶中用蒸餾水300 ml浸潤1 h，加熱回流提取循環(huán)操作3次。提取液趁熱過濾。合并濾液，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮至500 ml(相當(dāng)于含生藥量為0．3 g/ml)。

格列齊特樣品:取格列齊特緩釋片60片去包衣(含1．8 g格列齊特)，研磨成粉，精密稱取格列齊特粉末800 mg，用32 ml生理鹽水溶解，制備成25 mg/ml的格列齊特溶液。

葡萄糖水溶液配置:80 g葡萄糖用二級蒸餾水100 ml配成800 mg/ml。給藥方式為灌胃法。

大鼠空腹血糖、糖耐量評價及分組 GK大鼠在無菌動物房適應(yīng)性喂養(yǎng)3 d(自由進(jìn)食，飲水;12 h光照)。次日晚8時起禁食不禁水，第2天早晨，稱重、測前1日進(jìn)食量(晚上食物重量減去早上食物重量)、苦味酸標(biāo)記大鼠、測空腹血糖，之后給予每只大鼠采用灌胃法灌胃2 g/kg葡萄糖水溶液(0．0025 ml/g大鼠)測30、60 min糖耐量。將大鼠隨機(jī)分成澤瀉組、空白組、格列齊特組，保證3組空腹血糖差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Wistar大鼠為正常組。

大鼠給藥及給藥后空腹血糖、糖耐量評價 將GK大鼠隨機(jī)分成空白組(12只)、澤瀉組(12只)、格列齊特組(12只)。Wistar大鼠組作為正常組(12只)。按照吳國亭和徐倍［2］方法給予格列齊特組劑量為0．06 mg格列齊特/g大鼠(0．002 ml/g)灌胃。澤瀉組給與含生藥量3 mg/g大鼠即0．002 ml/g(相當(dāng)于臨床成人用量的3倍)灌胃。空白組與正常組均給予給藥組等體積的生理鹽水灌胃。給藥第1、2周時，當(dāng)晚開始禁食，自由飲水。次日早晨按之前的方法測體質(zhì)量、進(jìn)食量、空腹血糖以及糖耐量。

統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 17．0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料采用F檢驗，P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

GK大鼠體質(zhì)量、進(jìn)食量 正常組、空白組、澤瀉組、格列齊特組給藥前體質(zhì)量差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)，給藥1、2周后，澤瀉組體質(zhì)量較給藥前以及其他組體質(zhì)量明顯下降(P＜0．05，P＜0．01)。各組進(jìn)食量給藥前及給藥1、2周后差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)(表1)。

GK大鼠空腹血糖的變化 空白組、澤瀉組、格列齊特組較正常組空腹血糖顯著升高(P＜0．05)，且空白組給藥1～2周后空腹血糖仍然無改善。格列齊特組較空白組相比，隨著給藥時間延長，空腹血糖得到顯著改善(P＜0．01)，澤瀉組在給藥1周后空腹血糖與空白組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)，與自身給藥前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．05)，當(dāng)繼續(xù)給藥到2周后空腹血糖改善明顯(P＜0．01)。澤瀉組與格列齊特組在改善空腹血糖方面，格列齊特組較澤瀉組強且快(P＜0．05)(表2)。

GK大鼠糖耐量的變化 正常組、空白組糖耐量隨著給藥時間無變化(P＞0．05)。隨著藥物的治療，澤瀉組糖耐量隨著時間的變化，有較明顯的改善(P＜0．05);格列齊特組糖耐量無變化(P＞0．05)(表3)。

表1 澤瀉與格列齊特對原發(fā)性糖尿病大鼠體質(zhì)量、進(jìn)食量的影響(n=12，±s，g)Table 1 Alisma and gliclazide’s influence on weight and intake in Goto-Kakizaki rats(n=12，±s，g)

表1 澤瀉與格列齊特對原發(fā)性糖尿病大鼠體質(zhì)量、進(jìn)食量的影響(n=12，±s，g)Table 1 Alisma and gliclazide’s influence on weight and intake in Goto-Kakizaki rats(n=12，±s，g)

與正常組、空白組、格列齊特組比較，aP＜0．05，bP＜0．01;與給藥前比較，cP＜0．05，dP＜0．01aP＜0．05，bP＜0．01 compared with the normal group，blank group，and gliclazide group;cP＜0．05，dP＜0．01 compared with before the administration

分組Group體質(zhì)量Weight 進(jìn)食量Intake給藥前Before the administration給藥后1周One week after administration給藥后2周Two weeks after administration給藥前Before the administration給藥后1周One week after administration給藥后2周Two weeks after administration正常組Normal group 241．3±7．0 252．3±10．8c 263．5±11．1d22．6±2．7 22．2±3．0 23．4±3．0空白組Blank group 242．8±7．1 255．6±21．2c 267．9±16．8d 23．0±3．2 23．1±2．5 23．0±2．5澤瀉組Alisma group 244．6±9．2 233．5±16．6ac 227．9±13．7bd 23．7±2．9 23．2±2．2 23．2±2．6格列齊特組Gliclazide group 243．9±12．2 264．1±13．5c 277．9±9．8d23．9±2．1 22．3±2．1 20．7±2．7

表2 澤瀉與格列齊特對原發(fā)性糖尿病大鼠空腹血糖的影響(n=12，±s，mmol/L)Table 2 Alisma and gliclazide’s influence on the treatment of Goto-Kakizaki rats’fasting glucose(n=12，±s，mmol/L)

表2 澤瀉與格列齊特對原發(fā)性糖尿病大鼠空腹血糖的影響(n=12，±s，mmol/L)Table 2 Alisma and gliclazide’s influence on the treatment of Goto-Kakizaki rats’fasting glucose(n=12，±s，mmol/L)

與給藥前比較，aP＜0．05，bP＜0．01;與正常組比較，cP＜0．05，dP＜0．01;與空白組比較，eP＜0．05，fP＜0．01aP＜0．05，bP＜0．01 compared with before the administration;cP＜0．05，dP＜0．01 compared with normal group;eP＜0．05，fP＜0．01 compared with blank group

分組Group空腹血糖Fasting glucose給藥前Before the administration給藥后1周One week after administration給藥后2周Two weeks after administration正常組Normal group 4．8±0．2 4．8±0．2 5．1±1．0空白組Blank group 8．2±1．4d 8．9±0．5d 8．8±0．6d澤瀉組Alisma group 8．1±0．6d 7．5±1．0ad 6．9±0．7bcf格列齊特組Gliclazide group 8．1±0．9d 6．5±0．6bce 5．8±0．5bf

表3 澤瀉與格列齊特對原發(fā)性糖尿病大鼠糖耐量的影響(n=12，±s，mmol/L)Table 3 Alisma and gliclazide’s influence on the treatment of Goto-Kakizaki rats’tolerance(n=12，±s，mmol/L)

表3 澤瀉與格列齊特對原發(fā)性糖尿病大鼠糖耐量的影響(n=12，±s，mmol/L)Table 3 Alisma and gliclazide’s influence on the treatment of Goto-Kakizaki rats’tolerance(n=12，±s，mmol/L)

與給藥后1周比較，aP＜0．05;與正常組比較，bP＜0．01aP＜0．05 compared with one week after administration;bP＜0．01 compared with normal group

分組Group 0．5 h糖耐量Half an hour glucose tolerance 1 h糖耐量One hour glucose tolerance給藥后1周One week after administration給藥后2周Two weeks after administration給藥后1周One week after administration給藥后2周Two weeks after administration正常組Normal group 7．5±0．7 7．7±0．8 4．9±0．1 5．1±0．6空白組Blank group 17．6±0．7b 18．0±0．7b 21．1±2．4b 20．6±1．1b澤瀉組Alisma group 15．0±1．4b 12．9±1．5ab 17．2±1．4b 14．1±1．4ab格列齊特組Gliclazide group 17．3±1．2b 17．5±1．0b 20．4±1．3b 19．6±1．2b

討論

2型糖尿病作為綜合性疾病主要由于遺傳缺陷和后天多種環(huán)境因素共同導(dǎo)致的胰島素分泌缺陷和胰島素生物效應(yīng)降低，繼而引起以高血糖、胰島素抵抗、β細(xì)胞損傷為主要特征，整個發(fā)病過程涉及到多個生理病理方面。不僅存在空腹血糖異常，還存在糖耐量、胰島素分泌、胰島素信號傳導(dǎo)通路、體質(zhì)量體脂方面的異常。因此，臨床多考慮采用有互補作用機(jī)制的多種藥物進(jìn)行聯(lián)合治療。藥物治療有中藥與西藥治療。目前主要以西藥治療為主，其原因可能如下:(1)成分明確，有統(tǒng)一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可循;(2)作用靶點專一、療效確切; (3)主要作用和不良反應(yīng)機(jī)制明確?；请孱愃幬镒鳛榻?jīng)典的降血糖藥物其主要是通過與β細(xì)胞表面特異受體的相互作用，刺激胰島素分泌。當(dāng)細(xì)胞外液中葡萄糖濃度上升時，β細(xì)胞內(nèi)ATP/ ADP比值上升，細(xì)胞膜上K+通道關(guān)閉，細(xì)胞膜去極化，Ca2+通道開放，Ca2+內(nèi)流并啟動β細(xì)胞釋放胰島素?；请孱愃幬锖鸵葝uβ細(xì)胞膜上磺脲類藥物受體特異性結(jié)合，而磺脲類藥物受體本身或其中一部分就是K+內(nèi)流通道，從而使胰島素(內(nèi)源性)以“電脈沖”方式釋放到細(xì)胞外，產(chǎn)生降血糖的藥理效應(yīng)［3］。中藥降血糖藥物篩選則為近幾十年開始研究，學(xué)者們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，人參、黃芪、麥冬、葛根、澤瀉、五味子、黃連、大黃等數(shù)十種中藥［4-5］有較好的降血糖作用。而中藥降血糖作用機(jī)制主要為以下幾個方面:(1)促進(jìn)胰島素分泌，增加血清胰島素含量;(2)促進(jìn)胰島β細(xì)胞的再生;(3)激活過氧化物酶體增殖物激活受體;(4)提高機(jī)體對胰島素的敏感性;(5)促進(jìn)外周組織對糖的利用;(6)延緩腸道對葡萄糖的吸收［6］。本研究所選的中藥澤瀉為澤瀉科植物澤瀉 Alisma orientale(Sam．)Juzep的干燥塊根，其主要化學(xué)成分為萜類化合物，目前已經(jīng)從澤瀉中分離得到50多種三萜類、30多種倍半萜類、3種二萜類成分［7］。現(xiàn)代藥理學(xué)表明這些萜類藥物有著廣泛的藥理學(xué)活性。其中“降血脂、降血糖、降血壓”及控制體質(zhì)量作用尤其顯著［8］。同時，澤瀉的降空腹血糖作用與西藥格列齊特一致，也是通過刺激胰島素分泌這一機(jī)制［8］。這對于糖尿病這種“血糖和體質(zhì)量(脂代謝)均出現(xiàn)異常的疾病而言，是較為代表的中藥。并且近幾十年對澤瀉的研究證實了澤瀉的物質(zhì)基礎(chǔ):以萜類為主，含多種四環(huán)三萜、倍半萜、二萜化合物等;另外含甾醇、生物堿、苷類、黃酮、有機(jī)酸、氨基酸、多糖、揮發(fā)油等成分［9］。藥理活性報道較多的有降血脂、利尿、降壓、眩暈和抗脂肪肝等［9-10］。目前對澤瀉藥理活性報道最多的是降血脂作用。然而對其降血糖作用報道較少。僅有楊新波等［11-13］對其澤瀉的降血糖作用做了較為系統(tǒng)研究，結(jié)果顯示對于糖尿病小鼠模型，灌胃給予澤瀉水提部分0．5 g/kg(浸膏重)，給藥10 d時，對糖尿病小鼠有顯著的降血糖作用。此小鼠劑量折算成大鼠劑量為0．35 g/kg(浸膏重)。而本研究所用澤瀉劑量為臨床成人用量的最大劑量(30 g)換算成大鼠的劑量。在給藥14 d后顯示對糖尿病模型一定的降空腹血糖作用。但并未有文獻(xiàn)報道的那么強。分析原因可能如下:(1)澤瀉藥材品質(zhì)差異所導(dǎo)致的藥效學(xué)差異;(2)不同動物種之間存在對藥物敏感性差異;(3)原發(fā)性糖尿病模型本身與化學(xué)誘導(dǎo)的糖尿病模型之間無法等同，造成結(jié)果存在差異;(4)給藥時間過長，動物對藥物產(chǎn)生耐受;(5)長時間給予降血糖藥物時，可能誘發(fā)激活旁生通路，使血糖上升。而在改善GK大鼠體質(zhì)量、糖耐量方面，澤瀉較格列齊特體現(xiàn)出優(yōu)勢，這可能與澤瀉較格列齊特物質(zhì)基礎(chǔ)多樣性有關(guān)。

綜上，在對于糖尿病這樣一種綜合性疾病來講，選擇中西藥治療各有優(yōu)勢:(1)西藥對于主要指標(biāo)改善明顯、起效快，但是往往難“全面兼顧”;(2)某些中藥在治療時較西藥起效慢、作用弱，然而能兼顧到疾病的多個病理、生理環(huán)節(jié)，從整體角度改善疾病。本研究從藥效學(xué)探討了中藥與西藥的作用差異，為深入探討中、西藥作用差異做了前期工作。以后將高血糖、高血壓、高血脂3種疾病作為一個統(tǒng)一的研究整體，選擇基因芯片技術(shù)，希望篩選出這3種疾病都存在異常表達(dá)的基因，并將這些異常基因作為研究對象，從分子基因水平研究中藥與西藥的作用差異。

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Alisma versus Gliclazide in the Treatment of Primary Diabetes in Goto-Kakizaki Rats

DING Chen-yi，TAN Qing-ying，SHI Ning-chuan

Zhejiang University School of Public Health，Hangzhou 310031，China

Objective To compare the roles of alisma and gliclazide in the treatment of diabetes in Goto-Kakizaki(GK)rats．Methods GK rats were randomly divided into alisma group，gliclazide group，and blank group，and Wistar rats were used as the normal group．After two weeks of treatment，body weight，foodintake，fasting glucose，impaired glucose tolerance，and other indicators were measured．Results The body weight increased after the treatment in the normal group，blank group，and gliclazide group［(241．3±7．0)g vs．(263．5±11．1)g，(242．8±7．1)g vs．(267．9±16．8)g，(243．9±12．2)g vs．(277．9±9．8)g，P＜0．05］but decreased in alisma group［(244．6±9．2)g vs．(227．9±13．7)g，P＜0．05］．The food intake showed no significant change before and after administration among different groups(P＞0．05)．Fasting glucose was significantly lower in normal group than in control group，alisma group，and gliclazide group［(4．8± 0．2)mmol/L vs．(8．2±1．4)mmol/L，(8．1±0．6)mmol/L，(8．1±0．9)mmol/L，P＜0．05］one week after drug administration;it was not significantly different among blank group，alisma group，and gliclazide group before drug administration(P＞0．05);however，it significantly decreased in alisma group and gliclazide group two weeks after administration［(6．9±0．7)mmol/L vs．(8．1±0．6)mmol/L; (5．8± 0．5)mmol/L vs．(8．1±0．9)mmol/L，P＜0．05］;compared with the blank group，the fasting glucose was significantly lower in the alisma group and gliclazide group，and it was also significantly different between these two groups［(6．9±0．7)mmol/L vs．(8．8±0．6)mmol/L，(5．8±0．5)mmol/L vs．(8．8±0．6)mmol/L，(6．9±0．7)mmol/L vs．(5．8±0．5)mmol/L，P＜0．05］．Compared with the normal group，glucose tolerance was abnormal in blank group，alisma group，and gliclazide group;after two weeks of treatment，glucose tolerance was significantly improved in alisma group(P＜0．05);compared with the pretreatment level and that in the blank group，the glucose tolerance in gliclazide group showed no significant difference(P＞0．05)．Conclusions Both alisma and gliclazide monotherapy is effective in lowering fasting blood glucose．As a single-target drug，gliclazide has stronger effecacy in lowering fasting glucose．However，alisma，as a mixture，can also control weight and improve glucose intolerance．

alisma;gliclazide;Goto-Kakizaki rats

TAN Qing-ying Tel:0571-85273917，E-mail:tanqingying@126．com

R587．1

A

1000-503X(2015)04-0451-05

10．3881/j．issn．1000-503X．2015．04．015

2014-06-03)

譚擎英 電話:0571-85273917，電子郵件:tanqingying@126．com