復(fù)發(fā)性腦梗死的血管病因?qū)W研究進展

解力綜述，蔡秀英審校

復(fù)發(fā)性腦梗死的血管病因?qū)W研究進展

解力綜述，蔡秀英審校

[摘要]復(fù)發(fā)性腦梗死在臨床上非常普遍。顱內(nèi)、顱外血管病變與腦梗死復(fù)發(fā)密切相關(guān)。高血壓、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥等通過導(dǎo)致動脈硬化及動脈粥樣斑塊形成，進而導(dǎo)致血管狹窄，使腦梗死復(fù)發(fā)率增加。研究腦梗死復(fù)發(fā)的病因?qū)W，對于腦梗死二級預(yù)防具有重要意義。

[關(guān)鍵詞]腦梗死；復(fù)發(fā)；病因?qū)W；血管病變；綜述

[本文著錄格式]解力，蔡秀英.復(fù)發(fā)性腦梗死的血管病因?qū)W研究進展[J].中國康復(fù)理論與實踐, 2015, 21(11): 1264-1266.

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第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂復(fù)發(fā)性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：①有新發(fā)腦梗死臨床癥狀及神經(jīng)功能缺損體征；②影像學(xué)顯示有新病灶；③既往腦梗死距本次腦梗死時間1個月以上。據(jù)報道，腦梗死后1年復(fù)發(fā)率為11.2%，10年復(fù)發(fā)率累計可達(dá)40%[2]。目前對腦梗死后復(fù)發(fā)的機制尚不明確，腦梗死首發(fā)的危險因素是否同時為復(fù)發(fā)的危險因素也無明確研究證實。

1　血管病變

1.1顱內(nèi)段血管病變

針對亞洲人、非洲裔美國人以及白種人，已有多項報道，顱內(nèi)段大血管病變，特別是血管狹窄，是引起缺血性腦卒中的主要原因，但它在全球的影響被低估[3]。顱內(nèi)段動脈系統(tǒng)病變是腦梗死的重要原因之一，大腦中動脈(MCA)是常見受影響血管。Tamura等對并發(fā)大腦中動脈狹窄的腦梗死患者檢測出微栓子信號[4]。這一發(fā)現(xiàn)表明，微栓子和灌注不足可同時存在，從而影響大腦中動脈系統(tǒng)的血液動力學(xué)機制，并協(xié)同作用導(dǎo)致大腦交界區(qū)梗死。

椎基底動脈系統(tǒng)相關(guān)性卒中占所有腦卒中的20%，但相對于頸動脈系統(tǒng)卒中，椎基底動脈系統(tǒng)受到的關(guān)注很少。曾經(jīng)認(rèn)為椎基底動脈系統(tǒng)卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險相對較低，但卒中復(fù)發(fā)高風(fēng)險早期的發(fā)現(xiàn)提示并非如此。兩個近期的前瞻性研究，分別基于人群[5]或醫(yī)院登記[6]，表明椎基底動脈系統(tǒng)病變是腦梗死復(fù)發(fā)，特別是腦梗死后第1個月的重要預(yù)測因素。Gulli等臨床研究證明，與腦梗死復(fù)發(fā)的傳統(tǒng)危險因素相比，椎基底動脈系統(tǒng)病變是一個獨立的危險因素；顱內(nèi)血管狹窄患者在腦梗死90 d內(nèi)，復(fù)發(fā)率33%[7]。

延長擴張癥是一種擴張型動脈病，以動脈血管長度和直徑增加為特點，可引起缺血性腦卒中，并與腦梗死復(fù)發(fā)相關(guān)。延長擴張癥最常涉及椎基底動脈，在顱內(nèi)頸內(nèi)動脈及大腦中動脈系統(tǒng)較少見[8]。

1.2顱外段血管病變

臨床研究顯示，頸內(nèi)動脈系統(tǒng)顱外段輕、中、重度狹窄發(fā)生率明顯高于顱內(nèi)段，且病變數(shù)目隨年齡增長逐步增加。最新研究表明，延長擴張癥雖在顱外段血管發(fā)生率較低，但與缺血性腦卒中及腦梗死復(fù)發(fā)相關(guān)[8]。延長擴張癥引起的腦梗死復(fù)發(fā)與深穿支血管支配區(qū)域(如腦橋)關(guān)系密切。經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)提示膨脹的血管腔內(nèi)血流速度減低，有利于血栓形成，引起管腔遠(yuǎn)端栓塞；血管內(nèi)栓子重復(fù)形成，導(dǎo)致腦梗死復(fù)發(fā)。

國外部分研究認(rèn)為，腦梗死的復(fù)發(fā)與血管狹窄、不良生活習(xí)慣有關(guān)[9-10]。大血管狹窄或閉塞為腦梗死的獨立危險因素。血管狹窄越嚴(yán)重，血壓波動時越容易發(fā)生血流動力學(xué)紊亂，從而易于發(fā)生腦梗死。目前針對血管狹窄的主要診斷方法包括頸部血管超聲、血管CT或血管磁共振、血管數(shù)字減影等。Malferrari等提出，在經(jīng)顱超聲和血管數(shù)字減影之間，大腦中動脈狹窄的等級差異令人有些吃驚[11]。但目前的文獻數(shù)據(jù)還沒有明確的解釋。

2　動脈硬化及其危險因素

部分研究者認(rèn)為，頸動脈硬化斑塊與復(fù)發(fā)性腦梗死有密切聯(lián)系[12]。動脈硬化及管腔內(nèi)斑塊形成可引起血管狹窄及其他血管形態(tài)變化。不穩(wěn)定性頸動脈硬化性斑塊(軟斑和混合斑)是造成腦梗死的重要危險因素[13]。頸動脈硬化不穩(wěn)定斑塊的破裂和脫落是引發(fā)缺血性腦卒中發(fā)生的重要機制。不穩(wěn)定斑塊纖維帽較薄，脂質(zhì)物質(zhì)在斑塊中所占的比例超過30%，血管壁壓力增大時，斑塊容易破裂，內(nèi)膜下脂質(zhì)和膠原纖維暴露，激活血小板形成血栓。

2.1高血壓

多項研究表明，高血壓為腦梗死最重要的獨立危險因素，積極合理地控制高血壓，可使腦梗死復(fù)發(fā)減少24%。高血壓對腦梗死復(fù)發(fā)的影響基于以下幾點：①高血壓患者小動脈可發(fā)生透明樣變，動脈硬化的易感性增加；②高血壓時，血流對血管切應(yīng)力高，促進脂質(zhì)斑塊形成，引起血管狹窄。

Tada指出，過氧化物酶在抗氧化應(yīng)激中發(fā)揮重要作用，其水平上調(diào)與較高的氧化應(yīng)激相關(guān)聯(lián)，即過氧化物酶對氧化應(yīng)激的二次反應(yīng)[14]。氧化低密度脂蛋白(oxygenized low density lipoprotein, oxLDL)/β2-糖蛋白Ⅰ(beta2-glycoprotein I, b2GPI)復(fù)合物為過氧化物自身抗原。高血壓患者口服奧美沙坦降壓，可有效降低過氧化物酶及oxLDL/b2GPI復(fù)合物水平，從而對抗動脈硬化。奧美沙坦等降壓藥可降低大鼠的血漿膽固醇水平[15]。由于血管緊張素Ⅱ(Ang II)及膽固醇水平與高血壓密切相關(guān)，因此高血壓患者動脈硬化發(fā)生率高，從而與腦梗死復(fù)發(fā)相關(guān)。

血壓晝夜節(jié)律消失是腦梗死反復(fù)發(fā)作的重要危險因素之一，可能與自主神經(jīng)功能受損，引起神經(jīng)體液調(diào)節(jié)機制紊亂，外周血管阻力增加有關(guān)。

中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack, TIA)二級預(yù)防指南2014有關(guān)推薦內(nèi)容如下[16]。①未接受降壓治療的缺血性腦卒中或TIA患者，發(fā)病數(shù)天后如果收縮壓≥140 mmHg，或舒張壓≥90 mmHg，應(yīng)啟動降壓治療；<140/ 90mmHg的患者，降壓效果不明確。②有高血壓病史且長期接受降壓藥物治療的缺血性腦卒中或TIA患者，如果沒有絕對禁忌，發(fā)病后數(shù)天應(yīng)重新啟動降壓治療。③由于顱內(nèi)大動脈粥樣硬化性狹窄(狹窄率70%～99%)導(dǎo)致的缺血性腦卒中或TIA患者，推薦收縮壓降至140 mmHg以下，舒張壓降至90 mmHg以下。由于低血流動力學(xué)原因?qū)е碌哪X卒中或TIA患者，應(yīng)權(quán)衡降壓速度與幅度對患者耐受性及血液動力學(xué)影響。④降壓藥物種類和劑量的選擇以及降壓目標(biāo)值應(yīng)個體化，應(yīng)全面考慮藥物、腦卒中的特點和患者三方面因素。

2.2糖尿病

糖尿病是腦梗死的獨立危險因素之一，也是腦梗死復(fù)發(fā)的獨立危險因素。糖尿病患者發(fā)生腦梗死的風(fēng)險為非糖尿病患者的2～4倍[17]。糖尿病顯著增加腦梗死復(fù)發(fā)風(fēng)險，可能與長期高血糖引起脂肪代謝紊亂，膽固醇合成增加，加速動脈硬化斑塊形成有關(guān)；糖尿病還可引起血小板聚集性增高，血漿黏稠度增高，從而導(dǎo)致腦梗死復(fù)發(fā)；高血糖可引起無氧酵解增加，乳酸蓄積，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)酸中毒，同時促進興奮性氨基酸堆積，誘導(dǎo)鈣離子通道過度開放，引起線粒體損傷缺血性腦細(xì)胞損害，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。

有研究表明，糖耐量減低(impaired glucosetolerance, IGT)是非糖尿病患者腦梗死復(fù)發(fā)的危險因素[18]，可通過新陳代謝異常增加腦梗死復(fù)發(fā)風(fēng)險。非空腹血糖水平<4.6 mmol/L也可促使腦梗死復(fù)發(fā)率增高。因此，及時發(fā)現(xiàn)并有效地控制糖尿病對預(yù)防腦梗死復(fù)發(fā)有重要意義。腦梗死二級預(yù)防指出，糖尿病控制指標(biāo)應(yīng)為糖化血紅蛋白(HbA1c)<6.5%。

2.3高同型半胱氨酸血癥

同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)是由必需氨基酸蛋氨酸脫甲基化產(chǎn)生的。高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia, HHcy)與動脈粥樣硬化密切相關(guān)。主要機制包括：①氧化應(yīng)激損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞；②促進炎癥反應(yīng)；③引起組織因子表達(dá)。近年來，HHcy和復(fù)發(fā)性腦梗死的關(guān)系成為研究熱點。大量臨床研究表明，MTHFR C677T和A1298C Hcy基因多樣性與腦梗死復(fù)發(fā)關(guān)系密切。研究顯示，與對照組相比，腦梗死患者基因型AC、CC較多見[19]。聯(lián)合應(yīng)用葉酸、維生素B12等制劑可促使Hcy代謝，降低血漿Hcy水平，從而降低腦梗死復(fù)發(fā)。

另外，Nieto等指出，血尿酸可以通過加快低密度脂蛋白氧化及脂質(zhì)過氧化，使氧自由基大量生成，促進血小板聚集；尿酸鹽結(jié)晶又使各級動脈血管內(nèi)膜的損傷加重，促進動脈硬化的發(fā)生[20]。Yakovlev等認(rèn)為，纖維蛋白原作為炎癥發(fā)生的標(biāo)志物，可以通過加速血管內(nèi)皮損傷，促進動脈硬化發(fā)生[21]。近年研究發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌感染通過氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥及影響Hcy水平等，可加快頸動脈斑塊的形成與發(fā)展[22]。一些因子，如抗磷酸膽堿、心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白、纖維蛋白原、D-二聚體、VWF因子等似乎與腦梗死復(fù)發(fā)有關(guān)，有助于早期預(yù)測腦梗死復(fù)發(fā)，但未得到生物標(biāo)記法驗證。由于生物標(biāo)記在臨床實踐研究中的限制，這項研究還有待進一步深化[23]。

高血壓、糖尿病、高半胱氨酸、血尿酸、纖維蛋白原均易導(dǎo)致動脈硬化及動脈粥樣斑塊形成，進而導(dǎo)致血管狹窄，使腦梗死復(fù)發(fā)率增加。此外，近期感染、吸煙、飲酒、肥胖等也是腦梗死復(fù)發(fā)的重要因素。Essen卒中評分對非心源性腦梗死的缺血性腦卒中患者腦梗死復(fù)發(fā)具有較好的危險分層[24]。Essen評分總分9分，≥3分為腦梗死復(fù)發(fā)的高?；颊?，評分越高，腦梗死復(fù)發(fā)的風(fēng)險越高。

綜上所述，控制血管病變的危險因素，從而改善血管狹窄及血管形態(tài)，對于預(yù)防腦梗死復(fù)發(fā)具有確定的意義。另外，快速而準(zhǔn)確地掌握顱內(nèi)外動脈狹窄程度及分布特征，對腦梗死患者顱內(nèi)外動脈狹窄程度及分布特征進行評估，可以為腦梗死復(fù)發(fā)的早期診斷、治療預(yù)防提供客觀依據(jù)。顱內(nèi)外血管病變可通過彩色超聲多普勒進行篩查。

顱內(nèi)血管成形術(shù)及支架植入術(shù)是針對顱內(nèi)血管狹窄等病變的干預(yù)技術(shù)，其降低伴有顱內(nèi)血管病變的腦卒中風(fēng)險尚未得到證實。已有調(diào)查研究提出，在癥狀性椎基底動脈狹窄患者實施血管成形術(shù)及支架植入術(shù)后，30 d內(nèi)腦梗死的復(fù)發(fā)率為13%[25]；盡管有較高的風(fēng)險，顱內(nèi)血管狹窄患者仍受益于干預(yù)措施。因此，美國國立衛(wèi)生研究院神經(jīng)疾病與腦卒中研究所(NINDS)成立專門小組，研究顱內(nèi)血管狹窄的支架和介入性干預(yù)對腦卒中的預(yù)防作用(Stenting and Aggressive Medical Management for the Prevention of Stroke in Intracranial Stenosis, SAMMPRIS)。SAMMPRIS提出，顱內(nèi)血管狹窄患者作為一個整體，最好的干預(yù)治療優(yōu)于支架植入術(shù)，相關(guān)治療措施仍需大量臨床實踐進一步探究。根據(jù)可用數(shù)據(jù)的系統(tǒng)性評價提出，顱外血管支架術(shù)的圍手術(shù)期風(fēng)險較顱內(nèi)血管低[26]。

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·基礎(chǔ)研究·

Etiologyof Recurrent Cerebral Infarction(review)

XIELi, CAI Xiu-ying
TheFirst Affiliated Hospital of Soochow University, Suzhou, Jiangsu215006, China

Abstract:Recurrent cerebral infarction (RCI) isvery common in clinical practice. Intracranial and extracranial vesselsdiseasesclosely associatewith therecurrenceof cerebral infarction. Hypertension, diabetes, high homocysteine, etc., result in vascular stenosisand moreinfarction recurrenceby atherosclerosisand arterial plaqueformation. Study of theetiology of RCI isimportant for thesecondary prevention of cerebral infarction.

Keywords:cerebral infarction; recurrence; etiology; vascular disease; review

(收稿日期：2015-08-18修回日期：2015-09-23)

作者簡介：作者單位：蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇蘇州市215006。解力(1988-)，女，漢族，山東青島市人，碩士研究生，主要研究方向：腦血管病。通訊作者：蔡秀英，女，博士，主任醫(yī)師。E-mail: cxy9990888@163.com。

DOI:10.3969/j.issn.1006-9771.2015.11.006

[中圖分類號]R743.32

[文獻標(biāo)識碼]A

[文章編號]1006-9771(2015)11-1264-03