微小核糖核酸與干細(xì)胞移植治療心肌梗死的研究進(jìn)展

王艷綜述，石蓓審校

微小核糖核酸與干細(xì)胞移植治療心肌梗死的研究進(jìn)展

王艷綜述，石蓓審校

微小核糖核酸（miRNAs）是一種內(nèi)源性非編碼調(diào)控單鏈小分子核糖核酸，可通過與目標(biāo)信使核糖核酸（mRNA）結(jié)合，調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄后翻譯過程。有研究顯示miRNAs參與修復(fù)受損心肌。此外，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)不同的miRNAs可參與干細(xì)胞功能調(diào)控，調(diào)節(jié)干細(xì)胞存活、遷移、分化等過程，進(jìn)而通過改善移植干細(xì)胞命運(yùn)，提高心肌梗死后心功能。本文旨在對miRNAs與干細(xì)胞移植治療心肌梗死的研究現(xiàn)狀及所面臨的問題進(jìn)行綜述。

心肌梗死；微小核糖核酸；干細(xì)胞移植；再生治療

冠狀動脈疾病在我國乃至全球發(fā)病率及死亡率都高居首位，其中心肌梗死是臨床常見急危重癥，目前的治療方法雖然能顯著改善心肌梗死患者的臨床預(yù)后，但是因壞死的心肌細(xì)胞難以再生，存活的心肌經(jīng)歷了缺氧及心臟重構(gòu)，致使心臟功能嚴(yán)重受損。目前干細(xì)胞移植治療心肌梗死，被認(rèn)為是再生壞死心肌細(xì)胞，修復(fù)梗死心肌最具前景的治療方法，各種類型干細(xì)胞已用于實(shí)驗(yàn)及臨床研究，然而不管何種類型干細(xì)胞均存在自身優(yōu)勢與局限性[1]。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療心肌梗死可顯著改善其心功能，然而也有研究顯示了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化為心肌細(xì)胞的不確定性，近期的幾個大型臨床實(shí)驗(yàn)中對骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療心肌梗死的確切療效亦無突破性進(jìn)展[2，3]。 胚胎干細(xì)胞及多能誘導(dǎo)干細(xì)胞是到目前為止是最具潛力替代壞死心肌的種子細(xì)胞源，但首先得解決其臨床應(yīng)用的安全性及倫理問題。心臟干細(xì)胞不僅可定向分化為心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞，并具有組織特異性與低免疫原性等特點(diǎn)。心肌損傷后，大部分心臟干細(xì)胞即進(jìn)入細(xì)胞周期、復(fù)制并定向分化為心肌細(xì)胞譜系，顯著改善心肌梗死后心功能[4]。且心臟干細(xì)胞在I/II期臨床試驗(yàn)中均獲得可喜的成果[5，6]。然而van Berlo等[7]近期的一項研究發(fā)現(xiàn)，成年及慢性疾病的小鼠心臟受損后，心臟固有干細(xì)胞確實(shí)能產(chǎn)生出新的心肌細(xì)胞，但所占百分率僅為3%或更低?？赡茉诟纳菩墓δ芊矫娌⒉痪哂酗@著性。由于心肌梗死后，心臟微環(huán)境變化極易導(dǎo)致移植干細(xì)胞發(fā)生凋亡，干細(xì)胞生物學(xué)利用率受限，減弱了其對心肌梗死的治療療效。因此，提高干細(xì)胞移植后的存活率及功能發(fā)揮將為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)發(fā)展與心臟疾病的防治開拓新的方向與策略。

1 微小核糖核酸（miRNAs） 的生物學(xué)特性

miRNAs作為新一代調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)的決定因素，首次由Lee等[8]在秀麗線蟲體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，隨著對其結(jié)構(gòu)及生理活性的研究發(fā)現(xiàn)：miRNAs是由長鏈初級核糖核酸（pri-miRNA）在細(xì)胞核內(nèi)被核糖核酸酶Drosha剪切成具有莖環(huán)結(jié)構(gòu)的miRNA前體（pre-miRNA）[9]。隨后pre-miRNA在轉(zhuǎn)運(yùn)因子Exponin-5的作用下進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)被剪切成20～24 nt的雙鏈miRNAs,雙鏈miRNAs在特異性解旋酶作用下形成單鏈，從而成為成熟的miRNAs并在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)表達(dá)其生理活性。 miRNAs的作用機(jī)制是通過結(jié)合到目標(biāo)mRNA的 3'非編碼區(qū)（3'UTR），抑制靶標(biāo)mRNA的翻譯從而起到重要的負(fù)性調(diào)控作用[10]。目前為止，在人類組織細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)大約有2 000個miRNAs 參與調(diào)控人類總基因的30%～50%的表達(dá)[11]。研究還發(fā)現(xiàn)，在不同組織不同細(xì)胞miRNAs的表達(dá)譜及序列特征均有所不同，甚至細(xì)胞不同發(fā)育分化階段均會出現(xiàn)miRNAs的差異表達(dá)，起到調(diào)控細(xì)胞“定時、定向”分化的作用。且每個miRNAs可同時有多個靶基因位點(diǎn)，而每個靶基因位點(diǎn)可能同時受多個miRNAs調(diào)控,可見miRNAs種類繁多，其靶基因位點(diǎn)及功能作用復(fù)雜多樣。

2 miRNAs與干細(xì)胞功能相關(guān)性

雖然目前各種成體多能干細(xì)胞，胚胎干細(xì)胞，及誘導(dǎo)重組干細(xì)胞已成功用于治療缺血性心肌病并改善心梗后心功能[12]。然而干細(xì)胞移植治療心肌梗死仍處于初級階段，在臨床試驗(yàn)及動物模型實(shí)驗(yàn)的長期觀察中發(fā)現(xiàn)： （1）各種類型干細(xì)胞均存在移植存活率低的問題，尤其是從衰老機(jī)體或疾病狀態(tài)下獲取的干細(xì)胞，其存活及功能障礙更為明顯； （2）心肌梗死后移植干細(xì)胞募集到梗死區(qū)及與原位細(xì)胞長期整合作用在目前的大多數(shù)研究均未見成效[13]； （3）移植干細(xì)胞分化而來的功能心肌細(xì)胞十分有限，是否能夠在體內(nèi)長期維持，疾病及衰老狀態(tài)是否影響其心源性分化潛能目前均尚未得知。因此，現(xiàn)已采取多種措施改善移植干細(xì)胞命運(yùn)及功能，提高其修復(fù)梗死心肌的有效性。由于miRNAs參與調(diào)控基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)并具有容易被小分子干擾等特性，因此可用于干細(xì)的胞移植前處理。近年來，隨著對miRNAs與干細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)， 在多種干細(xì)胞中均存在各自特異的miRNAs表達(dá)，對干細(xì)胞的生物學(xué)活動具有重要的調(diào)控作用。以往研究顯示幾種miRNAs家族成員可維持胚胎干細(xì)胞的多能性，并且將不同的miRNAs聯(lián)合過表達(dá)就足以誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的產(chǎn)生；而一些miRNAs

可部分抑制維持干細(xì)胞未分化狀態(tài)基因的表達(dá)，并激活干細(xì)胞譜系特異性基因，發(fā)揮促進(jìn)干細(xì)胞分化作用[14，15]，此外，干細(xì)胞所釋放的外泌體含有促進(jìn)受損心肌組織修復(fù)的miRNAs。因此，干細(xì)胞的功能與miRNAs調(diào)控存在相關(guān)性。事實(shí)上，在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程中，不同的miRNAs產(chǎn)生差異性表達(dá)，逆轉(zhuǎn)差異表達(dá)的miRNAs可能使冠脈疾病患者的細(xì)胞功能發(fā)生改變[16，17]

2.1 miRNAs促進(jìn)移植干細(xì)胞存活

心肌損傷后釋放一系列炎癥因子及細(xì)胞因子，致使心臟微環(huán)境發(fā)生變化，極大影響了干細(xì)胞的存活，限制了移植細(xì)胞的功能發(fā)揮。近來的多項研究表明多種miRNAs家族成員可促進(jìn)心肌梗死后移植細(xì)胞存活。 Huang等[18]報道在小鼠心肌梗死模型中，將過表達(dá)miRNA-126的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植到心肌梗死區(qū)域，可促進(jìn)新生血管形成，修復(fù)梗死心肌。另有報道稱，過表達(dá)miRNA-21的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，可通過改善線粒體膜電位損傷從而促進(jìn)缺血缺氧條件下骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的存活[19]。隨后Hu等[20]的研究顯示，將分別攜帶miRNA-21、miRNA-24、miRNA-221的大鼠心臟干細(xì)胞在體外模擬的氧化應(yīng)激環(huán)境下凋亡減少，更有趣的是，同時過表達(dá)這三種miRNAs比單獨(dú)作用的抗凋亡能力強(qiáng)，其作用機(jī)制可能是與凋亡相關(guān)蛋白Bim結(jié)合，抑制其表達(dá)，從而發(fā)揮促細(xì)胞存活作用。此外，過表達(dá)miRNA-155可通過抑制受體相互作用蛋白1（RIP1），進(jìn)而激活蘇氨酸激酶（AKT）信號通路，促進(jìn)氧化應(yīng)激環(huán)境中心臟干細(xì)胞存活[21]。由此可見，miRNAs可增強(qiáng)移植干細(xì)胞抵御心梗局部缺血缺氧微環(huán)境的能力，為干細(xì)胞發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)奠定基礎(chǔ)。

2.2 miRNAs與干細(xì)胞遷移

miRNAs不但能夠促進(jìn)移植干細(xì)胞存活，一些miRNAs還參與調(diào)控移植干細(xì)胞的遷移作用?；|(zhì)衍生因子-1（SDF-1）是CXC族趨化因子成員，可與其受體CXCR4相互作用，對干細(xì)胞遷移起關(guān)鍵作用。近年來研究顯示：miRNA-150與miRNA-146其中一個靶mRNA即為CXCR4，兩者均可阻斷干細(xì)胞膜表面受體CXCR4翻譯過程，使SDF-1不能有效激活CXCR4及其下游信號通路，削弱移植細(xì)胞遷移作用[22，23]。因此抑制這兩種miRNAs的表達(dá)可促進(jìn)移植干細(xì)胞遷移至心梗區(qū)域，發(fā)揮修復(fù)梗死心肌作用。然而有報道稱miRNA-150和miNA-146可與多種凋亡相關(guān)蛋白結(jié)合，其高表達(dá)可對細(xì)胞存活作用產(chǎn)生積極的影響。MiRNAs對于生物體的調(diào)控作用是復(fù)雜多樣的，利用miRNAs治療疾病的過程中，需要權(quán)衡利弊。

2.3 miRNAs促進(jìn)干細(xì)胞分化

心肌缺血后再生壞死心肌細(xì)胞，建立有效的血運(yùn)系統(tǒng)對保護(hù)心臟功能、改善遠(yuǎn)期預(yù)后起關(guān)鍵作用。若只有新生心肌，則會由于持續(xù)缺血而不能改善心功能；若只有新生血管而無新生心肌，則不能產(chǎn)生收縮壓力。干細(xì)胞向心肌分化的過程是由一系列轉(zhuǎn)錄因子構(gòu)成的信號網(wǎng)絡(luò)通路調(diào)控，參與該過程的miRNAs可對干細(xì)胞分化的各個環(huán)節(jié)進(jìn)行微調(diào)。可促進(jìn)移植干細(xì)胞分化為心肌細(xì)胞及促進(jìn)血管新生，修復(fù)壞死心肌組織。

miRNA-1是高度保守的miRNAs家族，也是迄今為止研究最為廣泛的miRNAs之一。miRNA-1是肌特異性miRNA，在胚胎干細(xì)胞體外擬分化為胚體的過程中，miRNA-1可加強(qiáng)其中胚層基因的表達(dá)，使其向心肌方向分化。Fu等[24]發(fā)現(xiàn)過表達(dá)miRNA-1不僅能夠促進(jìn)胚胎干細(xì)胞分化為心肌細(xì)胞，還能促進(jìn)分化而來的心肌細(xì)胞的電生理成熟。隨后也繼之報道過骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞轉(zhuǎn)染miRNA-1后，可通過抑制Notch信號通路的下游轉(zhuǎn)錄因子Hes-1而發(fā)揮促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化為心肌細(xì)胞的作用[25]。Sluijter等[26]研究認(rèn)為miRNA-1可通過下調(diào)組蛋白去乙酰化酶4（HDAC4）表達(dá)而促進(jìn)人心臟前體細(xì)胞向心肌細(xì)胞分化。此外，Richart 等[27]將胚胎源性心臟干細(xì)胞（SSEA1+/MESP1+）移植到小鼠心肌梗死區(qū)域，可顯著促進(jìn)新生血管形成，而在該類型心臟干細(xì)胞中miRNA-21高表達(dá)，可以認(rèn)為miRNA-21可促進(jìn)心臟干細(xì)胞的血管新生作用。

2.4 miRNAs與干細(xì)胞旁分泌效應(yīng)

大量研究證實(shí)心肌受損后移植干細(xì)胞可通過直接分化作用改善心功能，但是由于干細(xì)胞分化的心肌細(xì)胞數(shù)量有限，不足以替補(bǔ)心臟受損丟失的細(xì)胞數(shù)量，因此，不能單純用直接分化機(jī)制解釋干細(xì)胞再生修復(fù)受損心肌的作用。有學(xué)者認(rèn)為干細(xì)胞不但可以直接再生心肌組織，而且還能通過旁分泌效應(yīng)。增加細(xì)胞因子的表達(dá)，促進(jìn)血管再生[28]。并有報道稱干細(xì)胞的旁分泌效應(yīng)大于干細(xì)胞的直接分化作用[29]。

對干細(xì)胞旁分泌作用的最新研究發(fā)現(xiàn)，多種干細(xì)胞可釋放一種納米級膜性小囊泡，稱為外泌體，對細(xì)胞之間的相互作用至關(guān)重要。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的外泌體中包含了相關(guān)miRNAs達(dá)764種。這些源于外泌體的 miRNAs在調(diào)控干細(xì)胞分化（let-7，即miRNAs成員之一）、胚胎發(fā)育和器官發(fā)生（miRNA-1）、腫瘤發(fā)生（miRNA-17-18/-19/19b）等生理和病理生理過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[30，31]。Chen等[32]發(fā)現(xiàn)，心肌祖細(xì)胞的外泌體中富含miRNA-451，將心肌細(xì)胞與含該外泌體的培養(yǎng)基中共培養(yǎng)時發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞內(nèi)的miRNA-451含量增加，且細(xì)胞對缺氧的耐受增強(qiáng)，由此證明心肌細(xì)胞可以內(nèi)化心臟祖細(xì)胞釋放的外泌體，并利用miRNA-451啟動細(xì)胞內(nèi)信號通路而減少缺血再灌注心肌細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)損傷細(xì)胞的修復(fù)。

3 面臨的問題及展望

目前干細(xì)胞介導(dǎo)治療心肌梗死面臨著移植存活率低[33]，作用機(jī)制不確定性等問題 ，但干細(xì)胞的臨床應(yīng)用前景仍然擁有非常巨大的研究價值。miRNAs作為轉(zhuǎn)錄調(diào)控的關(guān)鍵分子，對干細(xì)胞的生物學(xué)功能起著至關(guān)重要的調(diào)節(jié)作用。近年來大量關(guān)于miRNAs改善干細(xì)胞療效的試驗(yàn)研究取得可喜成果，但仍存在許多問題。首先，盡管miRNAs的抑制靶基因表達(dá)的作用非常強(qiáng)，但若需要過表達(dá)或抑制相關(guān)miRNAs需要實(shí)施轉(zhuǎn)基因?qū)嶒?yàn)，即建立有效的小分子或病毒作為載體。雖然近年來利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)治療疾病已受到很大關(guān)注，歐洲國家亦批準(zhǔn)了第一個基因療法，并且以病毒作為載體治療心臟病的基因療法被證實(shí)是安全有效的[34，35]。然而大規(guī)模的臨床應(yīng)用還需要經(jīng)過一個漫長的階段。其次， miRNAs的生物學(xué)功能還遠(yuǎn)遠(yuǎn)未能被人類所了解，作為一種普遍存在的調(diào)控分子，后續(xù)研究將會發(fā)現(xiàn)更多的miRNAs，進(jìn)一步闡明其靶基因位點(diǎn)和功能，以便確定對整個基因網(wǎng)絡(luò)的全面影響是亟待解決的問題。最后，目前對miRNAs靶基因的預(yù)測多是通過生物信息軟件來完成，因此仍需進(jìn)行充分的生物學(xué)實(shí)驗(yàn)來證實(shí)。

盡管應(yīng)用miRNAs調(diào)控干細(xì)胞生物學(xué)功能面臨諸多挑戰(zhàn)，但它對改善干細(xì)胞治療缺血性心肌病的作用是有目共睹的，相信隨著研究的進(jìn)一步深入，上訴問題均會得以解決，

對miRNAs的了解也必將越來越全面和準(zhǔn)確，這將為生命科學(xué)研究和臨床應(yīng)用miRNAs介導(dǎo)干細(xì)胞治心肌梗死開啟新的時代。

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2015-04-16）

（編輯：王寶茹）

563003 貴州省遵義市，遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 心內(nèi)科

王艷 碩士研究生 主要從事干細(xì)胞移植治療心肌梗死研究 Email:1321246876@qq.com 通訊作者：石蓓 Email:shibei2147@163.com

R54

A

1000-3614（2015）09-0916-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.09.022