基于中醫(yī)陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)探討系統(tǒng)性紅斑狼瘡中雌激素及其受體α、β的失衡*

周明倩 李海昌 溫成平

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江 杭州 310053）

·證治探討·

基于中醫(yī)陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)探討系統(tǒng)性紅斑狼瘡中雌激素及其受體α、β的失衡*

周明倩 李海昌 溫成平△

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江 杭州 310053）

整體觀念是中醫(yī)學(xué)理論的基本特征之一，陰平陽(yáng)秘是中醫(yī)學(xué)的核心內(nèi)容，陰陽(yáng)失調(diào)是疾病發(fā)生發(fā)展的基本病機(jī)，調(diào)整陰陽(yáng)平衡是疾病治療的總原則?，F(xiàn)代免疫學(xué)表明，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）中雌激素受體α（ERα）、雌激素受體β（ERβ）兩者之間存在著對(duì)立制約、消長(zhǎng)平衡、互根互用的關(guān)系。中醫(yī)藥通過(guò)調(diào)節(jié)ERα/ ERβ間的“陰陽(yáng)平衡”，可以達(dá)到治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的目的。

陰陽(yáng) ERα/ERβ平衡 中醫(yī) 系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）可歸屬于中醫(yī)學(xué)“日曬瘡”“陰陽(yáng)毒”“蝶瘡流注”等范疇。多年研究認(rèn)為SLE是不同病因引起的一個(gè)綜合征，病因未明，可能與遺傳、環(huán)境和性激素有關(guān)。SLE多見(jiàn)于年輕女性，且育齡婦女（13～35歲）與同齡男性發(fā)病之比為9∶1，而絕經(jīng)期女性與同齡男性發(fā)病之比為3∶1。女性的非性腺活動(dòng)期（＜13歲，＞35歲），SLE發(fā)病率顯著減少。妊娠可誘發(fā)SLE，SLE患者的癥狀發(fā)作通常是有規(guī)律的，80%在月經(jīng)周期的黃體期，也有在妊娠初期或妊娠后期。以上研究均說(shuō)明了SLE的性別差異，提示雌激素參與SLE發(fā)病的諸多環(huán)節(jié)。雌激素通過(guò)與其受體α、β結(jié)合發(fā)揮作用，雌激素受體α/β（ERα/ERβ）平衡調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活化增殖和細(xì)胞因子分泌，從而參與SLE的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸。陰陽(yáng)平衡與ERα/ERβ平衡分屬兩個(gè)醫(yī)學(xué)理論體系，筆者在中醫(yī)學(xué)陰陽(yáng)理論基礎(chǔ)上，就ERα/ERβ之間“陰陽(yáng)平衡”的相關(guān)性作以闡述，以探究其平衡在SLE中的意義。臨床上，基于雌激素在SLE病因病機(jī)中的機(jī)制，本課題組前期通過(guò)調(diào)節(jié)ERα/ERβ的“陰陽(yáng)平衡”，使ERα/ERβ“陰平陽(yáng)秘”，取得了良好的療效?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 ERα/ERβ漂移與系統(tǒng)性紅斑狼瘡

SLE是一種累及多系統(tǒng)、多器官的結(jié)締組織疾病，屬于自身免疫疾病的范疇，其發(fā)病原因復(fù)雜，但與性激素尤其是雌激素有密切關(guān)系。研究顯示，活動(dòng)期SLE患者血清雌激素水平較非活動(dòng)期顯著升高，本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者血清雌激素明顯高于正常人［1］，T、B淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞均表達(dá)ERα、ERβ，雌激素通過(guò)與靶細(xì)胞如T、B細(xì)胞核內(nèi)表達(dá)的雌激素受體ERα和ERβ結(jié)合發(fā)揮作用，刺激或調(diào)節(jié)特異性免疫相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，參與對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)控；受體結(jié)構(gòu)及功能的差異構(gòu)成了雌激素異?；顒?dòng)的基礎(chǔ)，造成一些對(duì)自身抗原耐受起重要作用的調(diào)節(jié)通路紊亂，而導(dǎo)致SLE的發(fā)生。雌激素與ERα結(jié)合后，激活靶基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)細(xì)胞的增殖和分化；雌激素與ERβ結(jié)合后，抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄，抑制細(xì)胞的增殖和分化［2］。Hall等［3］報(bào)道在同時(shí)表達(dá)ERα、ERβ的細(xì)胞中，ERβ可以抑制ERα的轉(zhuǎn)錄活性，降低ERα陽(yáng)性組織對(duì)雌二醇的敏感性。居興剛等［4］的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示SLE患者的ERα mRNA表達(dá)量升高，ERα mRNA的表達(dá)量降低，并ERβ mRNA表達(dá)量與SLEDAI具有負(fù)相關(guān)性。

2 ERα和ERβ的陰陽(yáng)關(guān)系

整體觀念是中醫(yī)學(xué)理論的基本特征之一，陰平陽(yáng)秘是中醫(yī)學(xué)的核心內(nèi)容，陰陽(yáng)失調(diào)是各種疾病的發(fā)生發(fā)展的基本病機(jī)，調(diào)整陰陽(yáng)平衡是疾病治療的總原則?！端貑?wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》說(shuō)“天地者，萬(wàn)物之上下也；陰陽(yáng)者，血?dú)庵信玻蛔笥艺?，陰?yáng)之道路也；水火者，陰陽(yáng)之征兆也；陰陽(yáng)者，萬(wàn)物之能始也”。對(duì)于人體而言，具有推動(dòng)、溫煦、興奮等作用的物質(zhì)和功能，統(tǒng)屬于陽(yáng)；具有凝聚、滋潤(rùn)、抑制等作用的物質(zhì)和功能，統(tǒng)屬于陰。筆者根據(jù)雌激素與其受體結(jié)合形成不同的復(fù)合物，及其在機(jī)體中發(fā)揮不同的生物學(xué)效應(yīng)的趨勢(shì)，定義ERα為陽(yáng)，ERβ為陰，此陰陽(yáng)二氣之間存在著對(duì)立制約、消長(zhǎng)平衡、互根互用的關(guān)系，致使ERα/ERβ取得了協(xié)調(diào)統(tǒng)一，動(dòng)態(tài)平衡，保證了雌激素表達(dá)的穩(wěn)定。

2.1 對(duì)立制約 人體之所以能進(jìn)行正常的生命活動(dòng)，維持“陰平陽(yáng)秘”，是陰陽(yáng)雙方相互制約取得統(tǒng)一的動(dòng)態(tài)結(jié)果。ERα和ERβ之間相互拮抗、對(duì)立制約，共同調(diào)節(jié)ERα/ERβ間的失衡，而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，任何因素促使ERα和ERβ的比例失調(diào)，均可造成雌激素生物學(xué)效應(yīng)的改變，ERα/ERβ間的失衡正是SLE的發(fā)生機(jī)理所在。

生理上，ERα和ERβ之間，ERα通常扮演激活劑的角色，而ERβ常具有相反的作用，相當(dāng)于它的拮抗物［5］；兩受體亞型以相反的調(diào)節(jié)方式對(duì)天然激素通過(guò)AP-1反應(yīng)序列起作用。就ERα、ERβ陰陽(yáng)屬性來(lái)說(shuō)，前者屬陰，后者屬陽(yáng)，此陰陽(yáng)二氣的相互斗爭(zhēng)，相互制約，致使ERα/ERβ取得了協(xié)調(diào)統(tǒng)一，動(dòng)態(tài)平衡，保證了雌激素表達(dá)的穩(wěn)定。病理上，作為相互對(duì)立的陰陽(yáng)雙方，若一方過(guò)于強(qiáng)盛，則對(duì)另一方過(guò)度抑制，可致其不足，稱為“制約太過(guò)”；若一方過(guò)于虛弱，則對(duì)另一方的抑制不足，可致其相對(duì)偏亢，稱為“制約不及”。正如《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》說(shuō)“陰勝則陽(yáng)病，陽(yáng)勝則陰病。陽(yáng)勝則熱，陰勝則寒”?！端貑?wèn)·調(diào)經(jīng)論》說(shuō)“陽(yáng)虛則外寒，陰虛則內(nèi)熱”。

2.2 消長(zhǎng)平衡 陰陽(yáng)雙方存在著此消彼長(zhǎng)、此長(zhǎng)彼消的關(guān)系。在彼此對(duì)立制約的過(guò)程中，二者可出現(xiàn)某一方增長(zhǎng)而另一方消減，或某一方消減而另一方增長(zhǎng)的互為消長(zhǎng)的變化。ERα和ERβ的調(diào)節(jié)具有組織和（或）細(xì)胞特異性，雌二醇在這一調(diào)節(jié)中起著重要的作用，常被表現(xiàn)為ERα和ERβ作用的平衡［6］。ERα和ERβ均通過(guò)AFl區(qū)與SP1的C端結(jié)合；當(dāng)ERα存在時(shí)，ERβ抑制ERα介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄；當(dāng)ERα不存在時(shí)，ERβ可部分代替ERα的作用［7］。由此可見(jiàn)，ERα和ERβ根據(jù)體內(nèi)內(nèi)環(huán)境的變化而變化，不斷進(jìn)行消長(zhǎng)平衡，以期最終達(dá)到“陰平陽(yáng)秘”穩(wěn)恒的內(nèi)環(huán)境。居興剛等［4］的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也顯示了這一點(diǎn)，他們發(fā)現(xiàn)SLE患者的ERα mRNA表達(dá)量升高，ERβ mRNA的表達(dá)量降低，并ERβ mRNA表達(dá)量與SLEDAI具有負(fù)相關(guān)性。

2.3 互根互用 雌激素受體是類固醇激素受體超家族成員之一，ERα和ERβ是雌激素受體的兩種亞型。ERα和ERβ的DNA結(jié)合域基本一樣，但兩個(gè)與增強(qiáng)基因轉(zhuǎn)錄有關(guān)的活化功能區(qū)AF-1和AF-2功能強(qiáng)弱不同；兩種ER的配體結(jié)合特性相似，但ERβ對(duì)雌二醇的親和力較ERα低。兩者來(lái)源于同一組織，同出一源，相互依存、相互為用；功能上，兩者是調(diào)節(jié)雌激素生物學(xué)作用的重要的細(xì)胞核受體，相互協(xié)調(diào)，相互資生、促進(jìn)和作用于另一方。病理上，二者在與雌激素的相互作用發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)上，在相互為用的雙方中，某一方虛弱日久；必導(dǎo)致另一方的不足，繼而出現(xiàn)“陰損及陽(yáng)”或“陽(yáng)損及陰”的病理變化。如《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》說(shuō)“陰在內(nèi)，陽(yáng)之守也；陽(yáng)在外，陰之使也”。

3 SLE的基本治則治法

陰陽(yáng)毒多由于體質(zhì)稟賦不足，加之外邪侵襲、天癸紊亂、七情內(nèi)傷等因素而發(fā)病。性激素紊亂在SLE發(fā)病中的重要性近年來(lái)備受關(guān)注，特別是雌激素。所以，基于雌激素在SLE病因病機(jī)中的機(jī)制，就SLE患者雌激素環(huán)節(jié)的中醫(yī)藥治療也具有良好的療效。

3.1 調(diào)整陰陽(yáng)平衡是基本治則 調(diào)整陰陽(yáng)平衡是SLE的基本治療原則?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)證明，ERα與ERβ陰陽(yáng)毒的病機(jī)雖復(fù)雜多變，但是始終離不開陰陽(yáng)雙方的矛盾運(yùn)動(dòng)的盛衰變化，ERα/ERβ具有對(duì)立統(tǒng)一、消長(zhǎng)平衡，是系統(tǒng)性紅斑狼瘡的本質(zhì)特征之一，共同維持著SLE人體內(nèi)環(huán)境的動(dòng)態(tài)平衡，只有ERα/ERβ陰陽(yáng)雙方在運(yùn)動(dòng)變化中保持一種動(dòng)態(tài)的平衡，才能保證機(jī)體內(nèi)環(huán)境以及內(nèi)外環(huán)境之間的協(xié)調(diào)統(tǒng)一。所以，調(diào)整陰陽(yáng)平衡，以期“ERα/ERβ”的“陰平陽(yáng)秘”是中醫(yī)藥治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的基本治則。故“謹(jǐn)察陰陽(yáng)所在而調(diào)之，以平為期”。

3.2 解毒祛瘀滋腎是基本治法 本課題組一直致力于SLE的中醫(yī)藥治療，所制定的解毒祛瘀滋腎方及解毒、祛瘀、滋腎法，具有良好的安全性重復(fù)性，有著廣闊的應(yīng)用前景和社會(huì)效益。解毒祛瘀滋腎方通過(guò)整體觀念，就SLE患者下丘腦-垂體-性腺軸免疫調(diào)節(jié)環(huán)路，干預(yù)調(diào)節(jié)其性激素代謝，從而起到調(diào)節(jié)體質(zhì)、環(huán)節(jié)及控制病情作用［9］?；贓Rα/ERβ漂移在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的重要病理機(jī)制，及其同中醫(yī)學(xué)陰陽(yáng)平衡存在密切的聯(lián)系，臨床上，多以解毒祛瘀滋腎進(jìn)行調(diào)整ERα/ERβ“陰陽(yáng)平衡”，使之恢復(fù)“陰平陽(yáng)秘”，是系統(tǒng)性紅斑狼瘡基本的治療方法。

因此，將ERα/ERβ失衡與中醫(yī)學(xué)陰陽(yáng)理論進(jìn)行闡釋，以期臨床為治療ERα/ERβ失衡引起的SLE提供理論依據(jù)，拓展中醫(yī)理論的概念范圍。

［1］ 溫成平，范永升，唐曉頗，等.解毒祛瘀滋陰藥對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者性激素水平的調(diào)節(jié)作用［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2003，10：580-582.

［2］ 李曉嵐.雌激素受體與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的關(guān)系［J］.國(guó)際免疫學(xué)雜志，2009，32（5）：395-399.

［3］ Hall JM，McDonnell DP.The estrogen receptor betaisoform（ERβ）of the human estrogen receptor modalates ER alpha transcriptional activity and is a key regulator of the cellular response to estrogens and antiestrongons［J］.Endocrinology，1999，140（12）：5566.

［4］ 居興剛，陳宏.SLE患者雌激素受體α、β表達(dá)以及與SLE疾病活動(dòng)指數(shù)相關(guān)性的研究［J］.天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，4：596-598.

［5］ Nilsson S，Makela S，Treuter E.Mechanisms of estrogen action［J］.Physiol Rev，2001，81（4）：1536-1565.

［6］ Gustafsson J.ERβ scientific visions translate to clinical uses［J］.Climacteric，2006，9（3）：156-160.

［7］ Revankar CM，Cimino DF，Sklar LA，et al.A transmembrane intracellularestrogenreceptormediatesrapidcellsignaling［J］. Science，2005，307（5715）：1625-1630.

［8］ 李海昌，溫成平，謝志軍，等.雌激素在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的免疫調(diào)節(jié)作用［J］.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2014，34（9）：2091-2094.

The Discussion on Estrogen and the Unbalance between ERα and ERβ in SLE Based on the Theory of Yin and Yang in Traditional Chinese Medicine

ZHOU Mingqian，LI Haichang，WEN Chengping. Zhejing Hospital of Traditional Chinese Medicine，Zhejiang Hangzhou 310053，China

The overall concept was one of the basic features of the traditional Chinese medicine theory.The balance between Yin and Yang is the core content of traditional Chinese Medicine.The unbalance between Yin and Yang is the basic pathogenesis of various diseases.Adjusting the balance between Yin and Yang is the general principle of the treatment of disease.The development of modern immunology proves that the relationship between ERα and ERβ is opposite constraint，fluctuation equilibrium and interaction.Chinese medicine regulates the Yin-Yang balance between ERα and ERβ，so as to achieve the purpose of treating systemic lupus erythematosus.

Yin and Yang；Balance between ERα and ERβ；Traditional Chinese medicine；Systemic lupus erythematosus（SLE）

R593.24+1

A

1004-745X（2015）08-1398-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.08.030

2015-04-15）

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81173249）

△通信作者（電子郵箱：zhoumingqian3＠126.com）