心力衰竭相關異常呼吸的新機制、臨床意義及治療策略

陳志高綜述，孫興國、黃潔審校

心力衰竭相關異常呼吸的新機制、臨床意義及治療策略

陳志高綜述，孫興國、黃潔審校

心力衰竭（心衰）相關異常呼吸是心衰常見的合并癥，可在靜息或運動狀態(tài)發(fā)生。在整體整合生理醫(yī)學理論體系下，心衰患者循環(huán)功能減退是異常呼吸出現(xiàn)的主要機制。異常呼吸的出現(xiàn)會對心衰患者的生存率、二次住院率、活動耐量和心律等產生不利影響。包括藥物、呼吸機輔助呼吸等多種治療方法仍處于初期探索階段，目前療效尚不肯定，臨床應用有限。心衰相關異常呼吸亟待更加深入的研究。

心力衰竭；異常呼吸；整體整合生理醫(yī)學

1 概述

心力衰竭（心衰）患者常常出現(xiàn)異常呼吸，表現(xiàn)為呼吸過程中潮氣量呈周期性改變，甚至出現(xiàn)呼吸暫停，與心衰狀態(tài)下機體呼吸調控異常有關。文獻中對心衰相關異常呼吸的描述包括：陳-施呼吸、中樞性睡眠呼吸暫停、震蕩呼吸、周期性呼吸等。心衰相關異常呼吸可發(fā)生在靜息或運動狀態(tài)中，其發(fā)生率在不同的報道中差異較大：靜息狀態(tài)下發(fā)生率為16%～74%[1-10]，其中凌晨4點及下午2點和6點為高發(fā)時間點[1]；運動狀態(tài)下平均發(fā)生率為26.6%[11]，最高可達51%[12]。靜息狀態(tài)下出現(xiàn)異常呼吸的心衰患者以男性多見[2-6]。C反應蛋白、心房利鈉肽（ANP）、B型利鈉肽（BNP）、N末端B型利鈉肽原與靜息狀態(tài)下心衰相關異常呼吸有一定相關性[2,7,8]。左心室射血分數(shù)值較低、左心室舒張末期內徑較大、左心房前后徑較大和紐約心臟協(xié)會心功能分級較差的心衰患者易在靜息狀態(tài)出現(xiàn)異常呼吸[3，4,6,8，9]。ANP＞3 024 pg/ml及BNP＞210 pg/ml對預測夜間靜息狀態(tài)下異常呼吸的特異性和敏感性較高[4]，動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）＜35 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）是其獨立危險因素[5]。男性及紐約心臟協(xié)會心功能分級較差的心衰患者易出現(xiàn)運動狀態(tài)下異常呼吸，右心室射血分數(shù)和心臟指數(shù)降低及肺動脈壓力升高與運動狀態(tài)下異常呼吸相關[13,14]。

2 心力衰竭相關異常呼吸的發(fā)生機制

傳統(tǒng)的睡眠醫(yī)學認為，心衰患者存在交感神經活性增強、心功能減退所致的體循環(huán)時間延遲，慢性過度通氣導致的PaCO2降低、肺循環(huán)淤血、肺動脈高壓[15]，上述因素共同作用，引起中樞及外周呼吸調節(jié)功能異常，進而導致呼吸穩(wěn)態(tài)喪失。但上述理論未能從根本上對異常呼吸產生的機制進行合理解釋。

整體整合生理醫(yī)學新理論體系建立后，對心衰相關異常呼吸的機制有了更深入的闡述[16-19]。 在神經體液調控下，呼吸和血液循環(huán)共同為全身細胞代謝提供所需的氧氣和能量物質，因此呼吸和血液循環(huán)調控是一體化且相互依存的。動脈血中氧氣和二氧化碳分壓非恒定值，是隨著呼吸周期而呈現(xiàn)逐漸升高、后又逐漸降低的波浪型信號，這是呼吸調控的主信號。該呼吸調控信號在肺循環(huán)形成，左心室收縮射血為該信號由肺循環(huán)進入體循環(huán)動脈，進而刺激呼吸感受器（外周、中樞）提供動力。正常情況下，肺部氣體交換后所形成的波浪式信號到達體循環(huán)時，其振幅已有所減低。左心室射血分數(shù)為25%的心衰患者體循環(huán)動脈信號幅度不足左心室射血分數(shù)75%的正常人群的一半。動脈連續(xù)血氣分析數(shù)據證實了上述現(xiàn)象，并基于此形成了新假說：一個正常呼吸信號經過功能衰竭心臟變成了低信號，減弱了對外周化學感受器（快反應感受器）的刺激，使下一次呼吸減弱，形成了低通氣；但由于中樞呼吸感受器（慢反應感受器）感受的仍然是半分鐘之前的過度通氣信號（高氧、低二氧化碳），而不是當前的低通氣信號，呼吸中樞更受抑制，進而導致通氣進一步下降，直至導致呼吸停止。此后，當慢反應感受器逐漸感受到低通氣信號（低氧、高二氧化碳血癥）時開始刺激呼吸，形成過度通氣，即開始新一輪的循環(huán)。動脈血氣波浪式信號的衰減現(xiàn)象以及外周快反應感受器和中樞慢反應感受器對呼吸信號感受的“時相差異”共同構成了心衰患者周期性異常呼吸形成的核心機制。

心衰相關異常呼吸新機制強調了循環(huán)系統(tǒng)在呼吸調控中的重要作用，為心衰相關異常呼吸治療方面的手段革新提供了可能，即從單一針對心臟或肺臟的治療向心肺一體化的治療轉化。呼吸循環(huán)一體化理念的提出是人體整合醫(yī)學在呼吸調控方面的探索，為其他多器官整體整合生理醫(yī)學研究提出了新的思路。

3 異常呼吸對心力衰竭患者的影響

3.1 死亡率

（1）合并日間靜息狀態(tài)下異常呼吸的心衰患者長期（＞10個月）總體死亡率顯著升高,但短期（＜10個月）死亡率未升高[6]。呼吸異常的時間≥10%日間時間是心衰患者36個月內死亡的獨立危險因素[1]。（2）運動狀態(tài)下異常呼吸是心衰患

者短期（≤6個月）心血管死亡的獨立預測因子[12]。有研究顯示，這類患者心原性猝死發(fā)生率高，運動狀態(tài)下異常呼吸預測心原性猝死的敏感性為75%，特異性可達100%[20]。（3）睡眠時異常呼吸對心衰患者預后的影響仍然存在爭議。數(shù)項研究發(fā)現(xiàn)，睡眠時異常呼吸對心衰患者的生存率無顯著影響[1,4,9]。但Lanfranchi等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，隨訪28個月時，呼吸暫停/低通氣指數(shù)（AHI指數(shù)，即每小時出現(xiàn)的呼吸暫停/低通氣次數(shù)）＞30/h的心衰患者死亡率明顯升高，若AHI＞30/h同時左心房前后徑≥25 cm，死亡率可高達75%。（4）研究表明，心肺運動試驗指標與心衰相關異常呼吸相結合，對心衰患者預后的評估價值明顯增強[12]。二氧化碳斜率（VE/VCO2）最低值≥155%預計值的心衰患者隨訪至6個月時，生存率顯著降低，住院率顯著升高；如果心衰患者VE/VCO2最低值≥155%預計值同時合并心衰相關異常呼吸，則6個月生存率會進一步降低，而住院率進一步升高。VE/VCO2最低值≥155%預計值與異常呼吸聯(lián)合預測心衰患者死亡的比值比（OR）為38.9，明顯高于VE/VCO2最低值≥155%預計值單獨預測的OR值（9.4）。

3.2 心律失常

出現(xiàn)異常呼吸的心衰患者心電圖平均RR間期較短，室性心律失常發(fā)生率高，需要心臟再同步化除顫器治療的患者比例高。夜間室上性異位搏動及全天陣發(fā)性室性心動過速發(fā)生率與AHI指數(shù)呈正相關[6,8]。

3.3 活動耐量

心衰相關異常呼吸對患者活動耐量的影響存在爭議。乏力是合并異常呼吸的心衰患者的常見癥狀，但缺乏特異性[5]。心肺運動試驗和6 min步行試驗評估活動耐量更準確。Rouveny等[21]研究發(fā)現(xiàn)，合并睡眠異常呼吸的心衰患者心肺運動試驗峰值氧耗量顯著降低，VE/VO2明顯升高； 但Bitter等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，該類患者的峰值氧耗量并無明顯降低，6 min步行距離也無明顯縮短。在運動狀態(tài)下異常呼吸對活動耐量的影響上，Kato等[22]研究發(fā)現(xiàn)，呼吸過程中潮氣量周期性改變的波長與峰值氧耗量呈顯著負相關，與VE/VCO2呈顯著正相關。

3.4 二次住院率

Khayat等[4]的研究發(fā)現(xiàn)，在總體死亡率相似的前提下，睡眠時異常呼吸是心衰患者6個月內再次入院的獨立危險因素，比不合并此類異常呼吸的心衰患者高43%～50%。

3.5 可能產生的有利影響

Naughton[23]認為，心衰患者出現(xiàn)異常呼吸可以視為機體的一種代償機制：異常呼吸能將呼氣末肺容量增加0.1～1.5 L，進而增加氧氣貯備；深大呼吸能夠刺激迷走神經，減輕交感興奮；伴隨異常呼吸而出現(xiàn)的呼吸性堿中毒能夠改善心肌供氧（何爾登效應）、減少乳酸生成；此類心衰患者胸內壓較正常人變化更大，有增加心輸出量和防止心衰相關肺泡崩解的作用；異常呼吸能將呼氣末正壓提高5～10 mmHg，產生類似支氣管擴張劑的作用；低氧血癥能促進血紅蛋白合成，有潛在改善心衰患者貧血的作用；強弱不等的呼吸能減少心衰患者呼吸肌做功，避免呼吸肌疲勞。但上述可能存在的有利影響僅限于理論推測，尚未得到實驗室和臨床研究證實。

4 心衰相關異常呼吸的治療策略

4.1 藥物治療

（1）β受體阻滯劑：研究較多的β受體阻滯劑為卡維地洛和美托洛爾。存在睡眠呼吸異常的心衰患者接受卡維地洛治療后AHI指數(shù)顯著下降，卡維地洛使用劑量與AHI指數(shù)呈負相關，不使用卡維地洛是心衰患者睡眠呼吸異常的獨立危險因素。美托洛爾同樣有降低AHI指數(shù)的作用[24]。（2）乙酰唑胺：乙酰唑胺能通過提高PaCO2刺激呼吸，輕度利尿作用有利于減輕肺淤血。乙酰唑胺能夠減少心衰患者睡眠或運動狀態(tài)下異常呼吸的發(fā)生率，改善睡眠時缺氧狀況，提高整體睡眠質量，減輕患者日間疲勞感。但乙酰唑胺同時提高了化學感受器對CO2的敏感性，長久來看不利于穩(wěn)定呼吸的維持[25]。（3）茶堿：茶堿能夠興奮呼吸中樞，短期（5～7 d）應用能降低心衰患者的AHI指數(shù)，改善血氧飽和度，但不能提高睡眠質量和減少夜間覺醒次數(shù)，對患者的心功能也無改善作用。目前仍缺乏茶堿長期應用于合并異常呼吸的心衰患者及治療相關副作用的研究[26]。（4）西地那非：西地那非是磷酸二酯酶-5抑制劑，通過增加血液中一氧化碳含量，舒張肺動脈進而降低肺動脈壓力。一項針對合并運動狀態(tài)下異常呼吸的心衰患者的研究表明，西地那非不僅可顯著降低肺動脈壓力，還在6個月和1年時分別使84%及94%的心衰患者的呼吸趨于正常，同時增強了患者的活動耐量[13]。

4.2 二氧化碳吸入

心衰患者異常呼吸的形成與過度通氣所致血液PaCO2濃度降低有關，通過計算機程序在患者呼吸最強時段予1%～4%的CO2吸入治療，通過升高PaCO2水平可以減少睡眠時異常呼吸的發(fā)生，還能改善患者的血氧飽和度[27]。運動狀態(tài)下異常呼吸的心衰患者吸入1%～2%的CO2，異常呼吸顯著減少[25]。

4.3 無創(chuàng)呼吸機輔助呼吸

（1）持續(xù)性正壓通氣（CPAP）：CPAP只對約50%合并睡眠呼吸異常的心衰患者有效，CPAP對通氣時間與通氣時間和呼吸暫停時間總和的比值＞0.7的患者療效更好，AHI指數(shù)、心衰嚴重程度不能預測治療有效性[28]。每天至少6 h的長期CPAP治療能在3個月內顯著降低患者的AHI指數(shù)，提高血氧飽和度及左心室射血分數(shù)，降低血漿去甲腎上腺素水平，但不能降低ANP水平或提高活動耐量、睡眠質量及減少心衰患者住院率；另外，CPAP治療不能改善合并睡眠呼吸異常的心衰患者的生存率[29]。（2）適應性正壓通氣（ASV）：ASV可根據心衰患者周期性呼吸過程中氣道壓力而調節(jié)呼吸機所給予的正壓水平。與CPAP相比，ASV可有效減少呼吸過程中的潮氣量變異，進而抑制交感神經興奮，在降低AHI指數(shù)上效果更顯著，同時在提高心衰患者活動耐量、睡眠質量以及改善全因死亡率方面更有優(yōu)勢[30,31]。

4.4 膈肌起搏治療

通過放置導管電極至右側頭臂靜脈、上腔靜脈或左側心包膈靜脈，以恒定電流（7～10 mA）對左側或右側膈神經進行持續(xù)刺激，引起膈肌收縮。該治療方法應用于睡眠呼吸異常的心衰患者時，能夠提高血氧飽和度、減慢呼吸頻率和心率、改善過度通氣、降低AHI指數(shù)。短期進行膈肌起搏治療不會產生局部肌肉異常收縮、血壓波動及疼痛等不良反應，但可能誘發(fā)室性心動過速和血栓形成[32]。這種治療方法目前仍在短期試驗階段，缺乏臨床長期應用經驗。

4.5 運動訓練

Zurek等[33]對合并運動狀態(tài)下異常呼吸的心衰患者進行了為期3個月的運動訓練，具體為：每周3次45 min的踏車

和健美操運動，以達到60%～80%峰值氧耗量為運動限量。71.2%的心衰患者的異常呼吸得到了逆轉，同時其心功能及活動耐量得到改善。

5 總結

心衰相關異常呼吸對患者存在不利影響，但在臨床實踐中尚未得到充分重視，目前仍然需要開展關于心衰相關異常呼吸流行病學、心衰相關異常呼吸對預后的影響及其治療策略的研究，從而進一步發(fā)展和完善心衰的病情評估和治療體系。

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2015-05-24）

（編輯：朱柳媛）

國家高技術研究發(fā)展計劃（863計劃） 課題（2012AA021009）；國家自然科學基金醫(yī)學科學部面上項目（81470204）

100037 北京市，北京協(xié)和醫(yī)學院 中國醫(yī)學科學院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院 心血管疾病國家重點實驗室國家心血管疾病臨床醫(yī)學中心

陳志高 碩士研究生 主要研究方向為心血管內科學 Email：czg037168760529@163.com 通訊作者：黃潔 Email：huangjie@medmai.com.cn

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1000-3614（2015）11-1128-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.11.023