膀胱過度活動癥的發(fā)病機(jī)制相關(guān)研究進(jìn)展

殷　爍　程　陽（綜述）　劉孝東*（審校）

（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，云南 昆明 650000）

膀胱過度活動癥的發(fā)病機(jī)制相關(guān)研究進(jìn)展

殷爍程陽（綜述）劉孝東*（審校）

（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，云南 昆明 650000）

膀胱過度活動癥是泌尿外科常見的疾病，近年來，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，對于膀胱過度活動癥，特別是其發(fā)病機(jī)制的研究也在逐步深入，主要包括肌源性學(xué)說、尿路上皮異常、酸敏感離子通道等?，F(xiàn)從上述各方面對年來國內(nèi)外關(guān)于膀胱過度活動癥發(fā)病機(jī)制的最新研究做一個簡要綜述，總結(jié)如下。

膀胱過度活動；ICC；尿路上皮；ASIC

膀胱過度活動癥（overactive bladder，OAB）是泌尿外科常見疾病，是一種以尿急為癥狀的癥候群，發(fā)病率較高，治療也較為困難。正因?yàn)槿绱?，近年來國?nèi)外越來越多的學(xué)者從不同的角度對OAB的發(fā)病機(jī)制展開研究，并提出一些新觀點(diǎn)，以期在OAB的診斷及治療方面打開新的思路。

1　肌源性學(xué)說

宋波等［1］發(fā)現(xiàn)在離體狀態(tài)、應(yīng)用多種神經(jīng)遞質(zhì)拮抗劑甚至完全剝離神經(jīng)組織的情況下，單一的膀胱肌條依然可以出現(xiàn)自發(fā)興奮性的收縮，這說明逼尿肌興奮性改變除受神經(jīng)因素作用外，尚有自身肌源性異常因素參與，即膀胱收縮乃至排尿活動的發(fā)生并不完全依賴于神經(jīng)組織。

卡哈爾間質(zhì)細(xì)胞的研究更加驗(yàn)證了這一觀點(diǎn)。這種間質(zhì)細(xì)胞最早是由西班牙神經(jīng)解剖學(xué)家Cajar于1893年在胃腸道內(nèi)發(fā)現(xiàn)，命名為Cajar間質(zhì)細(xì)胞（interstitial cells of cajar，ICC）。1996年，Smet等［2］在豚鼠和人逼尿肌上也發(fā)現(xiàn)了類似的間質(zhì)細(xì)胞，被稱為膀胱Cajar樣間質(zhì)細(xì)胞。

眾多學(xué)者的研究提示Cajar細(xì)胞上含有一系列與興奮相關(guān)的通道，如L型鈣通道、BK通道、電壓依賴K+通道、KCNQ通道等［3］。隨即又發(fā)現(xiàn)了T型鈣通道和HCN通道［4-5］。這些研究證實(shí)膀胱內(nèi)Cajar間質(zhì)細(xì)胞具有起搏樣功能。如同胃腸道中的ICC調(diào)節(jié)胃腸道平滑肌節(jié)律性收縮，膀胱中ICC細(xì)胞可能也是膀胱興奮的起源和調(diào)控樞紐。

2　尿路上皮

膀胱黏膜上皮是膀胱內(nèi)重要的屏障，主要包括通透屏障和非通透屏障。正常的膀胱黏膜上皮維持膀胱內(nèi)組織滲透壓，同時防止尿液中代謝的毒性物質(zhì)和高滲性尿液滲入組織間隙。

膀胱黏膜上皮的自主神經(jīng)有兩種傳人神經(jīng)纖維：一種是沿盆神經(jīng)傳人的快傳導(dǎo)纖維，屬于有髓鞘副交感神經(jīng)，對于平滑肌靜息電位以及牽張刺激敏感。另一種是沿盆神經(jīng)或腹下神經(jīng)傳人的慢傳導(dǎo)纖維，屬于無髓鞘自主神經(jīng)，對于細(xì)胞外液K+濃度變化敏感。在正常情況下，細(xì)胞外液中K+濃度的上升會直接刺激慢傳導(dǎo)纖維，從而產(chǎn)生急迫排尿感；而當(dāng)膀胱黏膜上皮的通透性增高時，K+上升會直接刺激快傳導(dǎo)纖維，引起逼尿肌靜息電位的變化，從而使逼尿肌產(chǎn)生不穩(wěn)定收縮［6］。因此當(dāng)膀胱黏膜上皮細(xì)胞功能紊亂或者黏膜上皮遭到破壞時［7-8］，尿液中的K+可能對膀胱逼尿肌的刺激更加明顯，從而產(chǎn)生急迫尿意或逼尿肌不穩(wěn)定收縮，造成膀胱過度活動。

3　酸敏感離子通道

酸敏感離子通道（acid-sensing ion channels，ASICs）是一類由胞外液體酸化所激活的陽離子通道［9］，酸化激活后產(chǎn)生不同的電流并影響相關(guān)靶器官。到目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn) ASICs 家族的6個亞基ASIC1a、ASIC1b、ASIC2b、ASIC3、ASIC4。這6個亞基可以按照不同的模式，組成同聚體或異聚體酸敏感離子通道［10-11］。已初步探明ASICs在人體內(nèi)廣泛分布，在觸覺、痛覺、酸味覺、學(xué)習(xí)記憶以及部分病理反應(yīng)中具有重要作用［12］。

人體及大鼠膀胱內(nèi)存在大量酸敏感離子通道。主要存在于膀胱黏膜上皮細(xì)胞，其中大部分主要為3型酸敏感離子通道（ASIC3）。當(dāng)細(xì)胞外液pH降低時被激活產(chǎn)生瞬時電流，pH值越低，電流強(qiáng)度越大。ASIC3在胞外pH=6.0時出現(xiàn)瞬時電流峰值，pH=3.5時出現(xiàn)大量瞬時電流，又稱為穩(wěn)態(tài)電流［9，12］。H離子是目前ASIC已探明的唯一的激動劑，膀胱內(nèi)正常酸度的尿液可以刺激ASIC產(chǎn)生電流，但并不會進(jìn)一步刺逼尿肌。Sánchez-Freire V［9］等人在研究膀胱內(nèi)ASIC時發(fā)現(xiàn)，在環(huán)磷酰胺（CYP）誘導(dǎo)的OAB大鼠模型中，膀胱內(nèi)ASIC3含量明顯升高，提示ASIC3可能與OAB的發(fā)病有一定的聯(lián)系。由于膀胱炎癥或其他原因?qū)е掳螂變?nèi)ASIC3表達(dá)升高，過度表達(dá)的ASIC3在尿液的刺激下產(chǎn)生更多的電流，從而可能刺激膀胱逼尿肌產(chǎn)生不穩(wěn)定收縮甚至尿頻尿急等OAB癥狀。然而目前尚沒有進(jìn)一步的驗(yàn)證。

神經(jīng)生長因子是神經(jīng)營養(yǎng)因子中最早被發(fā)現(xiàn)，目前研究最為透徹的，具有神經(jīng)元營養(yǎng)和促突起生長雙重生物學(xué)功能的一種神經(jīng)細(xì)胞生長調(diào)節(jié)因子，它對中樞及周圍神經(jīng)元的發(fā)育、分化、生長、再生和功能特性的表達(dá)均具有重要的調(diào)控作用。

膀胱全層具有豐富神經(jīng)生長因子存在，這些神經(jīng)因子維持膀胱內(nèi)神經(jīng)生長發(fā)育和神經(jīng)功能，同時抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。劉孝東等［13］構(gòu)建脊髓損傷伴逼尿肌反射亢進(jìn)（DH）的大鼠模型，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：NGF在兩組大鼠膀胱的上皮和逼尿肌上均有表達(dá)；且脊髓損傷伴逼尿肌反射亢進(jìn)的大鼠膀胱內(nèi)NGF表達(dá)量相比較正常大鼠有顯著升高。這表明，脊柱高位損傷的大鼠膀胱上皮及逼尿肌分泌NGF增多，繼而可能誘發(fā)逼尿肌反射亢進(jìn)。由此考慮NGF可能與膀胱不穩(wěn)定收縮或過度活動有一定關(guān)系［14］。Lamb K等研究也表明：增加膀胱內(nèi)NGF的表達(dá)可以誘發(fā)膀胱過度活動［15］。據(jù)此Jacobs BL等提出尿中NGF的含量與膀胱過度活動的診斷治療均有密切的關(guān)系［16］。神經(jīng)生長因子NGF可能作為OAB診斷治療的一個潛在的生物學(xué)標(biāo)志物。

4　展 望

膀胱過度活動癥（OAB）一直是泌尿外科常見而又難以根治的疾病。過去對于OAB的研究一直停留在對癥治療階段。近年來，隨著OAB的研究越來越深入。目前國內(nèi)外眾多學(xué)者已經(jīng)探明ICC細(xì)胞、尿路上皮、酸敏感離子通道以及神經(jīng)生長因子均與OAB的發(fā)病有一定的關(guān)系。這些針對OAB發(fā)病機(jī)制的研究為OAB的藥物研究，治療方法打開了新的思路，使得OAB的治療并不僅僅停留在對癥治療階段，為OAB的根治提供了可能性，具有重要的意義。

［1］ 封建立，方強(qiáng)，丁礪蠡，等.ICCs細(xì)胞在正常大鼠膀胱中的分布及對逼尿肌收縮的影響［J］.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，30（7）：558-560.

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R691

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