酸敏感離子通道的研究進展

程 陽（綜述） 劉孝東（審校）

（昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科，云南 昆明 650000）

酸敏感離子通道（Acid-sensing ion channels，ASICs）是一類感受pH變化，由H+激活的陽離子通道[1]，屬于上皮鈉通道（Epithelial sodium channels，ENaC）/退化因子基因（Degenerin，DEG）通道家族成員。AISCs主要分布在中樞和外周感受神經元上[2]，與味覺、觸覺、痛覺、缺血性損傷等有關。也有報道稱ASICs也在非神經組織中也有一定的影響，如心血管、骨組織和膀胱。這表明ASIC在體內具有十分廣泛的作用。

1 ASIC概述

酸敏感離子通道（Acid-sensing ion channels，ASICs）是一類感受pH變化，由H+激活的陽離子通道[2]，屬于上皮鈉通道（Epithelial sodium channels，ENaC）/退化因子基因（Degenerin，DEG）通道家族成員，主要通透Na+，對K+和Ca2+通透性較低。目前已經克隆出6個ASIC亞基：ASIC1a/ASIC1b/ASIC2a/ASIC2b/ASIC3和ASIC4。這些亞基可互相組合形成各種同聚體通道，包括功能性同聚體通道ASIC1a、ASIC1b、ASIC2a和ASIC3；無功能同聚體通道ASIC2b和ASIC4。此外還有各種組合的異聚體通道，目前功能尚不明確。

ASICs的亞基共有500多個氨基酸，其中包含2個疏水跨膜區(qū)（跨膜1區(qū)TM1和跨膜2區(qū)TM2），此外還有一個主要由半胱氨酸組成的巨大胞外環(huán)，其羧基端和氨基端均位于細胞內[3]。H+是目前已知的唯一的ASICs激動劑，胞外H+增多是ASICs激活的唯一條件。胞外H+濃度增多可激活體內不同的ASICs，造成離子通透或電刺激，進而產生相應的生理病理反應。

2 味 蕾

ASICs對細胞外酸的變化十分敏感，有人推測其可能與酸味味覺有一定的聯(lián)系。Ugawa等[4]通過對大鼠舌頭輪廓乳頭的cDNA文庫進行基因仆從發(fā)現(xiàn)，大鼠舌頭輪廓乳頭上存在ASIC2a和ASIC2b。同時免疫組化也驗證了這一點。膜片鉗則提示酸誘導后，味蕾細胞中存在ASIC2的電流，而味蕾周圍組織中并沒有酸敏感離子通道的電流。鑒于此，Shimada等[5]將味蕾細胞中的ASIC2a和ASIC2b表達于卵母細胞中做進一步研究，發(fā)現(xiàn)ASICs不僅對單純H+十分敏感，同時對不同pH、不同種類的酸性液體（如碳酸或鹽酸）具有不同的反應，這點與味蕾的酸覺感受是一致的。由此提示味蕾細胞上的ASIC2a和ASIC2b參與酸覺感受。

3 心血管

頸動脈化學感受器可以感受體內H+濃度變化，并通過舌咽神經和迷走神經將這些改變傳導至呼吸中樞，從而調節(jié)呼吸，維持內環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。這一點與酸敏感離子通道十分類似。Whiteis等[6]發(fā)現(xiàn)頸動脈體和球細胞上存在ASIC1和ASIC3，進過酸誘導后，頸動脈化學感受器出現(xiàn)ASICs特征性電流。這些研究提示酸敏感離子通道ASICs是頸動脈體的pH受體。體內H+改變被ASICs所感知，進而產生一系列的反應。

心臟中也發(fā)現(xiàn)有ASIC3的表達，其主要存在與心臟傳入神經內。Yagi等[7]將心臟的傳入神經分離后，經酸性pH激活，并使用膜片鉗檢測電流。研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有的心臟傳入神經均存在內向電流，其生物物理特性與ASIC3基本相同。特別是發(fā)現(xiàn)ASIC3在pH=7左右時首次激活并產生電流，這與心臟缺血、心肌梗死最早階段的pH波動范圍（6.7～7.1）相一致。這些研究表明，心臟傳入神經上的ASIC3可能在心肌缺血性病變過程中起到十分重要的作用。心肌缺血導致酸性物質增多，進而局部H+濃度升高，激活ASIC3產生異常電流，沿感覺神經傳導從而引起疼痛。同時異常放電的ASIC3也可能引起周圍電影門控通道的開放，造成心律失常。這些觀點試圖解釋心肌缺血繼發(fā)心絞痛及心律失常的病理學機制。

4 骨組織

骨組織具有極強的再生能力。正常骨組織中，骨吸收和骨形成始終處于動態(tài)平衡狀態(tài)，而這種平衡狀態(tài)主要由血液中破骨細胞的活性調節(jié)。近年來研究已經證實，破骨細胞在pH=7.4時幾乎無活性；當pH值迅速降低到6.8左右時，破骨細胞活性明顯增加[8]，骨吸收也明顯增加。最近Jahr等[9]研究通過Western blot和免疫組織化學染色方法，發(fā)現(xiàn)人體骨細胞中含有ASIC1、ASIC2和ASIC3的表達。破骨細胞中含有大量ASIC2，提示ASICs可能與破骨細胞活性有關，然而尚沒有進一步的證實。

5 膀胱

膀胱過度活動癥在泌尿外科極為常見，其發(fā)病機制一直是研究的熱點。通過大量尿液常規(guī)檢測不難發(fā)現(xiàn)，正常人體尿液pH值波動范圍較大[10]，但大多為中性或偏酸性。其pH值可激活所有的ASICs，包括同聚體和異聚體[11]。Sánchez-Freire V[12]等人在大鼠膀胱中發(fā)現(xiàn)有ASIC3和ASIC1a的表達。通過研究環(huán)磷酰胺（CYP）誘導的OAB大鼠模型發(fā)現(xiàn)，OAB模型內ASIC3含量明顯升高，提示ASIC3可能與OAB的發(fā)病有一定的聯(lián)系。由于膀胱炎癥或其他原因導致膀胱內ASIC3表達升高，過度表達的ASIC3在尿液的刺激下產生更多的電流，從而可能刺激膀胱逼尿肌產生不穩(wěn)定收縮甚至尿頻尿急等OAB癥狀。然而目前尚沒有進一步的驗證。

6 結 語

近年來，針對酸敏感離子通道的研究越來越多。大量研究已經證實酸敏感離子通道在人體內分布廣泛，在心血管系統(tǒng)、骨組織和膀胱內均有表達，可能參與某些疾病的發(fā)生發(fā)展過程，具有十分重要的作用。目前酸敏感離子通道的研究還處于起步階段，人體內各系統(tǒng)內ASIC分布、含量及功能是否一致？ASICs各亞基之間有什么區(qū)別和聯(lián)系？各種聚合體之間如何相互作用？這些尚不清楚。盡管如此，針對ASICs的研究依然為各學科的進一步發(fā)展提供新的思路，為新型治療方案的研發(fā)也提供了一個新的方向。

[1]Stockand JD,Staruschenko A,Pochynyuk O,et al.Insight toward epithelial Na+ channel mechanism revealed by the acid-sensing ion channel 1 structure[J].IUBMB Life,2008,60(9)：620-628.

[2]Waldmann R,Champigny G,Bassilana F,et al.A proton-gated cation channel involved in acid-sensing[J].Nature,1997,386(6621)：173-177.

[3]Krishtal O.The ASICs：signaling molecules? modulators?[J].Trends Neuros,2003,26(9)：477-483.

[4]Ugawa S.Identification of sour-taste receptor genes[J].Anat Sci Int,2003,78(4)：205-210.

[5]Shimada S,Ueda T,Ishida Y,et al.Acid-sensing ion channels in taste buds[J].Arch Histol Cytol,2006,69(4)：227-231.

[6]Tan ZY,Lu Y,Whiteis CA,et al.Acid-sensing ion channels contribute to transduction of extracellular acidosis in rat carotid body glomus cells[J].Circ Res,2007,101(10)：1009-1019.

[7]Yagi J,Wenk HN,Naves LA,et al.Sustained currents through ASIC3 ion channels at the modest pH changes that occur during myocardial ischemia[J].Circ Res,2006,99(5)：501-509.

[8]Ikeda F,Nishimura R,Matsubara T,et al.Activation of NFAT signal in vivo leads to osteopenia associated with increased osteoclastogenesis and bone-resorbing activity[J].J Immunol,200 6,177(4)：2384-2390.

[9]Jahr H,van Driel M,van Osch GJVM,et al.Identification of acidsensing ion channels in bone[J].Biochem Biophys Res Commun,2005,337(1)：349-354.

[10]金錫御,宋波,楊勇.膀胱過度活動癥臨床指導原則[J].中華泌尿外科雜志,2002,23(5)：311-313.

[11]鄭云潔,唐明,劉長金,等.COS-7細胞上轉染的人類三型酸敏感離子通道的生理學和藥理學特性[J].華中科技大學學報(醫(yī)學版),2006,36(4)：421-425.

[12]Sánchez-Freire V,Blanchard MG,Burkhard FC,et al.Acidsensing channels in human bladder：expression, function and alterations during bladder pain syndrome[J].J Urol,2011,186(4)：1509-1516.