冬蟲夏草治療慢性阻塞性肺疾病的研究現狀*

·綜述·

冬蟲夏草治療慢性阻塞性肺疾病的研究現狀*

張雷強1嚴明1謝林艷1周林福1，2，3△
（1.南京醫(yī)科大學附屬江蘇盛澤醫(yī)院，江蘇盛澤215228；2.南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，江蘇南京210029；3.南京醫(yī)科大學中西醫(yī)結合研究所，江蘇南京210029）

冬蟲夏草慢性阻塞性肺疾病免疫調節(jié)

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種以氣流受限為特征的慢性氣道炎癥性疾病，肺功能呈進行性減退，嚴重影響患者的勞動能力和生活質量［1］。迄今為止，COPD仍缺乏特異性治療方法。近年來，冬蟲夏草的臨床療效，尤其是其對于呼吸系統(tǒng)疾病的療效，得到了廣泛的認可，有效性機制研究亦深入開展［2］。本文旨在梳理冬蟲夏草治療COPD及相關疾病的研究進展，總結其作用機制及特點。

1　冬蟲夏草對COPD及相關疾病的治療作用

臨床研究表明冬蟲夏草對COPD及相關呼吸系統(tǒng)疾病具有較好的治療作用，具體表現為緩解咳嗽、咯痰、氣喘等癥狀，改善肺功能，從而提高生存質量，此外其對心功能也有一定的改善作用。

1.1減輕癥狀冬蟲夏草對COPD引起的咳、痰、喘等典型癥狀具有明顯的改善作用。一項對照研究［3］觀察了冬蟲夏草對COPD患者6 min步行距離的影響，其選擇102例中重度COPD、穩(wěn)定期患者，20例健康成年人設為對照組，測定6 min步行距離。COPD組分為A、B兩組：A組常規(guī)予以平喘抗炎祛痰對癥治療，B組在此基礎上加服人工冬蟲夏草制劑，12周后重復上述檢查。結果B組COPD患者的6 min步行距離顯著大于A組，表明運用冬蟲夏草治療COPD可以增加患者耐力，延緩疾病進展，改善生活質量。近期的薈萃分析研究［4］也顯示，人工蟲草制劑治療COPD可以提高其有效率，尤其對于穩(wěn)定期患者咳、痰、喘癥狀的改善更為明顯。

1.2改善肺功能肺功能是評價COPD輕重程度的指標，冬蟲夏草的治療作用不僅體現在其緩解COPD的癥狀上，也體現在其對肺功能這一客觀指標的改善方面。多項試驗研究有類似的結果。呂靜等［5］選擇101例住院的輕中度COPD患者，分為治療組與對照組，進行第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）檢測；對照組常規(guī)予以抗炎、平喘、祛痰對癥治療，治療組在此基礎上加服百令膠囊，分別在入院時、出院時、12周后重復上述檢查，結果，治療組與對照組比較差異顯著。麥麗莎等［6］將78例穩(wěn)定期COPD患者隨機分為兩組，對照組僅給予常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療的基礎上配合服用冬蟲夏草，觀察兩組患者治療前后肺功能的改善情況，發(fā)現治療組在提高肺通氣功能療效方面顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05）。對于多個研究的Meta分析［4］顯示，常規(guī)治療聯合人工蟲草制劑對COPD穩(wěn)定期患者的FEV1、FEV1/FVC、FVC、FEV1%的改善優(yōu)于單用常規(guī)治療。

1.3提高生存質量冬蟲夏草可以緩解COPD的癥狀，改善肺功能，從而提高了患者的生存質量。王寧群等［7］研究了冬蟲夏草軟膠囊對支氣管哮喘患者生存質量的影響，其中對照組予吸入激素＋短效支氣管擴張劑治療哮喘；治療組在以上治療基礎上加用冬蟲夏草軟膠囊，療程2個月，生存質量評分運用“健康狀況調查問卷（SF-36）”進行，從軀體健康、社會功能、軀體角色、身體疼痛、心理健康、情緒角色、精力、總體健康8個維度進行評價。結果顯示，治療后治療組軀體角色、身體疼痛、心理健康、總體健康維度的分值較基線顯著升高（P＜0.05），其中軀體角色、心理健康、總體健康維度兩組間比較有顯著性差異（P＜0.05）。這表明冬蟲夏草軟膠囊對軀體角色、心理健康、總體健康維度的生存質量具有改善作用。

1.4增強心功能冬蟲夏草對COPD的治療作用還表現在其對心功能的改善方面。張曉斌等［8］將108例慢性肺源性心臟病患者隨機分為冬蟲夏草組和常規(guī)治療組，對各組患者治療前后的左心室舒張功能進行評價。結果顯示，冬蟲夏草組患者治療后的左心室等容舒張時間（IVRT）和E波減速時間（EDT）顯著低于治療前和同期常規(guī)治療組，二尖瓣口舒張早期及舒張晚期流速峰值比值（E/A）顯著高于治療前和同期常規(guī)治療組。

2　冬蟲夏草治療COPD的機制

實驗研究揭示了冬蟲夏草治療COPD的機制，主要是增強免疫功能，抑制炎癥反應，減輕氧化應激反應，改善血管內皮功能等。

2.1增強免疫功能COPD的發(fā)生發(fā)展與機體的細胞免疫功能紊亂有關，感染是COPD患者急性發(fā)病的一個重要原因，免疫功能異常更易引起感染的發(fā)生，近年來COPD患者淋巴細胞功能異常受到重視，T淋巴細胞亞群、B細胞及NK細胞水平異?？赡茉贑OPD發(fā)生、發(fā)展和預后起重要作用。實驗研究表明，冬蟲夏草可以從多環(huán)節(jié)增強免疫功能。1）增強巨噬細胞作用，對40只小鼠的單核巨噬細胞吞噬功能的試驗研究［9］顯示，人工蟲草多糖提取物以高劑量灌胃時可以明顯提高小鼠的碳廓清能力。中高劑量組人工蟲草多糖提取物能明顯提高小鼠巨噬細胞吞噬雞紅細胞的能力。另一項動物試驗［10］表明，低劑量人工培養(yǎng)蟲草菌粉對小鼠腹腔巨噬細胞吞噬功能即有增強作用。2）提高NK細胞活性，研究［11］表明，體內給藥能明顯增強小鼠體內NK細胞對yac-1細胞的殺傷活性，并可以使被環(huán)磷酰胺抑制的小鼠NK活性維持正常，在冬蟲夏草濃度0～50 μg/mL范圍內，自然殺傷細胞（NK細胞）結合K562細胞的百分率與濃度呈正相關，冬蟲夏草能通過激活NK細胞，提高NK細胞與K562細胞的結合率，增強NK細胞的殺傷活性。3）調節(jié)Th1/Th2平衡，COPD患者存在1型輔助性T細胞（Th1細胞）免疫功能下降，Th1/ Th2細胞比例失衡［12］。Th1細胞因子分泌白細胞介素-2（IL-2）減少，導致IL-2介導的呼吸道細胞免疫作用減弱。冬蟲夏草可能是通過增強肺部Th1細胞免疫功能，抑制氣道炎癥。李洪濤等［13］將18只SD大鼠完全隨機分為COPD對照組、冬蟲夏草干預組和N-乙酰半胱氨酸（NAC）干預組（每組各6只），分別在COPD模型制作中胃飼0.9%氯化鈉注射液、冬蟲夏草和NAC，觀察大鼠肺組織病理改變。檢測冬蟲夏草和NAC干預后支氣管肺泡灌洗液（BALF）中Th1、Th2型細胞因子，結果：冬蟲夏草干預組和NAC干預組BALF上清液中Th1型細胞因子IFN-γ水平較COPD對照組升高（F=2.34，t=2.32，P＜0.05）。進一步研究［14］表明，冬蟲夏草可促使COPD大鼠樹突狀細胞（DCs）產生Th1型細胞因子，機制可能與DCs產生的IL-12 p70促進T細胞產生IFN-γ有關。另一項研究結果［15］表明，冬蟲夏草可以通過抑制p38-MAPK以及NF-κB信號通路抑制Th2的應答。以上提示冬蟲夏草菌粉治療COPD的機制包括糾正Th1/Th2失衡，該糾偏作用主要是通過促進Th1細胞免疫，抑制Th2細胞免疫實現的。

2.2抑制炎癥反應COPD的發(fā)生及進展與肺部對有害氣體或有害顆粒的炎癥反應有關。吸煙、空氣污染、呼吸道感染等外部因素均會導致肺部的異常炎癥反應。抑制這些炎癥反應可以減少COPD的發(fā)生，延緩其進展。這是冬蟲夏草治療COPD的重要機制。研究［16］表明，給被動吸煙進行COPD造模的大鼠喂食冬蟲夏草菌粉液，可以使其BALF中白細胞總數、中性粒細胞和巨噬細胞分類計數以及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素-8（IL-8）水平顯著下降。與之一致的是，臨床研究［17］也證明，中重度COPD穩(wěn)定期患者口服冬蟲夏草制劑12周，可顯著降低患者血CRP及TNF-α水平。冬蟲夏草抑制炎癥反應的可能機制如下。1）抑制免疫細胞吞噬功能，林胤谷等［18］取健康年輕自愿者男女共60例，以雙盲隨機法分為天然冬蟲夏草組（實驗組）和安慰劑組（對照組）。每次服用藥物的劑量為500 mg，每日3次，服用1月，服用前后檢測中性粒細胞的吞噬功能；ELISA法測可溶性細胞黏附因子1（sICAM-1）、前列腺素E2（PGE2）和白三烯C4（LTC4）含量。結果顯示，冬蟲夏草組中性粒細胞吞噬功能顯著下降，sICAM-1和PGE2濃度也顯著下降，LTC4濃度不變；然而，此種情形并沒有出現在安慰劑組。這提示冬蟲夏草對于人外周血多形核白細胞（PMN）活化狀態(tài)有顯著抑制作用。2）減少炎癥介質合成，張曉斌等［19］觀察冬蟲夏草對低氧性肺動脈高壓大鼠血漿腦利鈉肽（BNP）和炎性細胞因子的影響，其選擇健康雄性SD大鼠60只，隨機分為對照組、低氧組和冬蟲夏草組，冬蟲夏草組大鼠給予冬蟲夏草灌胃，對照組和低氧組給予0.9%氯化鈉注射液灌胃，灌胃后將低氧組和冬蟲夏草組大鼠置于自制的常壓低氧艙內造模，對照組大鼠置于艙外自由呼吸空氣，測定各組大鼠血漿BNP、血清白介素-6（IL-6）和TNF-α水平。結果顯示，冬蟲夏草組大鼠的血漿BNP、血清TNF-α和IL-6顯著低于低氧組，而低氧組大鼠的血漿BNP、血清TNF-α和IL-6均顯著高于對照組。另一項關于COPD大鼠BALF基質金屬蛋白酶9（MMP-9）的研究［20］表明，與對照組相比，模型組大鼠BALF中的白細胞總數及MMP-9水平顯著升高，氣道阻力增加，肺順應性下降；與模型組相比，治療組BALF中白細胞總數、MMP-9水平顯著降低，氣道阻力下降，肺順應性上升。這表明冬蟲夏草對肺功能的保護作用可能是通過降低氣道炎癥反應和減少BALF中MMP-9表達來實現。MMP-9是一種由鈣離子激活的含鋅離子的內肽酶，能降解細胞外基質（ECM），引起氣道破壞和重構。MMP-9主要由巨噬細胞、中性粒細胞等合成，在早期對肺組織的破壞作用更加突出［21］。3）拮抗炎癥細胞聚集和遷移，哮喘肺組織中水通道蛋白1（AQP1）在炎癥細胞表達上調，可以加速炎癥細胞向肺內集聚及遷移［22］。

2.3其他1）減輕氧化應激反應，氧化應激增強、氧化抗氧化失衡在COPD發(fā)病機制中的作用正受到越來越多的關注。氧化應激和炎癥反應相互影響，相互促進。一方面，炎癥細胞釋放反應性氧核素（ROS），參與氧化應激：另一方面，煙草冷凝物引起的氧化應激可使核轉錄因子NF-κB與氧化還原敏感性轉錄因子活化蛋白-1（AP-1）活化，炎性細胞因子基因表達增強，中性粒細胞等炎癥細胞趨化、炎癥反應增強［23］。因此，減輕氧化應激反應是治療COPD的重要環(huán)節(jié)。廖東江等［24］研究了人工冬蟲夏草對香煙煙霧所致COPD大鼠模型的治療和作用機制，其將SD健康雄性大鼠隨機分為對照組、COPD組、造模前給藥組、造模后給藥組、中劑量和高劑量治療組共6組，動物連續(xù)煙熏90 d造模。測定各組大鼠肺功能，觀察肺組織病理學變化，提取肺組織總蛋白進行雙向電泳，對表達差異顯著的蛋白點進行鑒定分析，結果氣道阻力均值COPD組明顯高于對照組；造模前給藥組、中劑量治療組、高劑量治療組、造模后給藥組均明顯低于COPD組，與對照組相比差異無統(tǒng)計學意義，給藥各組特別是高劑量組與COPD組比支氣管和肺部病理情況均有明顯改善，結果差異有統(tǒng)計學意義，與對照組相比有14種蛋白質的表達量在COPD組中顯著下降，其中谷胱甘肽過氧化物酶、醛脫氫酶及線粒體醛脫氫酶前體等三種蛋白則在高劑量治療組中表達量得到恢復和改善。許惠娟等［25］實驗結果顯示，蟲草菌液能夠減輕肺組織肺泡炎，降低BLAF中TNF-α、MDA含量，提高GSH、SOD含量，下調肺組織iNOS蛋白表達水平，其機制可能是通過下調TNF-α、iNOS等細胞因子的表達、減少脂質過氧化物的釋放而達到抗氧化作用。2）改善血管內皮功能，COPD肺病變引起肺血管床減少及缺氧致肺動脈痙攣，血管重塑，導致肺動脈高壓，右心室肥厚擴大，最終發(fā)生右心功能不全。內皮素（ET）于缺氧狀態(tài)下對調節(jié)肺小血管張力及其結構重建有重要作用，并與COPD后期產生肺動脈高壓甚至肺心病及右心衰竭有關。一項對40例COPD患者的對照研究［26］顯示，COPD患者治療前血漿ET-1水平為（71±12）ng/L，冬蟲夏草治療后血漿ET-1水平為（57±9）ng/L，較治療前顯著下降。張曉斌等［8］研究結果也表明，冬蟲夏草組患者治療后的血漿ET-1顯著低于治療前和同期常規(guī)治療組。此外，冬蟲夏草組血清一氧化氮（NO）顯著高于治療前和同期常規(guī)治療組（P＜0.01）。血清NO由內皮細胞產生，其作用于平滑肌細胞，起到舒張血管的作用。

3　總結與展望

COPD的病理生理涉及多臟器、多階段?，F有證據表明，冬蟲夏草可以減輕COPD患者癥狀，改善心肺功能，提高生存質量，延緩疾病后期的呼吸衰竭。冬蟲夏草治療作用緩慢而溫和，對COPD穩(wěn)定期的多個環(huán)節(jié)皆有干預作用，而且療效確切。清吳儀洛《本草從新》指出，冬蟲夏草的作用為“保肺益腎止血，化痰止勞嗽?！逼渲?，勞嗽多為慢性、漸進性、虛損性疾病所致的咳嗽，實屬肺腎兩虛，這是臨床運用冬蟲夏草的指征。

冬蟲夏草治療COPD的機制主要包括增強免疫功能，抑制炎癥反應，減輕氧化應激反應，改善血管內皮功能等。同時，冬蟲夏草的作用非但多環(huán)節(jié)，往往還是多靶點。值得注意的是，冬蟲夏草既可表現為免疫增強作用，又可表現為炎癥抑制作用。一方面，冬蟲夏草上調保護性IL-2，從而增強Th1細胞免疫［13-14］；另一方面，較早的研究文獻［27］顯示：冬蟲夏草可通過抑制IL-2的產生而抑制炎癥反應［16］。這反映冬蟲夏草對COPD患者的免疫功能存在雙向調節(jié)作用。或許，就COPD患者免疫力下降和氣道炎癥而言，這兩種免疫調節(jié)作用在某種程度上均有利于治療COPD。不過，冬蟲夏草發(fā)揮正負免疫調節(jié)作用的觸發(fā)條件以及作用機理，在COPD治療中如何處理增強免疫和抑制炎癥的關系，這尚待進一步探究［28-29］。

［1］Global strategy for the diagnosis，management，and prevention of chronic obstructive pulmonary disease（updated 2014）.http：//www.goldcopd.org/Global Initiative for Chronic Obstructive pulmonary disease.

［2］張博華.冬蟲夏草藥理作用研究進展［J］.中醫(yī)藥信息，2012，29（1）：134-135.

［3］周麗榮，呂靜，裘雪艷.人工冬蟲夏草制劑對COPD患者細胞因子及運動能力的影響［J］.臨床肺科雜志，2013，18（12）：2296-2296.

［4］牟瑋，宋雅琳，張碩，等.冬蟲夏草治療慢性阻塞性肺疾病臨床療效的系統(tǒng)評價［J］.中國循證醫(yī)學雜志，2013，13（11）：1373-1381.

［5］呂靜，王曉晟，楊琳，等.百令膠囊對慢性阻塞性肺病患者的影響［J］.臨床肺科雜志，2014，19（5）：890-891.

［6］麥麗莎，蘇博慧，陳林.冬蟲夏草治療穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病的療效觀察［J］.實用心腦肺血管病雜志，2013，21（2）：95-96.

［7］王寧群，姜良鐸，張曉梅，等.冬蟲夏草軟膠囊改善支氣管哮喘患者生存質量臨床研究［J］.中國中醫(yī)藥信息雜志，2007，14（12）：55-56.

［8］張曉斌，楊京會，肖玉，等.冬蟲夏草對肺心病患者血管內皮功能、炎性細胞因子和左室舒張功能的影響［J］.時珍國醫(yī)國藥，2012，23（8）：1890-1891.［9］鐘建春，張艷，丁振濤，等.人工冬蟲夏草多糖提取物對小鼠免疫功能的影響［J］.中山大學學報：自然科學版，2011，（6）：99-102.

［10］王峰，王玲，張才軍，等.云南蟲草菌粉免疫調節(jié)作用的實驗動物研究［J］.昆明醫(yī)科大學學報，2012，13（7）：45-48.

［11］陳元坤，李猶平，劉海燕.蟲草對機體免疫系統(tǒng)的影響及應用研究進展［J］.中國動物保健，2011，13（2）：23-26.

［12］楊霽，王浩彥，劉領，等.Th1/Th2失衡與慢性阻塞性肺疾病合并冠狀動脈性心臟病原因分析［J］.臨床肺科雜志，2011，16（7）：1335-1336.

［13］李洪濤，張?zhí)焱?，黃靜，等.冬蟲夏草對慢性阻塞性肺疾病模型鼠還原型谷胱甘肽-氧化型谷胱甘肽平衡和Th1-Th2型細胞因子的影響［J］.中華生物醫(yī)學工程雜志，2012，18（5）：362-365.

［14］李洪濤，張?zhí)焱?，黃靜，等.冬蟲夏草對慢性阻塞性肺疾病大鼠樹突狀細胞功能的影響［J］.中國病理生理雜志，2011，27（12）：2372-2375.

［15］Yang X，Li Y，He Y，et al.Cordycepin alleviates airway hyperreactivity in a murine model of asthma by attenuating the inflammatory process［J］.Int Immunopharmacol，2015，4（2）：401-408.

［16］管彩虹，劉進.冬蟲夏草對慢性阻塞性肺病模型大鼠的氣道炎癥和肺功能的影響［J］.浙江醫(yī)學，2007，29（2）：186-188.

［17］周麗榮，呂靜，孫寶華，等.冬蟲夏草對慢性阻塞性肺病患者炎癥介質的影響［J］.臨床肺科雜志，2013，18（4）：736-737.

［18］林胤谷，陳俊良，吳宜鴻，等.冬蟲夏草對人類嗜中性白血球活化影響研究［J］.上海中醫(yī)藥雜志，2003，37（3）：49-51.

［19］張曉斌，高寶安，楊京會，等.冬蟲夏草對低氧性肺動脈高壓大鼠血漿腦利鈉肽和炎性細胞因子的影響［J］.實用醫(yī)學雜志，2012（19）：3181-3183.

［20］管彩虹，劉進，樓雅芳.冬蟲夏草對COPD大鼠肺功能及肺泡灌洗液基質金屬蛋白酶-9的影響［J］.現代實用醫(yī)學，2013，25（7）：775-777.

［21］Kennedy-Feitosa E，Pinto RF，Pires KM，et al.The influence of 5-lipoxygenase on cigarette smoke-induced emphysema in mice［J］.Biochim Biophys Acta.2014，1840（1）：199-208.

［22］劉魁，彭文鴻.水通道蛋白-5與肺疾病相關研究進展［J］.臨床肺科雜志，2012，（11）：2064-2066.

［23］高風英，王星海，伏春明，等.慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者氧化/抗氧化失衡、炎性反應與肺功能相關性的研究［J］.中國臨床醫(yī)學，2011，（6）：791-193.

［24］廖東江，盧心鵬，趙瑾，等.人工冬蟲夏草在大鼠慢性阻塞性肺疾病中的治療作用和機制研究［J］.國際呼吸雜志，2012，32（13）：969-973.

［25］許惠娟，李時悅，林云恩，等.人工冬蟲夏草菌液對大鼠肺纖維化早期抗氧化作用的研究［J］.廣東醫(yī)學，2010（13）：1653-1656.

［26］錢皓瑜.人工冬蟲夏草治療慢性阻塞性肺疾病的觀察［J］.醫(yī)藥論壇雜志，2004，25（11）：20-21.

［27］王旭丹，周勇，張麗，等.冬蟲夏草對小鼠免疫功能的影響［J］.北京中醫(yī)藥大學學報，1998，21（6）：34-36.

［28］謝立群，王平，周林福.膏方在支氣管哮喘中的防治優(yōu)勢［J］.中國中醫(yī)急癥，2014，23（12）：2236-2238.

［29］Diaz AA，Zhou L，Young TP，et al.Chest CT measures of muscle and adipose tissue in COPD：gender-based differences in content and in relationships with blood biomarkers［J］.Acad Radiol，2014，21（10）：1255-1261.

R563.9

A

1004-745X（2015）12-2157-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.12.029

2015-07-22）

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