中西醫(yī)結(jié)合診治阿爾茨海默病研究進(jìn)展

張睿，顧海

(南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210023)

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是發(fā)生于老年和老年前期、以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，是老年期癡呆的最常見(jiàn)類型。臨床上表現(xiàn)為記憶障礙、失語(yǔ)、失用、失人、視空間能力損傷、抽象思維和計(jì)算力損害、人格和行為改變等［1］。隨著當(dāng)今世界人口老齡化進(jìn)程，AD的發(fā)病率成上升的趨勢(shì)，成為世界性危害人類健康最嚴(yán)重的疾病之一。

1 病因病機(jī)

阿爾茨海默病的主要病理特征為β-淀粉樣蛋白沉積于腦內(nèi)形成老年斑，以及大量神經(jīng)纖維纏結(jié)并伴隨著神經(jīng)元減少及軸索和突觸異常、顆?？张葑冃缘龋?］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)AD的研究雖然已進(jìn)入到基因、分子水平，但其病因迄今不明。一般認(rèn)為AD是復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，多種因素(遺傳因素、神經(jīng)遞質(zhì)、免疫因素、環(huán)境因素等)可能參與致病。現(xiàn)普遍認(rèn)同的發(fā)病機(jī)制一般有:Aβ學(xué)說(shuō)，Tau蛋白學(xué)說(shuō)，載脂蛋白E基因，中樞膽堿能損傷，興奮性氨基酸毒性學(xué)說(shuō)，胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑，膽固醇代謝異常［3］等。

阿爾茨海默病在中醫(yī)屬于“呆病”的范疇。由于腦為元神之府，君主之官，神明出焉，統(tǒng)領(lǐng)諸神，故認(rèn)為AD病位在腦，其發(fā)病與五臟六腑功能失調(diào)有密切聯(lián)系。并且與腎、心、肝、脾的關(guān)系尤為密切。崔德芝［4］等也通過(guò)中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究，并結(jié)合現(xiàn)代流行病學(xué)，提出腎虛是老年性癡呆發(fā)病的病理基礎(chǔ)。《醫(yī)方集解補(bǔ)養(yǎng)之劑》明確指出:“人之精與志，皆藏于腎，腎精不足則志氣衰，不能上通于心，故迷惑善忘也?！薄稘?jì)生方健忘論治》曰:“脾主意與思，心亦主思，思慮過(guò)度，意舍不精，使人健忘”。王玉壁［3］得出老年癡呆的主要特點(diǎn)為本虛標(biāo)實(shí)，病因病機(jī)主要以腎虛精虧、氣血不足、心腎兩虛為基礎(chǔ)，以痰蒙清竅、瘀血阻絡(luò)、濁毒痹阻為標(biāo)。

2 診斷

2.1 西醫(yī)診斷

周華東［6］等在研究的基礎(chǔ)上，結(jié)合國(guó)內(nèi)外AD診斷的研究進(jìn)展，提出以下診斷程序。

2.1.1 詢問(wèn)相關(guān)病史

基礎(chǔ)疾病、既往病情等。

2.1.2 輔助檢查1)查頭顱CT、MRI;2)查血常規(guī)、生化、肝腎功、血糖、凝血功能;3)心電圖;4)腦電圖。

2.1.3 神經(jīng)心理檢測(cè)

1)焦慮抑郁檢查;2)簡(jiǎn)易智力狀態(tài);3)物體記憶測(cè)驗(yàn);4)詞語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn);5)數(shù)字記憶廣度測(cè)驗(yàn)，積木測(cè)驗(yàn);6)Pfeffer功能活動(dòng)調(diào)查表;7)生活能力評(píng)定;8)CDR量表:評(píng)定癡呆程度;9)Hachinski評(píng)分。

2.1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1)記憶障礙，包括學(xué)習(xí)新知識(shí)和回憶舊知識(shí)均有障礙;2)一個(gè)或多個(gè)下列認(rèn)知功能障礙:失語(yǔ)、失用、失認(rèn)，以及執(zhí)行功能包括計(jì)劃、組織、排序和抽象能力障礙;3)無(wú)意識(shí)障礙，可伴有精神、行為異常;4)Hachinski評(píng)分＜4分，排除血管性癡呆;5)漢密爾頓抑郁量表＜17分，排除抑郁癥。

2.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)伴有影響認(rèn)知功能的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病;2)嚴(yán)重器質(zhì)性痰病;3)入院前持續(xù)存在言語(yǔ)障礙等影響對(duì)認(rèn)知功能的評(píng)估的疾病;4)患者及家屬病史提供不可靠;5)嚴(yán)重的腦瘤或腦手術(shù)史及外地居住者。

2011年4月19日，阿爾茨海默病協(xié)會(huì)和國(guó)立衛(wèi)生院的國(guó)家老年病研究所為先鋒的三個(gè)專家工作組首次發(fā)布了診斷AD的新標(biāo)準(zhǔn)和指南。其將目標(biāo)轉(zhuǎn)向AD的更早的診斷和治療。新的條目涉及AD隨著時(shí)間推移發(fā)展的三個(gè)階段:1)AD臨床前:可測(cè)量的生物標(biāo)記物的變化，是在外部的癥狀可見(jiàn)之前表明疾病最早階段征象;2)AD導(dǎo)致的輕度認(rèn)知障礙;3)AD導(dǎo)致的失憶癥。

2.2 中醫(yī)辨證分型

中醫(yī)認(rèn)為阿爾茨海默病的發(fā)病是“虛與瘀”兩個(gè)不同又互相聯(lián)系的生理病理過(guò)程綜合導(dǎo)致的結(jié)果。老年多虛是多瘀的基礎(chǔ)，且病機(jī)多端。阿爾茨海默病可伴發(fā)于多種常見(jiàn)疾病的臨床癥狀之中。因此在AD的診治過(guò)程中，要結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)有關(guān)檢查，對(duì)原發(fā)疾病進(jìn)行診斷，抓住主癥，辨明病機(jī)，治病方能求本［7］。孫國(guó)珺［8］等通過(guò)研究運(yùn)用多元統(tǒng)計(jì)分析方法探討320例阿爾茨海默病中醫(yī)證候分布規(guī)，歸納出五種主要中醫(yī)證候:腎精虧虛、腎精虧虛兼肝氣郁滯、腎精虧虛兼心脾兩虛、肝腎虧虛兼瘀血內(nèi)阻、腎精虧虛兼脾胃氣滯。指出腎精虧虛是AD基本證候。李素清［9］將阿爾茨海默病分為六型:髓海不足型、氣血兩虛型、肝腎陰虛型、心肝火盛型、痰濁阻竅型、氣血瘀滯型。

3 治療

3.1 西醫(yī)治療

目前，已有五種藥物獲批用于AD的治療，根據(jù)其作用機(jī)制可分為兩大類:第一類是膽堿酯酶抑制劑，包括他克林、多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、石杉?jí)A甲;第二類是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑:美金是目前唯一用于AD治療的NMDA受體拮抗劑。其他應(yīng)用于臨床的藥物還有神經(jīng)保護(hù)劑、膽堿能加強(qiáng)劑、腦代謝復(fù)活劑、鈣通道阻滯劑、抗自由基藥物改善腦血流和腦循環(huán)藥物［10］。

同時(shí)也有研究表明阿司匹林、雌激素可能具有預(yù)防和部分治療AD的作用。孫小毛［11］等在對(duì)阿司匹林在AD防治機(jī)制研究進(jìn)展中基于流行病學(xué)資料和實(shí)驗(yàn)證實(shí)，阿司匹林對(duì)AD可能具有預(yù)防和部分治療作用。朱建華［12］在對(duì)雌激素防治阿爾茨海默病的作用機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)，雌激素能通過(guò)對(duì)抗β淀粉蛋白的沉積和毒性作用、促進(jìn)膽堿能神經(jīng)元的存活和突觸可塑性、減輕炎癥反應(yīng)、增加腦血流量等途徑，從而影響AD的發(fā)生、發(fā)展，從而得出雌激素替代治療對(duì)于防治AD具有重要作用。

陳陽(yáng)［13］等探討阿爾茨海默病規(guī)范化治療對(duì)阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能和行為能力的治療作用。將臨床診斷為阿爾茨海默病的142例患者，隨機(jī)平分為規(guī)范化程序治療組與未應(yīng)用規(guī)范化程序治療組，每組各71例。兩組患者分別在治療前、治療3、6個(gè)月后進(jìn)行MMSE評(píng)分、ADL評(píng)分的檢查結(jié)果顯示AD規(guī)范化治療后認(rèn)知、行為能力均較治療前有明顯改善。治療3、6個(gè)月后，MMSE評(píng)分分別提高13.5%和22.8%，ADL評(píng)分分別降低11.7%和16.6%。而且與非標(biāo)準(zhǔn)化治療組相比，對(duì)學(xué)習(xí)記憶和認(rèn)知行為的改善更顯著。

3.2 中醫(yī)治療

張沁園［14］認(rèn)為脾腎兩虛是AD發(fā)生及發(fā)展的根本原因，而痰濁停聚和脈絡(luò)瘀阻所產(chǎn)生的“內(nèi)生之毒”則是發(fā)病過(guò)程的基本病理環(huán)節(jié)。治療上遂采用補(bǔ)脾益腎，化痰活血的方法，組方益智防呆沖劑(人參、龜板、蔓荊子等)。實(shí)驗(yàn)顯示該藥能明顯改善患者記憶力，總有效率達(dá)70%。

張秀云［15］等用清心開(kāi)竅法治療痰濁蒙竅型阿爾茨海默病取得了較好的療效。清心開(kāi)竅基本方:黃連、梔子、石菖蒲、郁金、半夏、茯苓、蒼術(shù)、川芎、礞石、蘇合香。按照MMSE治療前后提高分率為判斷療效標(biāo)準(zhǔn)。采用上方治療60天后總有效率86.7%。

楊麗華［16］等利用中藥制劑還智膠囊治療髓海不足之阿爾茨海默病。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)共100例，治療組60例，對(duì)照組40例，試驗(yàn)進(jìn)行24周。治療組給予還智膠囊，對(duì)照組給予腦復(fù)新。實(shí)驗(yàn)通過(guò)MMSE檢查認(rèn)知能力、韋氏成人智力表WAIS、日常生活能力表作為評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。MMSE在治療12周時(shí)，兩組患者評(píng)分開(kāi)始增加，但無(wú)明顯差異，治療結(jié)束時(shí)治療組優(yōu)于對(duì)照組。WAIS治療后均有改善，治療組優(yōu)于對(duì)照組。ADL治療后兩組均有減低。綜合結(jié)果表明還智膠囊能改善髓海不足型阿爾茨海默病患者認(rèn)知能力及生活能力。

方鴻［17］等認(rèn)為阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制在于肝失疏泄，心腎虧虛，心腎不交，用具有疏肝解郁、滋補(bǔ)心腎和交通心腎的通郁湯治療。并通過(guò)通郁湯(柴胡、白芍、茯苓、人參、熟地黃、郁金、遠(yuǎn)志、當(dāng)歸、石菖蒲、白芥子、柏子仁、白術(shù)等)對(duì)衰老癡呆大白鼠模型的影響設(shè)計(jì)試驗(yàn)。設(shè)對(duì)照組、模型組、通郁湯組和腦復(fù)康組。結(jié)果顯示，通郁湯能明顯改善模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力、提高腦的重量、提高血紅蛋白超氧化物酶含量、血清睪酮含量、降低腦脂褐素含量等。說(shuō)明通郁湯通過(guò)控制腦萎縮，而起防止阿爾茨海默病的作用。

除上述中藥方劑在阿爾茨海默病治療上的優(yōu)勢(shì)外。中藥活性成分在AD治療上也有較好的防治作用。馬宏達(dá)［18］等認(rèn)為中藥活性成分治療AD有多方式、多靶點(diǎn)的作用優(yōu)勢(shì)，生物堿類、黃酮類、香豆素類、酚酸類、木質(zhì)素等成分有較好防治作用。

除中藥治療外，黃琴峰［19］總結(jié)針灸治療癡呆的用穴和治療方法規(guī)律，結(jié)果顯示:應(yīng)用頻次以百會(huì)和足三里應(yīng)用頻次為最，治療方法主要為針刺。建議以百會(huì)、四神聰作為針灸治療癡呆的基礎(chǔ)穴，并隨癥選穴。周友龍［20］等在針灸治療AD研究中，認(rèn)為體針和電針療法仍占重要地位，體針取穴以督脈、心經(jīng)、心包經(jīng)、腎經(jīng)經(jīng)穴為主，補(bǔ)瀉手法明確，電針刺激強(qiáng)度等有明確參數(shù)范圍。

3.3 中西醫(yī)結(jié)合治療

熊靜芳［21］等采用還少益智湯聯(lián)合西藥安理申治療阿爾茨海默病，取得較好療效，并設(shè)計(jì)對(duì)照試驗(yàn)。AD患者隨機(jī)分為治療組、對(duì)照組各30例。對(duì)照組單用西藥安理申(通用名:多奈哌齊)。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服自擬還少益智湯(黃芪、黃精、熟地黃、山茱萸、葛根、浙貝母、石菖蒲、肉蓯蓉、菟絲子、蜂膠、茯苓、淮山藥)。依據(jù)MMSE評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，治療組總有效率(73.3%)明顯高于對(duì)照組(60%)。

董克禮［22］用多奈哌齊聯(lián)合益智健腦顆粒治療阿爾茨海默病。方法將40例AD患者隨機(jī)分為治療組、對(duì)照組各20例，兩組均以多奈哌齊5mg/d治療。治療組加用益智健腦顆粒治療。連續(xù)服藥12周，采用MMSE、ADL、GDS評(píng)定療效。結(jié)果顯示兩組經(jīng)治療后MMSE、ADL、GDS評(píng)分均有顯著改善(P＜0.05)。兩組治療前后相關(guān)量表總分差值有顯著性差異(P＜0.05)。結(jié)果表明中西醫(yī)結(jié)合治療能顯著改善患者的認(rèn)知功能、日常生活能力和癡呆程度，減輕服藥后的頭暈和失眠等不良反應(yīng)，療效優(yōu)于單純西藥治療。

胡海燕［23］等運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合療法治療阿爾茨海默病患者，并觀察患者治療前后血清β-淀粉樣蛋白含量的變化，療效滿意。她認(rèn)為單純的西醫(yī)治療有一定的局限性，并效果不理想。中醫(yī)治療具有副作用小，多靶點(diǎn)，多方位的優(yōu)勢(shì)。設(shè)計(jì)對(duì)照試驗(yàn)，入組96例AD患者，對(duì)照組46例，治療組50例。對(duì)照組服用多奈哌齊片;治療組患者依據(jù)其AD不同證型，髓海不足、肝腎虧虛、脾腎兩虛、心肝火盛、痰濁阻竅、氣滯血瘀6型，分別選擇用七福飲、知柏地黃丸、還少丹、服蠻煎、洗心湯及通竅活血湯加減治療。兩組患者均配合心理疏導(dǎo)和智力訓(xùn)練，治療期間停用其他血管擴(kuò)張藥和增智藥。治療12周后采用MMSE進(jìn)行治療評(píng)估。治療組有效率(92.00%)高于對(duì)照組(67.39%)。

4 小結(jié)

綜上所述，中醫(yī)在阿爾茨海默病的臨床治療、實(shí)驗(yàn)研究中均取得了較好的作用。中醫(yī)治療阿爾茨海默病具有廣闊的前景和優(yōu)勢(shì)。同時(shí)亦不可忽視西藥的應(yīng)用。中醫(yī)從整體出發(fā)，強(qiáng)調(diào)辨證論治，標(biāo)本兼顧，具有不良反應(yīng)小的優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)不僅使用復(fù)方中藥、活性成分研究，還可采用針灸療法，能多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)作用于AD，應(yīng)用前景廣闊［24］。目前，中醫(yī)在治療AD中顯示了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，但仍存在一些不足之處。需要將臨床治療與實(shí)驗(yàn)研究相結(jié)合，篩選臨床有效方劑、明確診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。中藥劑型、毒副作用等亦有待進(jìn)一步提高認(rèn)識(shí);需要進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)療效機(jī)制及作用途徑的探索，加強(qiáng)定量分析及各指標(biāo)間相互關(guān)系的研究。

［1］賈建平.神經(jīng)病學(xué)［M］.7版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2013:217.

［2］賈建平，劉江紅.阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展［J］.中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2010，10(1):43-48.

［3］唐紅梅，白雪.阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展［J］.新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，33(12):1455-1457.

［4］崔德芝，張恭新，朱振鐸.老年性癡呆的中醫(yī)理論探討［J］.山東中醫(yī)雜志，2006，25(10):655-657.