淺談晚期肝癌的綜合治療

曹月敏 王 麗 王蘭輝

(河北省人民醫(yī)院肝膽外科，石家莊 050051)

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·專題論壇·

淺談晚期肝癌的綜合治療

曹月敏*王 麗 王蘭輝

(河北省人民醫(yī)院肝膽外科，石家莊 050051)

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer, PLC)是臨床上高發(fā)的惡性腫瘤，其中90%以上為肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)，其他類型有肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC)和混合型肝癌。HCC的發(fā)病率有上升趨勢，根據(jù)全國腫瘤登記中心2012年《腫瘤登記年報》數(shù)據(jù)[1]，我國肝癌發(fā)病率為28.71/10萬，占所有惡性腫瘤的第4位(10.04%)，而死亡率為26.04/10萬，占所有癌癥死亡的第2位(14.42%)，僅次于肺癌。值得注意的是，肝癌發(fā)病率和死亡率均呈農(nóng)村高于城市和男性高于女性，并隨年齡增長而呈上升趨勢，至80歲左右達(dá)高峰[2，3]，遠(yuǎn)高于歐美國家，絕對數(shù)位居全球各國之首。我國肝癌的防治形勢十分嚴(yán)峻，來醫(yī)院就診的患者多為中晚期肝癌，現(xiàn)就晚期肝癌的綜合治療談?wù)勎覀兊恼J(rèn)識。

1 我國HCC的特點

HCC是具有中國特色的腫瘤，所謂“中國特色的腫瘤”，即在我國人群中，HCC的發(fā)病率和死亡率顯著高于歐美國家或者其他人種，在全球每年新發(fā)的HCC中，我國占到了55%，而在全球因HCC死亡中，有50%發(fā)生在我國[4]。我國的HCC患者在病因?qū)W、病理生理學(xué)、生物學(xué)特征、臨床表現(xiàn)、診治策略以及預(yù)后和藥物研發(fā)等方面均顯著不同于歐美國家和其他人種。我國90%以上的HCC患者合并乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染或程度較重的肝硬化，具有累及全肝和肝外轉(zhuǎn)移傾向的病理特點，而在歐美國家以肝轉(zhuǎn)移癌最多，且不合并肝硬化[4]，75%的HCC是由丙肝病毒(hepatitis C virus, HCV)感染所致。另外，我國的HCC患者發(fā)病還與飲水污染(藍(lán)綠藻類毒素)、食物污染(黃曲霉毒素)、嗜酒、吸煙、血色病、性激素 、肥胖、亞硝胺類物質(zhì)、幽門螺桿菌感染、缺硒等危險因素有關(guān)[5]。而在歐美國家和日本，HCC常與酒精性肝炎、肝臟代謝疾病(非酒精性脂肪性肝炎)、自身免疫性疾病、隱源性肝病或隱源性肝硬化等危險因素有關(guān)。我國HCC的發(fā)生發(fā)展呈多階段性即常呈多中心性生長，也就是說由二個或二個以上的部位同時或先后發(fā)生癌，影像學(xué)難發(fā)現(xiàn)微靜脈浸潤區(qū)和衛(wèi)星轉(zhuǎn)移灶，而且HCC起病隱匿、侵襲性高、生長迅速和早期診斷困難，在這些方面與歐美國家也有顯著的不同，并且明顯影響患者的診療和預(yù)防實踐。在我國，大多數(shù)(85%)HCC患者在確診時，已局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或巴塞羅那肝癌臨床分期(Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC)C期和D期，此時往往已不適合局部治療，包括手術(shù)切除、射頻消融(radio-frequency ablation, RFA)及肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)等。在診斷方面，基于歐美國家對血清甲胎蛋白(afetal protein, AFP)監(jiān)測和診斷HCC敏感性和特異性的評價，不再推薦AFP作為診斷依據(jù)，而包括我國在內(nèi)的大部分亞太地區(qū)的HCC患者多有AFP明顯升高，與ICC相比有鑒別價值，故仍可用于HCC的診斷。在預(yù)防方面，我國學(xué)者早在20世紀(jì)70年代就提出：“管水、管糧、防肝炎”的七字預(yù)防方針，即不喝污染的水(內(nèi)含藍(lán)綠藻類毒素)、不吃發(fā)霉的食物(內(nèi)含黃曲霉毒素)、全民進(jìn)行乙肝疫苗接種等。在藥物研發(fā)方面，也要針對我國HCC的生物特性如基因組學(xué)和生物靶點來開展新藥研究，因為：①我國HCC患者的肝細(xì)胞存在原發(fā)性多藥耐藥性，包括MDR-1基因、P糖蛋白過度表達(dá)；②我國HCC患者多有基礎(chǔ)肝病(HBV/HCV肝炎、肝硬化)，肝功能有損害，肝細(xì)胞對藥物的代謝作用較差，明顯限制化療給藥的劑量強(qiáng)度和密度，影響療效；③有時化療藥還可激活HBV/HCV病毒，導(dǎo)致肝炎活動。因此，我們在研發(fā)新藥時不同于歐美國家，要研發(fā)針對我國HCC的新藥。關(guān)于HCC患者的預(yù)后，我國HCC患者與歐美國家HCC患者亦不同，我國晚期HCC患者的預(yù)后很差，如果給予最佳的支持療法，在歐美國家生存時間為6～9個月，在我國與亞洲(不包括日本)生存時間為3～4個月。因此，在制定有中國特色的HCC治療指南時，應(yīng)綜合考慮患者的全身狀況、肝臟功能、肝外轉(zhuǎn)移、血管侵犯、腫瘤大小、數(shù)目、位置等，為患者制定個體化綜合治療策略。

2 HCC晚期的系統(tǒng)治療

HCC是一種全身性疾病或者說是在全身疾病基礎(chǔ)上的局部表現(xiàn)，正如湯釗猷所說：肝癌是機(jī)體、微環(huán)境(主要是免疫炎癥微環(huán)境)和腫瘤三者間相互作用的結(jié)果，而這三者的相互作用涉及到身體的各個系統(tǒng)，以及腫瘤微環(huán)境的各方面及腫瘤細(xì)胞的各種表型，而且肝癌患者的全身狀況是影響肝外轉(zhuǎn)移的重要因素[6]。因此，單獨依靠手術(shù)和其它局部治療不能治愈，而且無論根治性切除、局部射頻消融，還是肝移植術(shù)都不能防止其復(fù)發(fā)。肝癌復(fù)發(fā)率高，總的5年復(fù)發(fā)率>60%[5]。因此，對于中晚期HCC內(nèi)科治療必不可少。內(nèi)科治療是防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，提高患者生存質(zhì)量、延長生存期的重要方法。幾乎所有的HCC患者都需要接受內(nèi)科藥物治療，尤其是HCC的抗病毒治療是不可或缺的重要環(huán)節(jié)[7]，有時甚至也是HCC患者的最后一道防線。在我國，HCC患者往往并存慢性遷延性肝病，即高度惡性的HCC和慢性遷延性肝病在同一位患者，同一時間和同一臟器并存，且這兩者往往相互影響，形成惡性循環(huán)。因此，內(nèi)科藥物治療比較棘手，具有特殊性和復(fù)雜性，特別強(qiáng)調(diào)要統(tǒng)籌兼顧，全面合理，防止顧此失彼。秦叔逵等[8]認(rèn)為HCC的系統(tǒng)治療策略，應(yīng)該是抗腫瘤和抗病毒相結(jié)合，控制病灶和保肝利膽相結(jié)合，祛邪(抑制殺滅腫瘤細(xì)胞)與扶正(改善體質(zhì)與增強(qiáng)免疫)相結(jié)合，還需要西藥和中藥相結(jié)合等，即應(yīng)該包括多種治療手段，如分子靶向治療，系統(tǒng)化療，免疫治療，抗病毒治療，中醫(yī)藥治療及支持對癥治療等。國內(nèi)外慢性乙型肝炎管理共識或指南[9]均將治療目標(biāo)確定為：最大限度地長期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎性壞死和纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥，從而改善生活質(zhì)量和延長生存時間。此外，還可以改善肝臟功能，防止肝炎活動，有利于營養(yǎng)支持，以及其他治療獲益等[10～12]。

2.1 分子靶向藥物治療

HCC的分子發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，在HCC的發(fā)生發(fā)展過程中，存在一些關(guān)鍵環(huán)節(jié)，正是進(jìn)行分子靶向治療的基礎(chǔ)和靶點，多種分子靶向藥物可以作用于HCC細(xì)胞不同信號通路，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用。索拉非尼是代表性藥物，它是一種口服的新型多靶點，多激酶抑制劑，既可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)和血小板源性生長因子受體(PDGFR)阻斷腫瘤血管生成，又可通過阻斷Raf/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路抑制腫瘤細(xì)胞增殖，從而發(fā)揮雙重抗HCC作用。當(dāng)今，索拉非尼仍是不能切除和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移晚期HCC唯一取得肯定療效的分子靶向藥物，其對HCC治療的臨床研究也進(jìn)一步深入[13]。全球范圍開展的索拉非尼長期非干預(yù)治療的安全性和遠(yuǎn)期療效的Ⅳ期臨床研究[14]結(jié)果正在進(jìn)行最終分析，并已公布部分結(jié)果，已證實索拉非尼可延長晚期HCC患者的生存期，對于晚期HCC，無論有無血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移，索拉非尼均可使患者生存獲益，從而獲得美國FDA，歐洲藥品評價局(EMEA)，我國CFDA在內(nèi)的多個國家和多個地區(qū)批準(zhǔn)用于治療晚期HCC，更是開辟了分子靶向藥物治療HCC的新時代，索拉非尼聯(lián)合其他治療藥物或方法有可能取得更好療效。然而，索拉非尼的臨床應(yīng)用也面臨一些困境，主要有5個方面的問題[8]：①單藥客觀有效率很低，僅2%～3%，亞太地區(qū)患者的中位生存期僅為2.3～2.8月，生存獲益有限；②患者的臨床主要癥狀改善不明顯，癥狀進(jìn)展時間與安慰劑無差異；③毒性反應(yīng)較多，包括手足綜合征、出血、高血壓、腹瀉及皮疹等；④沒有研究明確生物標(biāo)記物或分子表標(biāo)記物以預(yù)測其療效；⑤價格昂貴，每個月藥費(fèi)高達(dá)5萬人民幣，而且醫(yī)療保險不予報銷，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)很重，我國接受非拉索尼治療的患者很少，還不到全部新發(fā)患者的1.0%。因此，作為分子靶向藥物治療的代表，索拉非尼對Ⅳ期HCC的療效尚須更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來支持。

2.2 系統(tǒng)化學(xué)治療

早在20世紀(jì)50 年代，系統(tǒng)化療就用于晚期HCC治療,常用藥有5氟尿嘧啶(5-FU)、順鉑(PDD)和多柔比星[阿霉素(ADM)]等。但HCC患者對化療藥不敏感，客觀有效率波動很大(0～25%)，也沒有方案能使晚期HCC的5年生存率超過5%。雖然國內(nèi)外學(xué)者開展了許多研究，包括PDD、5-FU、ADM等單藥或聯(lián)合方案如PIAF方案：PDD、INF(干擾素)、ADM、5-FU，療效均不理想而且毒性反應(yīng)較大，患者無明顯的生存獲益。2014年公布的我國大陸和臺灣地區(qū)以及韓國、泰國共同參與的多中心隨機(jī)對照Ⅲ期臨床試驗結(jié)果[15]，應(yīng)用FOLFOX4 [奧沙利鉑(OXA)+亞葉酸鈣(LV)+5-FU]方案治療不適合手術(shù)和局部治療的晚期HCC患者，與多柔比星比較，可延長晚期HCC患者總體生存時間，并顯著提高無進(jìn)展生存期、緩解率和疾病控制率，首次提出系統(tǒng)化學(xué)治療用于晚期HCC患者可取得生存獲益，適合亞洲HCC患者的有效治療，未發(fā)現(xiàn)新的毒性反應(yīng)，患者的耐受性好，安全性高。初步推測FOLFOX4方案治療晚期HCC療效并不亞于索拉非尼，而該方案的化療藥物已納入醫(yī)保報銷范圍，經(jīng)濟(jì)衛(wèi)生學(xué)具有明顯的優(yōu)勢。該方案于2013年3月獲得國家食品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)可用于治療晚期HCC患者。目前認(rèn)為對于沒有禁忌證的晚期HCC患者，系統(tǒng)化療明顯優(yōu)于最佳支持療法，但應(yīng)嚴(yán)格掌握系統(tǒng)化療的適應(yīng)證和禁忌證。

2.2.1 系統(tǒng)化療的適應(yīng)證[8]①合并肝外轉(zhuǎn)移的晚期患者；②不適合手術(shù)和進(jìn)行肝動脈栓塞化療者，如肝臟彌漫性病變或肝血管變異；③合并門靜脈主干或下腔靜脈瘤栓者；④多次進(jìn)行TACE后，肝血管阻塞和(或)介入治療后復(fù)發(fā)者。

2.2.2 系統(tǒng)化療的禁忌證[8]①美國東部腫瘤協(xié)作組(Easteren Cooperative Oncology Group, ECOG)系統(tǒng)評價患者的體力狀態(tài)(performance status, PS)評分>2分，Child-Pugh評分>7分；②白細(xì)胞<3.0×109/L或中性粒細(xì)胞<1.5×109/L，血小板<60×109/L，血紅蛋白<90 g/L；③肝、腎功能明顯異常，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)>正常值5倍和(或)膽紅素顯著升高>正常值2倍，血清白蛋白<28 g/L，肌酐(Cr)≥正常值上限，肌酐清除率(CCr)≤50 ml/min；④有感染發(fā)熱、出血傾向、中量或大量腹腔積液和肝性腦病者。如果具有上述情況之一，不宜進(jìn)行系統(tǒng)化療。

3 保肝抗病毒治療

在我國，85%的HCC患者具有肝病背景，主要是乙型病毒性肝炎和肝硬化，患者常伴有程度不同的肝功能異常和(或)HBV活動，HCC患者中≥80%的患者HBsAg陽性，而同期普查的人群僅10%～15%陽性，HBV-DNA的載量也是HCC發(fā)生的又一重要因素。我國臺灣陳建仁1991年1月1日～2004年6月30日對3653例30～65歲社區(qū)居民慢性HBV感染者HBV-DNA的載量進(jìn)行研究，隨訪合計41 779人年，平均隨訪11.4年，基線HBV-DNA高水平>10 000 拷貝/ml或>2000 IU/ml是肝癌發(fā)生的強(qiáng)預(yù)測指標(biāo)，其論文發(fā)表在世界權(quán)威期刊TheJournaloftheAmericanMedicalAssociation(JAMA)[16]上。目前，已明確HBV/HCV持續(xù)感染是HCC發(fā)生、發(fā)展的主要病因因素，降低HBV/HCV復(fù)制水平是防治HBV/HCV相關(guān)HCC的關(guān)鍵措施之一。HBsAg的高表達(dá)也是HCC發(fā)生的危險因素，對于HBV相關(guān)的HCC尚需重視HBsAg的定量檢測[17]。目前，國內(nèi)外高度重視對病毒相關(guān)HCC的抗病毒治療。《慢性乙型肝炎防治指南(2010版)》提出[9]，慢性乙肝治療的總體目標(biāo)是最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代賞、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長生存時間。2014年中華醫(yī)學(xué)會和中國抗癌協(xié)會所屬與肝癌相關(guān)的九個學(xué)組/專業(yè)委員會，依據(jù)現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)臨床資料，首先發(fā)布了《HBV/HCV相關(guān)性肝細(xì)胞癌抗病毒治療專家共識》，以期進(jìn)一步完善我國肝癌的規(guī)范化治療[18]，主要治療手段包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。

3.1 抗病毒治療的適應(yīng)證

①具有乙型肝炎和(或)丙型肝炎背景的HCC患者，如監(jiān)測病毒載量(HBV-DNA/HCV-RNA)變化以及肝炎活動者(血清HBV-DNA>104拷貝/ml，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)活性異常)；②對接受TACE、分子靶向藥物和化療等治療的HCC患者(因以上治療均有激活肝炎病毒的潛在可能，而病毒復(fù)制活躍和肝炎活動會損害HCC患者的肝功能，明顯影響抗腫瘤治療)；③存在病毒復(fù)制活躍或高風(fēng)險者。

3.2 抗病毒用藥

包括干擾素(普通干擾素和聚乙二醇干擾素α-2a)和核苷(酸)類似物(拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋和替比夫定等)、α干擾素及其長效抑制劑和胸腺肽α1、白介素2(IL-2)等。干擾素(IFN-α)和核苷/核苷類似物可減少HBV相關(guān)HCC發(fā)生的風(fēng)險[19]，預(yù)防抗病毒治療可有效降低肝切除術(shù)HCC患者HBV再激活的發(fā)生[20]。

干擾素包括普通α干擾素和聚乙二醇干擾素α-2a，具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)的雙重作用。聚乙二醇干擾素α-2a Ⅲ期臨床試驗顯示：HBeAg陽性的慢性乙型肝炎(CHB)患者，單藥治療48周，隨訪24周時HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為32%，隨訪48周時達(dá)43%。對HBeAg陰性的CHB患者(60%為亞裔)單藥治療48周，停藥隨訪24周時HBV DNA<104拷貝/ml的患者為43%，隨訪24周時為3%，停藥隨訪至3年時增加至8%[21]。

核苷和核苷(酸)類似物(NAs)已成功用于CHB治療。應(yīng)用NAs長期治療可改善CHB患者的肝組織壞死和纖維化逆轉(zhuǎn)。Dienstag等[22]采用拉米夫定(LAM)治療CHB患者，隨訪中位時間3.5年，56%患者肝組織壞死炎癥改善，33%無改變。Hadziyannis等[23]采用阿德福韋酯(ADV)治療70例HBeAg陰性CHB，治療192周和240周時，分別有86%和83%患者肝組織壞死炎癥改善，73%和75%患者纖維化改善。Marcellin等[24]采用ADV治療171例HBeAg陽性CHB，其中15例有基線和隨訪5年的配對肝組織檢查資料，67%患者肝組織壞死炎癥改善，60%患者纖維化改善。Liaw[25]報道641例接受替諾福韋酯(TDF)治療，489例(76%)完成240周治療，348例(54%)在基線和240周時肝活組織檢查結(jié)果，304例(87%)肝組織改善，176例(51%)240周時發(fā)生肝纖維化逆轉(zhuǎn)(P<0.0001)；96例(28%)基線為肝硬化(Ishak評分為5或6)中，71例(74%)240周時肝組織檢查Ishak 評分下降≥1，表示肝硬化逆轉(zhuǎn)。核苷(酸)類似物為口服制劑，使用方便，不良反應(yīng)少，而且可直接抑制病毒復(fù)制，降病毒快速，強(qiáng)效，但核苷酸類似物可以引起耐藥。因此，開始應(yīng)選擇強(qiáng)效、低耐藥的抗病毒藥物如恩替卡韋。

4 重視晚期HCC并發(fā)癥的處理

HCC患者常可發(fā)生多種并發(fā)癥，包括肝性腦病、消化道出血、癌結(jié)節(jié)破裂、繼發(fā)性感染和伴癌綜合征等。癌結(jié)節(jié)破裂和消化道出血有時需要外科手術(shù)治療。因此，在肝癌治療全過程中，應(yīng)該加以全面考慮，統(tǒng)籌處理，加強(qiáng)支持療法，包括鎮(zhèn)靜、保肝利膽、糾正貧血、改善營養(yǎng)狀況、合并糖尿病的患者控制血糖、糾正低蛋白血癥、控制腹水以及防治消化道出血等并發(fā)癥。這些支持對癥治療措施，對于減輕HCC患者痛苦、改善生活質(zhì)量、保證抗腫瘤治療的順利實施及其效果是非常重要的[8]。

5 免疫治療和放射治療

近年來，肝癌的免疫治療也取得了顯著進(jìn)展，例如近期完成的基因重組牛痘病毒JX-594對晚期HCC的臨床Ⅱ期試驗，2組高低不同劑量的溶瘤病毒JX-594瘤內(nèi)注射治療晚期肝癌后均產(chǎn)生明顯療效，2組患者的中位生存期分別為14.1、6.7月，高劑量組具有明顯生存優(yōu)勢[26]。此外，肝癌疫苗(樹突狀細(xì)胞疫苗)正在研制。“三維適形放療”的出現(xiàn)，使放射治療在肝癌治療中的地位有了新的評估，在三維影像的基礎(chǔ)上以及在三維治療計劃指導(dǎo)下，實施的射線劑量與靶體積形狀相一致的放療，是利用高能放射線聚集在癌瘤中心殺死癌瘤細(xì)胞的新型放射手段，其癌瘤靶區(qū)劑量很高，大大超過常規(guī)劑量即以常規(guī)分割方式(每周5次放療，1.8～2.0 Gy/次，總劑量70 Gy左右)治療大體積癌瘤，可使直徑>10 cm的肝內(nèi)腫瘤達(dá)到完全緩解[27]，而周圍區(qū)域，尤其是重要器官的劑量很低，對正常組織影響小。但肝癌的免疫治療和“三維適形放療”的適應(yīng)證和療效尚需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實。

綜上所述，晚期HCC患者的治療依然是全球的共同難題，尤其是HCC的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。未來一方面可以通過分子細(xì)胞生物學(xué)的先進(jìn)方法，進(jìn)行基因組測序(第2代和第3代深度測序)，找到特異性驅(qū)動基因、新的靶標(biāo)和預(yù)測因子，選擇合適的患者，進(jìn)行分子分型指導(dǎo)下的個體化研究和治療[8]；另一方面必須根據(jù)新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)對HCC的規(guī)范治療進(jìn)行修改、補(bǔ)充和更新[28]。多學(xué)科綜合治療是當(dāng)今HCC臨床治療的方向。

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(修回日期：2015-03-24)

(責(zé)任編輯：李賀瓊)

R735.7

A

1009-6604(2015)06-0481-05

10.3969/j.issn.1009-6604.2015.06.001

2014-11-20)

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