Neuregulin-1對(duì)血管生成的影響

齊 彬 桂 春

（廣西醫(yī)科大學(xué)，廣西 南寧 530021）

1 NRG1與VEGF的相關(guān)性

VEGF是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的簡(jiǎn)寫，其認(rèn)為是最有效的促血管生長(zhǎng)因子，與血管的生成與腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。其主要作用為介導(dǎo)血管通透性增加，誘導(dǎo)血管生成，促進(jìn)血管生成和血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，促進(jìn)細(xì)胞遷移，抑制細(xì)胞凋亡。其可通過(guò)結(jié)合到受體來(lái)促進(jìn)血管生成：結(jié)合到受體VEGFR-1可以促進(jìn)造血干細(xì)胞的招募和單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的遷移，結(jié)合到受體VEGFR-2可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能，結(jié)合到受體VEGFR-3可以調(diào)節(jié)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的功能。

最近體外研究及人體研究均發(fā)現(xiàn)VEGF與NRG1有密切的關(guān)系。一個(gè)通過(guò)測(cè)定小鼠體內(nèi)血管生成測(cè)定及試管內(nèi)雞胚血管的測(cè)定，表明在活體內(nèi)NRG1并沒(méi)有直接刺激其受體以促進(jìn)血管的生成，而是依賴于VEGF-A和VEGFR-2機(jī)制來(lái)促進(jìn)血管生成，與之相對(duì)的雞胚的試管實(shí)驗(yàn)中，NRG1則可以直接促進(jìn)血管生成。雖然最終的結(jié)果是NRG1對(duì)于血管生成具有促進(jìn)作用，但其部分功能的實(shí)現(xiàn)是通過(guò)影響VEGF間接促進(jìn)的。然而進(jìn)一步研究通過(guò)使用VEGF抗體（特異性阻斷VEGF165以及VEGF121）后發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)并沒(méi)有受到影響，推測(cè)NRG1的效應(yīng)可能并非是經(jīng)由VEGF實(shí)現(xiàn)，NRG1本身應(yīng)該具備有促進(jìn)血管生成的生物學(xué)效應(yīng)。而在腫瘤細(xì)胞中，NRG1激活erbB受體后能刺激VEGF的生成。最終不難發(fā)現(xiàn)，VEGF在NRG1的應(yīng)答中扮演了重要的角色，NRG1對(duì)于血管生成的促進(jìn)作用不僅是通過(guò)影響VEGF實(shí)現(xiàn)，其NRG1本身也具備一定的促進(jìn)血管生成的作用。

NRG1/erbB通路的激活可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，這在動(dòng)物身上也得到證實(shí)。動(dòng)物模型研究中，Nadia Hedhli1教授敲除了小白鼠的NRG1基因并結(jié)扎其股動(dòng)脈，發(fā)現(xiàn)其血流恢復(fù)較野生型小鼠明顯下降，予以局部注射NRG1后局部的血流速度、毛細(xì)血管濃度得到顯著增加。進(jìn)而基因缺陷的小鼠股動(dòng)脈生長(zhǎng)從而得到了逆轉(zhuǎn)。深入研究發(fā)現(xiàn)，NRG1可以激活其erbB2受體從而促進(jìn)VEGF的生成，敲除NRG1基因的小鼠在再次注射NRG1后VEGF濃度有平行性升高，其二者之間濃度具有正相關(guān)性。并且可以發(fā)現(xiàn)，在缺血的組織細(xì)胞中，NRG1/erbB的濃度有了明顯增加。

2 NRG1與血管生成關(guān)系

越來(lái)越多的證據(jù)表明NRG1對(duì)于血管生成的調(diào)控具有積極的影響。生物學(xué)家Matrigel在活體內(nèi)的角膜血管實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)：NRG1可以刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖并最終促進(jìn)整條血管的生成，其作用是通過(guò)使erbB2磷酸化實(shí)現(xiàn)的。NRG1/erbB通路的激活可以促進(jìn)體外自分泌血管內(nèi)皮細(xì)胞的生成，NRG1通過(guò)自分泌/旁分泌途徑調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的生成，進(jìn)而影響血管周圍心肌細(xì)胞功能。心肌細(xì)胞缺血缺氧時(shí)，會(huì)增加心臟內(nèi)皮細(xì)胞受體的表達(dá)并釋放NRG應(yīng)對(duì)心肌缺血缺氧狀態(tài)，NRG被證實(shí)可以減少心臟細(xì)胞的凋亡，這可能與其促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)有關(guān)。選擇性刪除NRG后將減少受損器官損傷后的灌注及心肌細(xì)胞收縮功能的恢復(fù)。臨床試驗(yàn)表明：NRG1可以有效改善心力衰竭患者的心臟功能，其基本機(jī)制是改善心肌細(xì)胞生存率，促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖生長(zhǎng)，促進(jìn)心肌微血管生成。另外一些間接的研究表明，NRG刺激血管的生成可能與一氧化氮合酶生成有關(guān)，NRG能刺激一氧化氮合酶的產(chǎn)生，而一氧化氮合酶是被廣泛熟知的能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及促進(jìn)血管生成的物質(zhì)。

NRG1對(duì)于人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞具有作用。人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞具有表達(dá)NRG1的功能，其可促進(jìn)受體erbB2和erbB3的磷酸化進(jìn)而激活受體。NRG1在腦微血管細(xì)胞中有明確的生物表達(dá)，其可以提高磷酸激酶水平、促進(jìn)基底膜基質(zhì)成環(huán)作用及對(duì)抗氧化損傷等。這些對(duì)于保護(hù)血管，促進(jìn)血管生成具有一定的作用。

NRG1表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞，血管平滑肌細(xì)胞中存在其受體。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈球囊損傷后的小鼠的血管內(nèi)皮細(xì)胞上NRG1及erbB表達(dá)水平降低，進(jìn)一步損傷后發(fā)現(xiàn)NRG1及erbB4的水平得到了上調(diào)。下一步則通過(guò)鼠的尾靜脈注射NRG1，兩周后，注射了NRG1的小鼠與控制組相比減少了50%的損傷。其最可能的原因是NRG1對(duì)血管平滑肌的再生提供了作用，NRG1刺激了血管平滑肌的增值及遷移，并抑制血小板生長(zhǎng)因子的激活。這可能是促進(jìn)血管生成的基本原因[1]。另一個(gè)小鼠缺氧實(shí)驗(yàn)也證明了相同的機(jī)制。實(shí)驗(yàn)中對(duì)小鼠給予間斷低氧環(huán)境，發(fā)現(xiàn)小鼠在間斷低氧的情況下血管內(nèi)皮細(xì)胞得到了增殖和生長(zhǎng)，進(jìn)一步探究發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的原因發(fā)現(xiàn)：NRG1及erbB受體家族濃度上升，結(jié)論認(rèn)為NRG1/erbB參與了血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，進(jìn)而促進(jìn)了血管的生成，而間斷低氧是明確的誘發(fā)因素，持續(xù)低氧則不能誘發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，NRG1及erbB濃度也沒(méi)有升高[2]。除此之外，NRG1不單單促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)及增殖，其對(duì)于成熟血管具有保護(hù)作用，NRG1可以保護(hù)血管免受缺血再灌注引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)及減少血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡、增加了在缺氧狀態(tài)下血管內(nèi)皮細(xì)胞的存活和耐受。

在應(yīng)用了erbB2特異性受體抑制劑曲妥珠單抗后，發(fā)現(xiàn)角膜燒傷后的血管生成受到了抑制。對(duì)狗心臟的左前降支結(jié)扎后腹腔內(nèi)注射重組人NRG后，與對(duì)照組對(duì)比發(fā)現(xiàn)，注射了重組人NRG的狗梗死的區(qū)域縮小，表明NRG也促進(jìn)心臟微血管的生成。

3 結(jié) 論

多個(gè)實(shí)驗(yàn)研究均表明，當(dāng)結(jié)扎血管或者間斷低氧情況下，NRG1、erbB尤其是erbB2的濃度會(huì)增加，最終導(dǎo)致促進(jìn)新生血管的生成以及血流灌注的恢復(fù)。在缺血或者阻塞的血管、心肌附近組織也可以檢測(cè)到NRG1及erbB濃度的上升。NRG1不僅僅表達(dá)于特定的血管，其可以表達(dá)于全身的大血管、中血管、小血管乃至微血管。NRG1具有廣闊的前景，可以想象對(duì)于NRG1對(duì)于血管生成具有促進(jìn)作用，可以利用這種機(jī)制來(lái)修復(fù)損傷的血管。

[1]Clement CM,Thomas LK,Mou Y,et al.Neuregulin-1 attenuates neointimal formation following vascular injury and inhibits the proliferation of vascular smooth muscle cells[J].J Vascular Res,2007,44(4):303-312.

[2]Kyotani Y,Ota H,Itaya-Hironaka A,et al.Intermittent hypoxia induces the proliferation of rat vascular smooth muscle cell with the increases in epidermal growth factor family and erbB2 receptor[J].Exp Cell Res,2013,319(19):3042-3050.