秋水仙堿片引起嚴重腹瀉3 例

黎碧云 ，許惠溢，謝根英(廈門市海滄醫(yī)院藥學部，福建 廈門 361026)

1 病例資料

患者一，蔡某，男性，39 歲，多囊腎、慢性腎衰竭CKD5 期，查血 生 化： 白 蛋 白30.74 g/L，尿 素 氮11.49 mmol/L，肌 酐523.01 μmol/L，尿酸700 μmol/L，鉀4.2 mmol/L，鈣2.07 mmol/L，磷1.37 mmol/L，根據CKD-EPI 計算腎小球濾過率( GFR) =10.88 ml/min/1.73 m2，因高尿酸血癥、右側第一跖趾關節(jié)疼痛，治療上給予秋水仙堿片1 mg、口服，每2 h 給藥1 次，共服4 次，患者出現腹痛，1 日腹瀉10 多次，呈稀水樣便，考慮服用“秋水仙堿”藥物引起，停藥，予“蒙脫石散3 g，1 日3 次，口服”止瀉、“5%葡萄糖注射液500 ml +10%氯化鉀注射液15 ml”靜脈滴注補液、補鉀，患者腹瀉癥狀緩解。

患者二，柯某，男性，62 歲，以“發(fā)現肌酐高4 年，維持性腹膜透析半年”為主訴入院。入院時患者訴左側膝關節(jié)疼痛，無訴發(fā)熱、寒戰(zhàn)、咳嗽、咳痰、腹脹、腹痛、便秘、腹瀉等不適，食欲、睡眠尚可。血常規(guī)：白細胞計數14.46 ×109/L，中性粒細胞比率77.70%，血紅蛋白82 g/L，血小板計數547 ×109/L。尿常規(guī)：尿蛋白1.0(2 +) ，葡萄糖糖14( 3 +) mmol/l; C-反應蛋白178 mg/L; 血生化： 白蛋白23.43 g/L，堿性磷酸酶235 IU/L，γ-谷氨酰轉肽酶163 IU/L，甘油三酯2.07 mmol/L，尿素氮23.91 mmol/L，肌酐971.88 μmol/L，尿酸466 μmol/L。腦鈉肽101.37 pg/ml。入院后給予維持性腹膜透析、降尿酸( 秋水仙堿片1 mg，口服，每2 h 給藥1 次，) 等治療，服用秋水仙堿4 次后大便次數增多，10 h 內腹瀉8 次，考慮服用“秋水仙堿”藥物引起，停藥，予蒙脫石散3 g，1 日3 次，口服，同時患者訴腹脹、劍突下不適，予“多潘立酮30 mg，1 日3 次，口服;磷酸鋁凝膠1 包，1 日2 次，口服”對癥處理后，次日患者左側膝關節(jié)疼痛較前好轉，腹脹、腹瀉好轉。

患者三，雷某，男性，70 歲，以“四肢關節(jié)疼痛20 余年，發(fā)現血肌酐升高2 年余”為主訴入院，有痛風病史20 余年，同時合并有高血壓病7 年余，2 年前已出現腎功能損害，查血生化：總蛋白61.39 g/L，白蛋白24.91 g/L，前白蛋白75.3 mg/L，尿素氮7.71 mmol/L，肌酐200.76 μmol/L，尿酸507 μmol/L。治療上予降壓、護腎、護胃、改善循環(huán)、補液等處理。入院第2 日患者痛風急性發(fā)作，四肢關節(jié)疼痛伴有發(fā)熱，最高體溫38.7 ℃，無寒顫，食納睡眠較差，大便正常，尿量正常。給予秋水仙堿片0.5 mg、口服，1 h 給藥1 次，服用6 h 后患者出現腹痛，2 h 內連續(xù)腹瀉3 次，呈稀水樣便，考慮服用“秋水仙堿”藥物引起，停藥，予“蒙脫石散3 g、1 日3 次+ 洛哌丁胺膠囊4 mg、1 日1 次、口服”，次日患者腹瀉癥狀緩解，大便基本成型。

2 討論

痛風是一種單鈉尿酸鹽沉積所致的晶體相關性關節(jié)病，與嘌呤代謝紊亂及( 或) 尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥有關，近年的國內外流行病學研究結果提示，痛風及高尿酸血癥的發(fā)病率正在逐漸上升，日益成為一個重要的致殘性疾病［1］。痛風性關節(jié)炎急性發(fā)作其炎性反應是關節(jié)液和關節(jié)滑膜的中性粒細胞趨化、聚集并吞噬尿酸鹽，以及釋放一些炎性介質而致。秋水仙堿是從百合科植物秋水仙中提取的生物堿，臨床主要用于治療痛風性關節(jié)炎的急性發(fā)作，其作用機制： (1) 與中性粒細胞微管蛋白的亞單位結合而改變細胞膜功能，包括抑制中性粒細胞的趨化、黏附和吞噬作用; ( 2) 抑制磷脂酶A2，減少單核細胞和中性粒細胞釋放前列腺素和白三烯;(3) 抑制局部細胞產生白細胞介素-6 等［2］。

急性痛風患者服用秋水仙堿的常用劑量為0.5 ～1.0 mg，每1 ～2 h 給藥1 次，直到關節(jié)癥狀緩解，或出現腹瀉或嘔吐。一般治療量為3 ～5 mg，24 h 內不宜超過6 mg［3］。在痛風急性發(fā)作的幾小時內給予秋水仙堿，癥狀不能緩解的病例數不足5%，關節(jié)部位的紅、腫、痛在12 h 內緩解，并在48 ～72 h 內完全消失［4］。秋水仙堿的不良反應較多，且與劑量大小有明顯相關性。早期不良反應常見腹痛、腹瀉、嘔吐及食欲不振，發(fā)生率可達80%［2］，嚴重者可造成脫水及電解質紊亂等表現。長期服用可見嚴重的出血性胃腸炎或吸收不良綜合征。神經系統不良反應為肌肉、周圍神經病變，包括近端肌無力和( 或) 血清肌酸激酶增高。在肌細胞受損的同時，可出現周圍神經軸突性多神經病變，表現為麻木、刺痛和無力。肌神經病變并不多見，常在預防痛風而長期服用者和有輕度腎功能不全者中出現。血小板計數下降、中性粒細胞計數下降，甚至再生障礙性貧血，多見于靜脈用藥者，有時是致命性危險。少尿、血尿、抽搐及意識障礙，多見于靜脈用藥及老年患者，死亡率高。其他不良反應有靜脈炎、皮疹、脫發(fā)和發(fā)熱［5］。

目前臨床使用秋水仙堿的劑量仍較為混亂，大部分醫(yī)師認為大劑量能更好地緩解疼痛，故應用較多，也有一些學者提倡小劑量秋水仙堿治療，楊君霞等［6］對比了服用大小不同劑量秋水仙堿的療效及不良反應，發(fā)現2 組在痛風急性發(fā)作的24 h內可有同樣的療效，且小劑量組的不良反應發(fā)生率相對較低。范月萍等［7］研究結果發(fā)現，小劑量秋水仙堿可以快而有效緩解急性痛風性關節(jié)炎，且具有良好耐受性和安全性。蒙龍等［8］通過Meta 分析比較小劑量與常規(guī)劑量秋水仙堿治療痛風急性發(fā)作的療效和安全性，發(fā)現常規(guī)劑量秋水仙堿治療組相對于小劑量秋水仙堿治療組療效無統計學差異，且發(fā)生不良反應風險更高。Terkeltaub 等［9］同時檢測了服用大小不同劑量的秋水仙堿治療痛風患者的血藥濃度，發(fā)現在服藥后4 ～6 h，2 組的最高血藥濃度相近，均大于6 μg/L，并發(fā)現當血藥濃度達6 μg/L 時就能明顯減輕早期痛風患者關節(jié)的疼痛，再增加秋水仙堿的劑量只能增加其不良反應而治療作用不增加，為小劑量秋水仙堿可達到和大劑量秋水仙堿同樣的療效提供了更有力的依據。

3 結論

秋水仙堿的治療窗較窄，治療劑量與中毒劑量非常接近，致死量為0.8 mg/kg，據報道有服用7 mg 死亡的病例［10］。由于秋水仙堿體內分布廣，血液透析和血液灌流對清除藥物無效，目前尚無特效解毒藥，中毒與其體內蓄積劑量有關，故此應避免用藥過量和長期給藥，治療主要是對癥、支持治療為主。為防止中毒，應注意： (1) 如發(fā)生嘔吐、腹瀉等反應，應減小用量，嚴重者應立即停藥。(2) 骨髓造血功能不全，嚴重心臟病、腎功能不全及胃腸道疾病患者慎用。(3) 用藥期間應定期檢查血象及肝、腎功能。(4) 在已有慢性腎功能不全的患者中，應避免秋水仙堿與克拉霉素同時使用，因為克拉霉素對肝藥酶CYP3A4 和P-糖蛋白轉運系統有抑制作用，減少秋水仙堿在肝臟代謝，提高了秋水仙堿的生物利用度，可明顯增加秋水仙堿的毒性［7］。英國藥監(jiān)機構忠告醫(yī)務工作者，秋水仙堿過量的早期處理可給予口服活性炭，根據患者的臨床情況給予系統性支持治療，同時監(jiān)測生命體征、心電圖、血常規(guī)和生化檢驗等。有肝、腎基礎疾病的患者，注意監(jiān)測患者肝、腎功能的變化，遇到腰痛、乏力、肌痛等癥狀，要考慮橫紋肌溶解癥。通過上述3 例病歷分析可見：臨床醫(yī)師針對痛風急性發(fā)作多采取小劑量突擊療法，多數患者關節(jié)部位的紅、腫、痛等癥狀迅速緩解且耐受良好，少部分患者出現腹瀉。一旦出現嚴重腹瀉，治療上給予停藥及加服蒙脫石散、洛哌丁胺及補液等對癥支持治療，腹瀉癥狀均能緩解。

［1］ 袁昕.痛風與高尿酸血癥的流行病及臨床治療進展［J］.中國醫(yī)療前沿，2010，5(20) ：11-13.

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［3］ 衛(wèi)生部合理用藥專家委員會. 中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南［M］.2 版.重慶：重慶出版集團重慶出版社，981-983.

［4］ 古德曼 吉爾曼.治療學的藥理學基礎［M］.10 版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2004：553-554.

［5］ 國家基本藥物用藥指導( 二十三) ［J］.中國實用鄉(xiāng)村醫(yī)師雜志，2008，15(11) ：39-40.

［6］ 楊君霞，劉琳，王向黨.大劑量與小劑量秋水仙堿治療急性痛風的比較［J］.中國醫(yī)師進修雜志.2011，34(4) ：50-51.

［7］ 范月萍，劉瑩艷.小劑量秋水仙堿治療痛風性關節(jié)炎的臨床觀察及安全性評價［J］.中國實用醫(yī)刊.2013，40(12) ：57-59.

［8］ 蒙龍，李娟，龍銳，等. 小劑量與常規(guī)劑量秋水仙堿治療急性痛風性關節(jié)炎的系統評價［J］. 中國臨床藥理學與治療學，2014，19(6) ：656-662.

［9］ Terkeltaub RA，Furst DE，Bennett K，et al.High versus low dosing of oral colchicine for early acute gout flare：twenty-four-hour outcome of the first multicenter. randomized，double-blind，placebo-controlled，parallel-group，dose-comparison colchicines study［J］. Arthritis Rheum，2010，62(4) ：1060-1068.

［10］ 楊藻宸. 藥理學和藥物治療學［M］. 北京： 人民衛(wèi)生出版社，2000： 683-684.