應(yīng)激與血栓形成研究進(jìn)展

韓業(yè)興 趙歡歡 婁春光 孫啟銘

1.河北省人民檢察院，河北石家莊 050000；2.河北醫(yī)科大學(xué)法醫(yī)學(xué)系，河北石家莊 050017

過去幾十年的臨床數(shù)據(jù)表明，精神應(yīng)激可以導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)病率和死亡率提高1.5～2.5 倍[1-2]。 在全球Interheart 病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，1/3 心肌梗死患者的發(fā)病與精神因素有關(guān)，比如抑郁、工作壓力、家庭以及經(jīng)濟(jì)危機(jī)等[3]。 大量的流行病學(xué)數(shù)據(jù)以及實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明應(yīng)激引起的血液高凝狀態(tài)可以導(dǎo)致血栓的形成[4]。 在應(yīng)激過程中，血液凝固的加速，纖維蛋白溶解進(jìn)程受到抑制，血小板活性增強(qiáng)，在動(dòng)脈粥樣硬化形成以及血栓形成中發(fā)揮了重要的作用[4]。同樣，有證據(jù)表明精神應(yīng)激可以作為靜脈血栓栓塞的危險(xiǎn)因素[4]。持續(xù)應(yīng)激可明顯增加靜脈血栓栓塞的發(fā)生率，有研究表明抑郁癥人群發(fā)生靜脈血栓栓塞的概率是非抑郁人群的1.6 倍[4]。 經(jīng)歷自然災(zāi)害后的急性創(chuàng)傷性應(yīng)激被認(rèn)為是肺栓塞發(fā)生的潛在因素[5]，而長途航空旅行所帶來的精神應(yīng)激導(dǎo)致的凝血系統(tǒng)的異常激活也可能是靜脈血栓栓塞的發(fā)生機(jī)制[6]。 應(yīng)激還可促進(jìn)不良健康行為的發(fā)生， 導(dǎo)致自主神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的失調(diào)，由此引起的生理功能的障礙（如血凝過快）可對脈管系統(tǒng)造成嚴(yán)重的影響。

1 精神應(yīng)激與血液凝固

應(yīng)激是一種全身性的非特異性反應(yīng)，表現(xiàn)為應(yīng)激源，感知覺傳入，從而產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)的過程。值得注意的是，應(yīng)激反應(yīng)（如凝血因子活性的增加）并不是機(jī)體暴露于應(yīng)激源時(shí)的直接反應(yīng)，中間過程還需要經(jīng)過皮層中樞對信息的處理，即認(rèn)知評估。 不同的個(gè)體面臨同樣程度的應(yīng)激可能會(huì)產(chǎn)生不同程度的應(yīng)激反應(yīng)，這取決于個(gè)體對應(yīng)激源的預(yù)測和評估。機(jī)體感受的應(yīng)激源的刺激后，信號(hào)傳入大腦，經(jīng)過高級認(rèn)知中樞對信號(hào)的評估產(chǎn)生應(yīng)對決策。 隨后，交感神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦垂體腎上腺軸被激活，通過神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)分別調(diào)節(jié)凝血和纖維蛋白溶解途徑，進(jìn)而參與血栓的形成。

影像學(xué)研究表明，中樞一些腦區(qū)特別是皮質(zhì)邊緣腦區(qū)在應(yīng)激相關(guān)血液凝固過程中發(fā)揮了關(guān)鍵的調(diào)控作用[7]。與影像學(xué)結(jié)果一致，研究發(fā)現(xiàn)電刺激狗的下丘腦外側(cè)可上調(diào)凝血因子Ⅷ（FⅧ）的水平，而電刺激海馬則表現(xiàn)為相反的結(jié)果，提示不同腦區(qū)在應(yīng)激導(dǎo)致血液凝固過程中發(fā)揮了不同的作用[7]。此外，在應(yīng)激相關(guān)精神障礙， 如抑郁和焦慮患者體內(nèi)，5-羥色胺能神經(jīng)元的神經(jīng)傳遞功能明顯受損， 血小板對5-羥色胺的反應(yīng)性也明顯升高[8]。 血小板和神經(jīng)元上的5-HT2A受體以及5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)受到相同轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控。 有學(xué)者提出了腦-血小板-冠脈系統(tǒng)通路假說， 即應(yīng)激導(dǎo)致5-羥色胺能神經(jīng)元功能的失調(diào)參與了血小板的激活，進(jìn)而促進(jìn)冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓的形成[9]。

2 急性應(yīng)激和血栓形成

在急性應(yīng)激過程中，許多促凝血因子的水平明顯上調(diào)，如FⅦ︰C、FⅧ︰C、FⅫ︰C、纖維蛋白原、血小板、 血管性血友病因子抗原以及纖溶酶原激活因子等，這些都表明急性應(yīng)激通過激活凝血和纖溶蛋白溶解途徑參與血栓形成的過程[10-11]。 作為凝血反應(yīng)的標(biāo)志物，凝血凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物和D-二聚體的水平在急性應(yīng)激時(shí)也明顯上調(diào)[12]。 雖然，在急性應(yīng)激過程中，凝血反應(yīng)和纖維蛋白溶解途徑均被激活，但是凝血過程在其中起到了主要的作用，表現(xiàn)為血液凝固傾向。 在健康人群中，應(yīng)激可導(dǎo)致凝血因子（FⅦ︰C、FⅧ︰C、FⅫ︰C） 和纖維蛋白原的水平上調(diào)5%～10%，凝血酶原時(shí)間百分比明顯增大（提示外源性凝血途徑的激活），部分凝血激酶時(shí)間明顯縮短（提示內(nèi)源性凝血途徑的激活）[13-14]。急性應(yīng)激反應(yīng)作為機(jī)體應(yīng)對刺激的保護(hù)因素，上調(diào)的凝血因子和血小板活性在應(yīng)激因素終止后20～45 min 回落到應(yīng)激前水平[15]。

在應(yīng)激引起血液凝固以及血栓形成的過程中，社會(huì)因素、心理因素、個(gè)體健康狀態(tài)均參與了其中的調(diào)節(jié)。 研究表明，機(jī)體遭受應(yīng)激及應(yīng)激后20 min 內(nèi)，D-二聚體的升高與年齡因素密切相關(guān)，提示老年人在經(jīng)歷應(yīng)激時(shí)發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高[16]。 男性經(jīng)歷應(yīng)激時(shí)，血液凝固相對于女性更為明顯，表現(xiàn)為凝血因子FⅦ︰C 在男性升高的水平高于女性。 處于低社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位的人群，應(yīng)激導(dǎo)致FⅧ︰C 的升高可以持續(xù)到應(yīng)激后45 min，而在中、高層社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位的人群中，升高的FⅧ︰C 在應(yīng)激結(jié)束后降低到正常水平[16]。 另外，相對于健康人群，冠心病患者遭受應(yīng)激時(shí)血小板以及D-二聚體活性更高， 恢復(fù)到正常水平的時(shí)間也相對延長[17]。

交感神經(jīng)系統(tǒng)激活后釋放兒茶酚胺類遞質(zhì)，特別是腎上腺素可在幾分鐘內(nèi)劑量依賴的激活血管內(nèi)皮細(xì)胞（受交感神經(jīng)支配的動(dòng)脈和小動(dòng)脈）上的β2腎上腺素受體，進(jìn)而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存的FⅧ、血管性血友病因子（VWF）以及組織型纖溶酶原激活劑（tissue plasminogen activator，t-PA）釋放到外周循環(huán)中[18]。另外， 兒茶酚胺類遞質(zhì)還可促進(jìn)肝臟FⅧ的釋放，并且影響肝臟對t-PA 和D-二聚體的清除過程。 應(yīng)激時(shí)， 外周循環(huán)中凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物水平的升高伴隨著β2腎上腺素受體敏感性以及去甲腎上腺素水平的上調(diào)， 并且去甲腎上腺素與D-二聚體的上調(diào)具有直接相關(guān)性。研究還發(fā)現(xiàn)，相對于正常人群，給予高血壓患者非特異性β 受體激動(dòng)劑可引起血清VWF水平的明顯上調(diào)。 凝血酶是血小板的潛在性激活劑，其在應(yīng)激過程中的發(fā)揮了對血小板的激活作用[19]。 急性應(yīng)激時(shí)，α2 受體的激活上調(diào)血小板的活性，而β2腎上腺素受體的激活發(fā)揮相反的作用[20]。 高血壓患者體內(nèi)血小板的活性高于正常人群，提示高血壓患者在經(jīng)歷應(yīng)激時(shí)其交感神經(jīng)的興奮更易于血栓的形成。

除了交感神經(jīng)系統(tǒng)的參與外， 血漿容積的減少（血液濃縮） 同樣在急性應(yīng)激致血液凝固中發(fā)揮了重要的作用。 在健康人群，血壓升高和血漿外滲到組織間隙均可促進(jìn)急性應(yīng)激相關(guān)的血液濃縮，進(jìn)而導(dǎo)致組織間隙內(nèi)纖維蛋白原， 凝血素以及凝血因子FⅤ、FⅧ、FⅩ、FⅫ、VWF 的升高[21]。 此外，血液動(dòng)力學(xué)的改變以及炎癥因子的變化與急性應(yīng)激密切相關(guān)，血液動(dòng)力學(xué)的變化有利于脆性斑塊的形成，而炎癥因子的釋放則使得形成的斑塊更加穩(wěn)定，有利于血栓的形成以及血栓栓塞的發(fā)生[22]。

3 慢性應(yīng)激和血栓形成

多種形式的慢性心理應(yīng)激，如工作壓力、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（post traumatic stress disorder，PTSD）均伴隨凝血反應(yīng)的改變。 與急性應(yīng)激相似，慢性應(yīng)激也可導(dǎo)致凝血反應(yīng)標(biāo)志物，特別是纖維蛋白原、D-二聚體、FⅦ︰C、FⅧ︰C 和VWF︰Ag 的明增加[10-11,23]。 與急性應(yīng)激不同的是， 慢性應(yīng)激可抑制纖維蛋白溶解途徑，表現(xiàn)為纖溶酶原活化物抑制因子-1（PAI-1）︰Ag、t-PA︰Ag 的上調(diào)，PAI-1 活性的上升和t-PA 活性的下降。 此外，慢性應(yīng)激還可改變凝血系統(tǒng)和纖維蛋白溶解系統(tǒng)之間的平衡，使得機(jī)體長期處于血液凝固性過高的狀態(tài)，增加了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)性[10-11,23]。

處于較低社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位的人群經(jīng)常處于一種慢性應(yīng)激狀態(tài)。 有證據(jù)表明收入低、學(xué)歷低以及社會(huì)地位低的人群體內(nèi)纖維蛋白原，F(xiàn)Ⅶ︰C 以及VWF︰Ag的水平較高[24]。 Meta 分析的數(shù)據(jù)還表明，失業(yè)人員體內(nèi)纖維蛋白原的水平明顯高于從業(yè)人員[24]。 工作壓力所導(dǎo)致的應(yīng)激多與工作人員對付出和獲得報(bào)酬之間的不平衡有關(guān)，表現(xiàn)為纖維蛋白原和FⅦ︰C 的上調(diào)和纖溶能力的下調(diào) （t-PA 活性下降伴隨PAI-1︰Ag的增加）。 有研究表明在經(jīng)歷一段負(fù)擔(dān)過重的工作期間， 工作人員體內(nèi)FⅦ︰C，F(xiàn)Ⅷ︰C 和纖維蛋白原明顯升高，磷酸腺苷（adenosine phosphate，ADP）和凝血酶誘導(dǎo)血小板大量聚集， 但是凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）和部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT） 的水平并無明顯的變化[25]。 PTSD 的核心癥狀有三組，即創(chuàng)傷性再體驗(yàn)癥狀、回避和麻木類癥狀、警覺性增高癥狀。表現(xiàn)為患者的思維、記憶或夢中反復(fù)、不自主地涌現(xiàn)與創(chuàng)傷有關(guān)的情境或內(nèi)容，伴有注意不集中、激惹性增高及焦慮情等，并且這些癥狀可持續(xù)至少1 個(gè)月。 經(jīng)歷意外后的發(fā)生PTSD 患者體內(nèi)sTF 的水平明顯高于不發(fā)生PTSD 的人群， 并且有證據(jù)表明sTF 與PTSD 的創(chuàng)傷性再體驗(yàn)癥狀、回避和麻木類癥狀直接相關(guān)[26]。 但是，PTSD 的癥狀與PT、APTT、FⅦ︰C、D-二聚體以及纖維蛋白肽A 的水平并不相關(guān)， 在患有PTSD 和無PTSD 癥狀的退伍軍人體內(nèi)血小板活性與P-選擇素的水平并無明顯差異[27]。 有研究還證實(shí)，PTSD 患者體內(nèi)的血小板對α2 受體介導(dǎo)的腎上腺素/ADP 的反應(yīng)性增高。 患有PTSD 的陳舊性心肌梗死患者經(jīng)歷創(chuàng)傷后體內(nèi)可溶性P-選擇素的水平明顯高于非PTSD 患者，纖維素原以及D 二聚體水平也明顯上調(diào)[28]。

慢性應(yīng)激所致心理困擾是一種對負(fù)面情緒的不良反應(yīng)，比如抑郁和焦慮等精神疾病。研究表明，抑郁癥狀與血小板活性以及纖維蛋白原的水平增高密切相關(guān)[29]。 動(dòng)脈粥樣硬化伴有明顯抑郁的患者血漿中血小板釋放因子（血小板因子4、BTG）的水平明顯高于不伴有抑郁癥狀的患者，另外，抑郁患者血漿內(nèi)PAI-1的活性也明顯升高[30]。 緊張、憤怒和敵意等不良情緒與FⅦ︰C 的水平直接相關(guān)，提示焦慮和抑郁患者體內(nèi)外源性凝血途徑的激活可能是血栓形成的主要機(jī)制[31]。 不良情緒還可增加冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，有利于血栓的形成。失去親人的痛苦可以導(dǎo)致體內(nèi)血小板聚集，VWF︰Ag 和FⅧ︰C 的水平升高， 但是纖維蛋白原的水平并無明顯變化[33]，而身體疲憊則與纖維蛋白原和PAI-1 的活性升高密切相關(guān)[33]。

下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活和副交感神經(jīng)系統(tǒng)的抑制可能是慢性應(yīng)激區(qū)別于急性應(yīng)激狀態(tài)下血凝過快的主要機(jī)制。冠心病患者血清內(nèi)皮質(zhì)醇的水平與纖維蛋白原和VWF︰Ag 的濃度直接相關(guān)，PAI-1抗原的上調(diào)可能是導(dǎo)致心率加快的原因之一[34]。 臨床研究發(fā)現(xiàn)，外周循環(huán)內(nèi)PAI-1 的水平與自主功能障礙有關(guān)。并且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明，慢性溫和應(yīng)激、束縛應(yīng)激以及腎上腺素/去甲腎上腺素注射均可導(dǎo)致嚙齒類動(dòng)物體內(nèi)PAI-1 的基因表達(dá)明顯上調(diào)[35]。 此外，慢性應(yīng)激狀態(tài)下的血凝過快還與輕度全身炎性反應(yīng)相關(guān)。炎性反應(yīng)和凝血反應(yīng)相互作用參與了動(dòng)脈粥樣硬化的形成過程，輕度炎性反應(yīng)（可表現(xiàn)為外周循環(huán)內(nèi)IL-6和C-反應(yīng)蛋白的升高） 是慢性應(yīng)激導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化以及血栓形成的主要機(jī)制[36]。

總之，凝血反應(yīng)是機(jī)體經(jīng)歷急性應(yīng)激時(shí)的一種保護(hù)反應(yīng)，但是當(dāng)應(yīng)激源長期存在時(shí)，凝血反應(yīng)的過度則有利于血栓的形成，甚至導(dǎo)致靜脈栓塞的發(fā)生。 應(yīng)激導(dǎo)致凝血反應(yīng)的機(jī)制涉及到體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)以及自主神經(jīng)系統(tǒng)的參與。 已知，凝血反應(yīng)與動(dòng)脈粥樣硬化以及靜脈血栓形成密切相關(guān)，因此凝血狀態(tài)的異?？杀徽J(rèn)為是應(yīng)激導(dǎo)致血栓形成的可能機(jī)制。然而明確應(yīng)激與血栓形成的關(guān)系還需要臨床證據(jù)的支持，尤其是明確急、慢性應(yīng)激與正常人群及冠心病和靜脈栓塞患者血栓形成和復(fù)發(fā)的關(guān)系。

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