ASIP和MC1R基因的研究進展

劉曉妮，景炅婕，李寶鈞，劉文忠，劉建華

（1.山西省生態(tài)畜牧產(chǎn)業(yè)管理站，太原030001；2.山西農業(yè)大學動物科技學院，太谷030801）

綜述與專論

ASIP和MC1R基因的研究進展

劉曉妮1，景炅婕2，李寶鈞2，劉文忠2，劉建華2

（1.山西省生態(tài)畜牧產(chǎn)業(yè)管理站，太原030001；2.山西農業(yè)大學動物科技學院，太谷030801）

黑色素，包括真黑素和褐黑素，是哺乳動物毛色形成的主要物質基礎。黑色素細胞產(chǎn)生的真黑素和褐黑素的轉化使得動物表現(xiàn)出不同的毛色類型。ASIP和MC1R是哺乳動物體內調控毛色的兩個重要候選基因，ASIP的表達會引起褐黑素的產(chǎn)生，MC1R的表達會引起真黑素的產(chǎn)生，通過調節(jié)真黑素和褐黑素的比例來影響毛色。文章就ASIP和MC1R基因及其編碼蛋白的結構、作用機制、多態(tài)性及其在不同組織中的差異性表達與毛色形成的關系作一簡要概述，旨在更加全面地了解這兩個基因在毛色形成中的作用機理。

ASIP；MC1R；作用機制；多態(tài)性；表達量差異；毛色形成

哺乳動物毛發(fā)及皮膚顏色的多樣性主要是由體內色素的空間分布和時空表達引起的［1］。其中，脊椎動物與毛色形成相關的主要是酪氨酸源性色素，其代表為黑色素及其衍生物，體內的黑色素有2種，一種是褐黑素，為溶于堿的圓形紅色顆粒，使皮膚或毛發(fā)表現(xiàn)紅或黃的表型；另一種是真黑素，幾乎不溶于有機溶劑，表現(xiàn)黑或褐的表型。因此，黑色素細胞內真黑素和褐黑素的分布及二者的比例決定了動物皮膚及毛發(fā)的顏色［2-3］。影響黑色素形成的基因較多，各基因間存在互作，使毛色形成的原因極為復雜。ASIP和MC1R是黑色素合成過程中兩個重要的候選基因，本文就其結構、作用機理、多態(tài)性及表達量差異與毛色形成的關系作一簡要概述。

1 ASIP和MC1R基因及其編碼蛋白的結構

1.1ASIP基因

ASIP基因，即通常所說的Agouti基因，中文為“刺豚鼠毛色基因”或“鼠灰色基因”，其結構復雜，不是單一位點，而是一個含許多等位基因的位點，由4個外顯子和3個內含子組成。外顯子2、3和4為編碼序列，外顯子1為非編碼序列，位于5′UTR，由1A、1B、1C和1D四個交替粘連的區(qū)域組成，其中1A和1B位于外顯子2上游約120 kb處，研究發(fā)現(xiàn)，包含外顯子1A和1B的轉錄本僅在小鼠的腹部皮膚中存在。外顯子1C和1D位于外顯子2上游18 bp處，對毛發(fā)的周期性形成具有作用，包含外顯子1C和1D的轉錄本在動物腹部和背部的皮膚中均存在［4-5］。

Bultman等［6］對ASIP基因克隆發(fā)現(xiàn)，其編碼一種旁分泌信號分子，即Agouti信號蛋白（agouti signaling protein，ASIP），使毛囊黑色素細胞合成棕黑素。其蛋白大小為131個氨基酸，分子量約15 kD，含有一個疏水的信號序列，缺乏任何的跨膜區(qū)，顯示了一個分泌蛋白的結構特征［7］。此外，ASIP基因還編碼一種Agouti基因相關蛋白（agouti-related protein，AgRP），與ASIP共同調節(jié)毛色［8］。兩種蛋白C末端區(qū)域基本相同，只是ASIP的N末端易與跨膜蛋白相結合，而AgRP的N末端則可除去與ASIP高親和性的MC4R，使ASIP產(chǎn)生生理作用從而達到調節(jié)動物毛色的功能［9］。

1.2MC1R基因

MC1R基因，即黑素皮質素受體1（melanocortin 1 receptor）基因，又稱促黑素細胞激素受體（melanocyte stimulatinghormone receptor，MSHR）基因，由毛色擴展位點（extension locus）編碼，只有一個外顯子。

MC1R基因編碼的蛋白MC1R為G蛋白耦合受體-黑色素皮質素受體家族的成員之一，是最小的G蛋白偶聯(lián)受體，長度一般為310個氨基酸（牛317個、雞314個）［10］，其蛋白有7個跨膜結構域。

2 ASIP和MC1R基因的作用機制

當促黑色素細胞激素（α-MSH）與黑色素細胞膜上的MC1R結合后，使與受體偶聯(lián)的G蛋白由無活性的二磷酸鳥苷（GDP）轉變?yōu)橛谢钚缘娜姿狲B苷（GTP），從而激活膜上的腺苷酸環(huán)化酶（adenylate cyclase，AC）系統(tǒng)，催化三磷酸腺苷（ATP）在Mg2+存在的情況下，轉變?yōu)榄h(huán)腺苷酸（cAMP），cAMP進一步激活酪氨酸激酶，活化在粗面型內質網(wǎng)及游離核糖體上合成的酪氨酸酶（tyrosinase，TYR），催化黑素細胞從血液中攝取的酪氨酸（TY），經(jīng)高爾基復合體變成多巴（DOPA），多巴在黑色素小體內積聚到一定量后釋放出真黑色素和褐黑色素［11］。如果黑色素細胞中的酪氨酸酶過少或活性低，多巴醌濃度也會隨之降低，此時半胱氨酸或谷胱甘肽提供巰基，使多巴醌轉變成半胱氨酰多巴（Cys-DOPA），導致棕黑色素的廣泛表達［12］。反之，如果黑素細胞中的酪氨酸酶過量且活性高，多巴及多巴醌將通過各自的通道合成多巴鉻的衍生物，即真黑色素廣泛表達。

ASIP是G蛋白共軛型受體的天然頡頏劑，以競爭方式對黑色素細胞刺激激素受體（MSHR）起頡頏作用，引起環(huán)腺苷酸水平下降而產(chǎn)生棕黑素，使皮毛表現(xiàn)為黃色或紅色。另一方面，ASIP還可以下調MC1R信號，通過氨基末端，降低TYR和Dct（多巴色素異構酶）水平［13］。通過這兩種方式作用，ASIP使真黑素合成過程停止，轉為合成褐黑素［14］。

3 ASIP和MC1R基因多態(tài)性研究

基因的多態(tài)性是指由于堿基的突變、缺失、插入等使基因編碼核苷酸的順序發(fā)生改變，從而導致翻譯的蛋白質不同而影響性狀。在毛色性狀中亦是如此，控制動物毛色基因的多態(tài)性會導致動物毛色的多樣性。毛色不僅是識別物種的重要特征，也是一個重要的經(jīng)濟性狀，因此，對毛色基因多態(tài)性的研究非常重要。

3.1ASIP基因多態(tài)性對毛色的影響

2008年，Tang等［15］研究發(fā)現(xiàn)，山羊ASIP基因外顯子4上存在5 700 G-T的突變，且與黑色被毛相關。2009年，Tang等［16］又提出，山羊內含子1上T128的缺失，使得該位點出現(xiàn)2個等位基因A（不缺失）和B（缺失），進一步研究表明，AA基因型與山羊棕紅色毛色有關，而BB基因型與山羊黑色毛色有關。吳偉偉［17］和張麗英［18］在對太行山羊ASIP基因多態(tài)性的研究中也分別發(fā)現(xiàn)，啟動子區(qū)和5′UTR區(qū)的多個SNPs位點，與山羊的毛色表型顯著相關。

馬作為蒙古族人民民族的象征和其在觀賞競技中豐富多彩的表演，使毛色的多樣性也越來越受到關注。研究發(fā)現(xiàn)，4 734 A-G的轉換和外顯子2上11 bp堿基的缺失，與馬的隱性黑色毛有關［19］，而騮毛則需要至少1個ASIP的基因保持完整的非缺失狀態(tài)［20］。

大量的研究表明，ASIP基因在不同物種中的多態(tài)性都對毛色形成有影響。如在挪威鼠［21］、日本鵪鶉［22］、家貓［23］和狐貍［24］等都有相關報道。

3.2ASIP基因3′UTR變異對雞生產(chǎn)性能的影響

3′UTR通過影響mRNA的修飾、調節(jié)降解速率等影響基因轉錄后水平的表達，最終影響個體的各個功能及表型。已有研究證明，3′UTR的多態(tài)性，對疾病以及動物的生產(chǎn)性能有直接的影響［25-26］。楊樹玲［27］在對太行雞ASIP基因 3′UTR研究后共發(fā)現(xiàn) 9個變異位點（g. 1554591C-A、g.1554621C-A、g.1554693T-C、g.1554694G-A、g.1554788C-T、g.1554798A-G、g.1554806C-A、g.1554712T-C和g.1554767C-G），其中前6個變異位點處于完全連鎖狀態(tài)，相關性分析結果顯示，它們與活體重和體尺（體斜長、脛長、骨盆寬、胸角、龍骨長和脛圍）之間存在顯著相關，與屠宰性能（胸肌率和翅膀率）也存在顯著相關關系；對g.1554806C-A突變位點，由于基因型不完整，未進行顯著性分析；后2個變異位點是在太行雞中新發(fā)現(xiàn)的位點，為稀有突變。

3.3MC1R基因多態(tài)性對毛色的影響

在小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，MC1R基因第549個核苷酸位置的一個移碼突變，導致隱性黃鼠出現(xiàn)，第206個核苷酸位置的一個點突變，導致煙色鼠的出現(xiàn)［28-29］。在對馬的研究中也發(fā)現(xiàn)，MC1R基因的一個錯義突變，使第83位的核苷酸由絲氨酸變?yōu)楸奖彼?，從而使馬表現(xiàn)栗色毛性狀。2000年，Wanger等［30］又發(fā)現(xiàn)馬存在一個新的MC1R基因多態(tài)位點，使第84個核苷酸位置由天冬氨酸突變?yōu)樘於０贰u等［31］在對波爾山羊的研究中發(fā)現(xiàn)，MC1R基因第226個核苷酸位置由賴氨酸向谷氨酸的轉變與波爾山羊頭部和頸部的紅色毛有關。

MC1R基因在禽類的研究也非常多。楊永升［7］在對中國農業(yè)大學資源家系雞群的研究中，共發(fā)現(xiàn)了4個SNPs位點，分別是位于MC1R基因5′UTR的C-A顛換、編碼區(qū)第867核苷酸處的G-A轉換、第1 377個核苷酸處的C-G顛換和第1 292核苷酸處的C-T轉換，并發(fā)現(xiàn)其與雞的膚色性狀、肉色性狀和活體脛色性狀呈顯著或極顯著相關。Kerje等［32］與其有相同的研究結果。黃虹虹等［33］在對半番鴨及其母本家鴨的研究中也發(fā)現(xiàn)，MC1R基因331A-G和364G-A突變與白羽性狀顯著相關。

在其他物種，如狐貍［24］、豬［34］、狗［35］和兔［36］等中，也發(fā)現(xiàn)MC1R基因突變會引起相應的毛色變異。

4 ASIP和MC1R基因在不同組織中的差異性表達與毛色形成的關系

毛色形成是由多個基因與環(huán)境共同作用來調控的。因此，單個基因的表達和毛色的形成并沒有絕對或直接的關系，但是對其表達的定位和表達量差異的研究，有助于更好地了解控制毛色相關基因在毛色形成過程中的調控機制。

4.1ASIP和MC1R編碼蛋白在不同組織中表達的定位研究

姜俊兵等［37］通過免疫組織化學研究發(fā)現(xiàn)，ASIP基因在不同被毛羊駝皮膚組織中均有表達，在白色被毛羊駝真皮毛乳頭表達最顯著。與Kobayashi等［38］的研究結果相一致，表明ASIP基因的表達與白色被毛有關。吳偉偉［17］在對太行山羊的研究中發(fā)現(xiàn)，ASIP蛋白在不同被毛山羊皮膚組織的表皮、真皮中均沒有表達，僅在黑色和棕色山羊皮膚組織毛囊外根鞘有大量表達，與姜俊兵等［37］對羊駝的研究一致。在白色被毛中未檢測到其表達，有可能是其他候選基因和蛋白的影響。

除在皮膚組織中的表達外，大量研究還表明，ASIP基因及其編碼蛋白在許多其他組織中也有表達。Kwon等［39］和Wilson等［40］發(fā)現(xiàn)人的ASIP基因除在皮膚中表達外，還主要表達于脂肪、睪丸、卵巢、心臟等，在包皮、腎臟以及肝臟中也有較低水平的表達。梁正翠［41］在對番鴨ASIP基因的研究中，也有類似發(fā)現(xiàn)，ASIP基因不僅在毛囊和皮膚組織中表達，還在非皮膚組織中表達，包括內分泌系統(tǒng)的腎上腺和垂體，生殖泌尿系統(tǒng)的睪丸和卵巢，呼吸系統(tǒng)的肺臟，消化系統(tǒng)的肝臟，循環(huán)系統(tǒng)的心臟，免疫系統(tǒng)的脾臟，以及腎臟、肌肉、脂肪和尾脂腺。

王樂等［42］研究發(fā)現(xiàn)，哺乳動物的MC1R基因主要在毛囊和皮膚黑素細胞中表達，與皮膚色素沉積密切相關。任玉紅等［43］在對羊駝皮膚組織進行免疫組化研究后發(fā)現(xiàn)，MC1R蛋白在白色和棕色羊駝皮膚表皮、毛囊周圍外根鞘組織、毛乳頭以及毛球周圍都有表達。在棕色羊駝中，主要表達于毛球頂部及表皮。在白色羊駝中主要表達于外根鞘及表皮，毛球部表達較弱。這與Bohm等［44］報道的人MC1R蛋白的表達位置是一致的。說明MC1R蛋白在不同毛色羊駝皮膚中均有表達，但在不同毛色羊駝皮膚中的分布及表達量有所區(qū)別。

4.2ASIP基因mRNA及其蛋白的差異性表達與毛色的關系

不同被毛綿羊皮膚形成受到ASIP基因表達調控［45］。在對Xalda羊的研究中發(fā)現(xiàn)，黑色被毛個體ASIP基因表達低，而白色被毛個體ASIP基因表達量高，說明綿羊白色被毛可能與皮膚組織中ASIP基因高表達相關。吳偉偉［17］在對山羊的研究中也發(fā)現(xiàn)，ASIP基因mRNA在皮膚組織中的表達量為：白色最高，棕色次之，黑色最低，進一步驗證了ASIP蛋白的表達會引起褐黑素的產(chǎn)生，從而使毛色偏離黑色的結論。張麗英［18］在對太行山羊的研究中也有相同的結果。ASIP mRNA在不同顏色被毛皮膚組織中表達量不同的原因還有可能是不同毛色皮膚組織ASIP基因的轉錄與啟動子強弱有關［46］，或是不同顏色被毛皮膚組織中ASIP蛋白空間構象不同［47］。

ASIP基因在鼠中的表達受時空調控，含有野生型A等位基因的鼠，所有的毛囊黑色素細胞在0～4 d產(chǎn)生真黑素，4～7 d由于ASIP的短暫表達會產(chǎn)生棕黑素，7 d后ASIP基因表達關閉，又產(chǎn)生了真黑素，結果形成黑毛中帶有黃色條紋的表型。除了鼠外，哺乳動物如貓、浣熊和羊等也表現(xiàn)這種方式［6］。

4.3MC1R基因mRNA及其蛋白的差異性表達與毛色的關系

任玉紅等［48］采用實時熒光定量技術對不同毛色羊駝皮膚組織中的基因表達量進行研究后發(fā)現(xiàn)，MC1R基因在棕色羊駝皮膚中的基因表達量極顯著高于白色羊駝，是白色羊駝的4.32倍。且在對羊駝皮膚組織進行粗蛋白提取后，Western blotting結果顯示，棕色羊駝平均蛋白表達量極顯著高于白色羊駝［43］。與姜俊兵等［49］的研究結果吻合。因此，MC1R蛋白在羊駝皮膚組織中的定位與表達量的不同與羊駝毛色表型之間存在一定的相關性。

MC1R基因對綿羊皮膚組織毛色的調控研究較少。Pe?agaricano等［51］發(fā)現(xiàn)綿羊的白色皮膚和黑色斑點與MC1R蛋白在皮膚中的表達量無關。MC1R基因的mRNA相對表達量在純白被毛皮膚組織中顯著高于純黑被毛，雜色個體中白色被毛顯著高于黑斑被毛［52］。

在其他物種中，許華偉［50］通過實時熒光定量技術對不同羽色鵪鶉胚胎皮膚組織中MC1R基因的表達進行定量分析，發(fā)現(xiàn)其存在明顯差異，栗羽鵪鶉皮膚組織中該基因的mRNA表達量明顯高于黑羽鵪鶉皮膚中的表達量。

5其他的一些生理功能

有研究表明，鼠的Agouti位點的許多突變，不僅影響了毛色的形成，而且干擾了許多生物學過程，引起糖尿病、肥胖、腫瘤和胚胎死亡等［53-54］。Xue等［55］研究發(fā)現(xiàn)，人類的ASIP基因很有可能是另外一種脂肪細胞生長因子，經(jīng)由旁分泌或自分泌機制調節(jié)脂肪細胞類脂物代謝作用。

ASIP蛋白在非皮膚組織中還可拮抗黑素皮質素受體MC3R或MC4R的作用，干擾神經(jīng)和外周組織對能量代謝的調控，進而影響多方面的生理與行為，比如進食行為的改變、Ⅱ型糖尿病、腫瘤和性功能障礙等疾?。?1，19，56］。且肥胖可能是ASIP蛋白長期阻斷MC4R引起［57］，也可能是外周組織內鈣離子的變化引起［58］。

6　小結

毛、皮等作為許多動物重要的經(jīng)濟性狀，其顏色對其經(jīng)濟價值的影響很大。因此，對控制其毛色重要候選基因多態(tài)性、在組織中的差異性表達及其不同基因間相互作用的研究有助于更深入地了解毛色形成的分子機理。且候選基因多態(tài)性與毛色性狀間的關聯(lián)性對于選種選育具有重要的指導意義。此外，毛色與相關疾病的關聯(lián)性，可以與其致病機理結合研究，為診斷和治療相關疾病提供理想模型。

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Advance in the Research of ASIP and MC1R Genes

Liu Xiaoni1，JingJiongjie2，Liu Jianhua2，et al
（1.ManagementStationofEcologicalAnimalHusbandryIndustry，ShanxiProvinceDepartmentofAgriculture，Taiyuan030001，China；2.College ofAnimal Science and VeterinaryMedicine，Shanxi Agricultural University，Taigu 030801，China）

Melanin，including eumelanin and pheomelanin，is considered as the main material basis in the formation of mammalian coat color.Animals with different types of coat color are induced by the switching between eumelanin and pheomelanin，which are produced bymelanocytes.ASIP and MC1R are twoimportant candidate genes in the regulation of mammalian coat color.The expression of ASIP can cause the production of pheomelanin，while the expression of MC1R can cause the production of eumelanin.The coat color are affected by adjustion of the proportion of eumelanin and pheomelanin.In this paper，structures of the two genes and their encoded proteins,mechanism，polymorphism and relationships of differential expression in different tissues with coat color were expounded，aimed at a more comprehensive understandingofthe mechanismofcoat color formation.

ASIP；MC1R；mechanism；polymorphism；differential expression；coat color formation

S813.1

A

2095-3887（2015）01-0042-05

10.3969/j.issn.2095-3887.2015.01.014

2014-10-14

山西省科技攻關項目（20120312010-2）;山西省肉羊聯(lián)合育種科技合作項目

劉曉妮（1970-），女，高級畜牧師；景炅婕（1991-），女，在讀碩士研究生。并列第一作者。

劉建華，Email:ljhbeth@163.com。