尋常型天皰瘡患者合并妊娠八例分析

高昱 王明悅 朱學(xué)駿 陳喜雪

·研究報(bào)道·

尋常型天皰瘡患者合并妊娠八例分析

高昱 王明悅 朱學(xué)駿 陳喜雪

目的 探討尋常型天皰瘡與妊娠、分娩及對(duì)新生兒的影響。方法 收集就診并隨訪的8例尋常型天皰瘡合并妊娠患者的臨床資料。結(jié)果 1例妊娠晚期發(fā)?。?例為經(jīng)過治療的患者，妊娠前皮膚黏膜損害已完全消退，其中6例潑尼松用量<10 mg/d，1例為22.5 mg/d。妊娠結(jié)果：1例失訪；1例妊娠40余天時(shí)行人工流產(chǎn)，病情無波動(dòng)；6例足月分娩正常體重新生兒，其中1例在妊娠中期病情波動(dòng)，1例因自行停藥分娩后2個(gè)月病情復(fù)發(fā)，其余4例患者病情穩(wěn)定。新生兒情況：6例新生兒中4例體健，2例出生時(shí)有新生兒天皰瘡，外用藥后痊愈。結(jié)論 尋常型天皰瘡患者在疾病完全控制、停用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素用量較小時(shí)可安全妊娠、分娩。新生兒雖然有發(fā)生天皰瘡的風(fēng)險(xiǎn)，但預(yù)后好。

尋常型天皰瘡；妊娠；新生兒

天皰瘡是一組自身免疫性大皰性皮膚病，分為多個(gè)亞型，以尋常型天皰瘡（pemphigus vulgaris,PV）最為常見，病情也較嚴(yán)重。治療多為系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（簡(jiǎn)稱激素）和（或）免疫抑制劑，病情控制后需要逐步減量，療程約3～5年。PV以中青年發(fā)病較多，有生育要求的女性患者勢(shì)必面臨著生育時(shí)機(jī)、妊娠與分娩安全性、對(duì)胎兒的影響等問題。目前，有關(guān)天皰瘡患者合并妊娠的報(bào)道不多，我們對(duì)8例PV合并妊娠的患者資料進(jìn)行了分析。

一、臨床資料

北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科就診并長(zhǎng)期隨訪8例PV患者，依據(jù)臨床表現(xiàn)、組織病理、免疫學(xué)檢查確診。發(fā)病年齡20～34歲，平均27.9歲。妊娠時(shí)平均年齡為30歲（24～37歲）。發(fā)病時(shí)皆有皮膚、口腔黏膜受累，按皮損所占體表面積的百分率將病情分輕（＜10%）、中（10% ～30%）、重（31% ～70%）及嚴(yán)重（>70%）4級(jí)，7例病情為輕至中度，僅1例為重度。有7例患者妊娠時(shí)已經(jīng)過規(guī)范治療且病情穩(wěn)定，PV損害全部消退，1例為妊娠30周時(shí)初次發(fā)病。

二、治療

PV系統(tǒng)治療藥物主要為激素，有4例患者妊娠前疾病控制階段還聯(lián)合應(yīng)用了免疫抑制劑。激素品種包括潑尼松、潑尼龍或甲潑尼龍3種，患者服用其中1種或病程中根據(jù)個(gè)體敏感性進(jìn)行品種更換，妊娠后均服用潑尼松。7例經(jīng)治的PV患者妊娠前已行激素系統(tǒng)治療16.2～72個(gè)月，激素控制劑量（即在自身免疫性大皰病疾病控制階段，新?lián)p害不再出現(xiàn)、原有損害干涸的激素劑量，換算為相應(yīng)的潑尼松劑量）最小為25 mg/d，最大為80 mg/d。經(jīng)過緩慢減量，至妊娠前有6例患者達(dá)到臨床基本治愈（即潑尼松≤10 mg/d，且皮損完全消退持續(xù)超過6個(gè)月），激素減至1.4～7.5 mg/d。臨床基本治愈時(shí)間達(dá)8.5～48.9個(gè)月。僅1例患者在妊娠初始激素用量為22.5 mg/d。7例患者妊娠前激素累積用量為11 715～41 594 mg，平均25 664 mg。合用的免疫抑制劑為環(huán)磷酰胺（CTX）或甲氨蝶呤（MTX），各有2例患者使用。CTX用法為200 mg隔天1次或每周400 mg靜脈注射；MTX用法為每周10 mg肌內(nèi)注射，在病情穩(wěn)定后停用。2例CTX的累積用量分別為1 200 mg、3 000 mg，另2例MTX的累積用量分別為250 mg、100 mg。至妊娠前免疫抑制劑全部停用皆達(dá)2年以上（24.3～62.1個(gè)月）。妊娠晚期發(fā)病的患者在確診后給予潑尼松20 mg/d，損害很快消退，服用至分娩后2個(gè)月開始減量，足月分娩新生兒天皰瘡女嬰。

7例經(jīng)治的PV患者中，1例于妊娠2個(gè)月時(shí)自行停藥，妊娠、分娩期病情無波動(dòng)，足月剖宮產(chǎn)健康男嬰，但分娩后2個(gè)月，患者口腔黏膜、胸部、頭皮又發(fā)生紅斑、水皰、糜爛，遂給予潑尼松20 mg/d，病情很快控制，半年后減至10 mg/d。6例于妊娠過程中繼續(xù)遵醫(yī)囑行激素減量，減量速度及劑量與PV患者相同，其中1例患者妊娠20周時(shí)出現(xiàn)病情波動(dòng)，表現(xiàn)為口腔出現(xiàn)少量糜爛面，軀干發(fā)生數(shù)片紅斑，將潑尼松從2.1 mg/d增至3.6 mg/d，皮損消退,但外周血抗橋粒芯糖蛋白3（Dsg3）抗體 >150 U/ml，足月分娩正常體重新生兒天皰瘡男嬰，分娩5 d后患者腹股溝發(fā)生增殖斑塊、糜爛，外周血間接免疫熒光檢查抗體滴度1∶320，分娩后1.5個(gè)月出現(xiàn)臍部糜爛，將激素加量至10 mg/d，1周后損害消退，5個(gè)月后再次復(fù)查間接免疫熒光抗體滴度降至1∶40，激素減量至5 mg/d。另外5例患者在妊娠過程中病情穩(wěn)定，除1例在妊娠晚期回家鄉(xiāng)而失訪、1例妊娠40余天行人工流產(chǎn)外，其余3例患者均足月分娩正常體重健康男嬰，行人工流產(chǎn)患者流產(chǎn)前后病情無明顯波動(dòng)。

三、隨訪

隨訪到的6例新生兒皆為正常體重足月兒，男5例，女1例。其中4例新生兒體健，皮膚黏膜及各系統(tǒng)檢查均無異常；2例（男、女各1例）出生時(shí)有局限性皮膚糜爛面，無口腔黏膜損害，經(jīng)外周血間接免疫熒光檢查確診為新生兒天皰瘡。男性患兒出生時(shí)各系統(tǒng)檢查未見明顯異常，皮膚科檢查：頸周、左胸部及雙側(cè)腹股溝大片糜爛面，伴少量滲出，無膿性分泌物，口腔黏膜未見水皰或糜爛。分泌物培養(yǎng)（-）。出生后第3天，患兒外周血間接免疫熒光檢查示IgG沉積于表皮棘細(xì)胞間，滴度1∶20，Dsg3抗體為50 U/ml（參考值<7 U/ml）。皮損處予硼酸溶液外敷，外用莫匹羅星軟膏，2周后皮損干涸、結(jié)痂，1個(gè)月后糜爛面完全愈合，復(fù)查自身抗體轉(zhuǎn)陰。女性患兒出生時(shí)系統(tǒng)檢查無異常，臍周、臀部各見一片糜爛面，少許滲出，口腔黏膜未見水皰或糜爛。局部外用藥（不詳）治療，1周后愈合。6例兒童隨訪1年以上，生長(zhǎng)發(fā)育皆正常，無皮膚黏膜水皰糜爛及其他疾病。

8例患者中除1例失訪外，其余7例患者均定期隨訪1年以上。其中2例分別于分娩后12個(gè)月、15個(gè)月遵囑停服激素，PV完全治愈，即停止系統(tǒng)治療，且無皮損超過6個(gè)月。妊娠晚期發(fā)病的患者于分娩后3個(gè)月自行停用激素，不久口腔黏膜又出現(xiàn)糜爛并進(jìn)行性加重，分娩后4個(gè)月重新應(yīng)用潑尼松40 mg/d，隨診2年減至4.3 mg/d。其余患者病情穩(wěn)定，繼續(xù)遵囑行激素逐步減量。

四、討論

PV合并妊娠較為少見。PV治療過程漫長(zhǎng)，多數(shù)患者均需要系統(tǒng)應(yīng)用中、大劑量激素，或聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑，對(duì)妊娠同樣不利。有生育要求的女性患者能否安全妊娠、分娩，如何選擇時(shí)機(jī)，孕期及哺乳期如何用藥，是醫(yī)患雙方共同面臨的問題。有關(guān)PV合并妊娠的可資借鑒的臨床研究還很少，迄今為止國外報(bào)道的英文來源病例只有 50 余例［1-3］，國內(nèi)報(bào)道 7 例［4-8］。

1.妊娠、分娩對(duì)PV病情的影響：本資料中除1例為妊娠期發(fā)病外，其他7例患者皆在臨床基本治愈后妊娠。僅1例患者在妊娠中期無明顯誘因出現(xiàn)病情波動(dòng)，1例在妊娠早期自行停用激素于分娩后2個(gè)月病情復(fù)發(fā)，其余6例病情穩(wěn)定，并繼續(xù)穩(wěn)步行激素減量。Kardos等［1］總結(jié)了38篇報(bào)道中的PV合并妊娠病例49例，提供有臨床情況的40例患者中病情活動(dòng)者33例，緩解者7例。其中11例在妊娠期或分娩后病情加重，發(fā)生于妊娠中期者2例，分娩后5例，另外4例具體的加重時(shí)間不詳。這些結(jié)果提示，妊娠對(duì)PV病情的激發(fā)作用并不大?？赡苁怯捎谌焉锲跈C(jī)體為耐受胚胎的存在而處于免疫抑制狀態(tài)，同時(shí)胎盤可以分泌一定量的激素，這都有利于PV病情的穩(wěn)定。而分娩后這些因素被解除，部分患者病情就會(huì)加重。

2.妊娠、哺乳期PV治療藥物的影響及管理：本資料中8例患者妊娠期均僅用小劑量潑尼松，既有效控制了病情又未對(duì)胎兒產(chǎn)生明顯不良影響。妊娠中期出現(xiàn)病情波動(dòng)的患者，予以每周增加10 mg潑尼松（1.5 mg/d），皮損即消退。潑尼松能被胎盤產(chǎn)生的11-β脫氫酶氧化成無活性的11酮基形式而失活，該酶對(duì)地塞米松、倍他米松的滅活作用很弱，因此一般情況下宜選用對(duì)胎兒影響較小的潑尼松。但妊娠早期應(yīng)盡量避免大劑量潑尼松（1～2 mg·kg-1·d-1），否則會(huì)增加胎兒發(fā)生唇腭裂的風(fēng)險(xiǎn)［9］。Kardos等［1］的研究中有 3 例發(fā)生死產(chǎn)的PV孕婦，胎兒死亡前潑尼松用量達(dá)120～300 mg/d，3 d至1個(gè)月，其中2例還同時(shí)應(yīng)用硫唑嘌呤100～150 mg/d。對(duì)有生育要求的PV女性，我們建議待病情完全控制、口服小量激素時(shí)即可考慮妊娠。妊娠過程中應(yīng)避免激素減量過快或自行停藥，以防引起病情波動(dòng)。當(dāng)病情輕微波動(dòng)時(shí)，可酌情增加潑尼松用量。若孕期病情出現(xiàn)大的波動(dòng)，或新發(fā)病且病情嚴(yán)重，勢(shì)必會(huì)對(duì)胎兒產(chǎn)生明顯不利影響。免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤、硫唑嘌呤、環(huán)孢素在PV治療中經(jīng)常應(yīng)用，但對(duì)胎兒毒性較大，妊娠期應(yīng)避免使用。MTX可在肝臟中蓄積，要求至少在孕前4個(gè)月停藥。CTX有致卵巢衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，可能與CTX的蓄積量（而非治療的持續(xù)時(shí)間）相關(guān)性更大［9］。本資料中，4例患者在PV早期或病情波動(dòng)時(shí)使用過MTX或CTX，累積用量皆較小，孕前停用皆在2年以上，未發(fā)生母兒不良反應(yīng)。

3.PV母親病情與新生兒天皰瘡的關(guān)系：新生兒天皰瘡是由于PV產(chǎn)婦血中的抗橋粒芯蛋白IgG抗體通過胎盤，導(dǎo)致新生兒出現(xiàn)類似天皰瘡的皮膚表現(xiàn)，是一種獲得性被動(dòng)性自身免疫性疾病。有報(bào)道，母親患天皰瘡，新生兒約2/3可發(fā)生新生兒天皰瘡［10］。雷山川等［5-6］報(bào)道過4例妊娠中、后期發(fā)生PV的患者，有3例產(chǎn)下新生兒天皰瘡患兒，另1例足月順產(chǎn)一低體重新生兒不伴皮膚黏膜損害，顯示母親病情不穩(wěn)定會(huì)累及胎兒，但母體抗體水平與新生兒疾病嚴(yán)重程度是否一致還不明確。本研究中，多數(shù)患者為異地就診，妊娠中后期主要通過信件隨訪，因此無法獲取分娩前后母體的抗體滴度。2例新生兒天皰瘡，母親分別為妊娠期病情有波動(dòng)和妊娠晚期發(fā)病的PV患者，4例健康新生兒的母親皆為臨床基本治愈患者，提示母親的病情控制得越穩(wěn)定，新生兒患天皰瘡的概率越小。

4.新生兒天皰瘡的診斷及治療：本文出現(xiàn)2例新生兒天皰瘡患兒，主要表現(xiàn)為皮膚的紅斑、糜爛或水皰。需要與新生兒金黃色葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征、新生兒膿皰瘡、新生兒類天皰瘡、各種遺傳性大皰性皮膚病鑒別。通過母親尋常型天皰瘡病史、皮損分泌物培養(yǎng)、皮損組織病理檢查、免疫學(xué)檢查不難與上述疾病進(jìn)行鑒別［5］。新生兒天皰瘡具有自限性。由胎盤運(yùn)送的自身抗體一旦被代謝掉，新生兒不再產(chǎn)生內(nèi)源性自身抗體。故通常給予外用藥起收斂、防治感染作用，皮損在1周至1個(gè)月內(nèi)完全消退，隨訪未再復(fù)發(fā)，無需系統(tǒng)治療。Kardos等［1］總結(jié)的資料中，20例新生兒天皰瘡皮損都在1～4周內(nèi)自行消退或局部外用弱效激素后消退，這與我們的觀察基本一致。

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Pemphigus vulgaris in pregnancy:eight case reports

Gao Yu,Wang Mingyue,Zhu Xuejun,Chen Xixue.Department of Dermatology,Peking University First Hospital,Beijing 100034,China

Chen Xixue,Email:xixue_chen@163.com

Objective To investigate the effects of pemphigus vulgaris （PV）on pregnancy,childbirth and neonates.Methods Clinical data were collected from 8 pregnant patients with PV who visited the Peking University First Hospital and

follow up.Results Of these patients one developed PV in the third trimester of pregnancy,and the other 7 received treatment for PV and achieved complete subsidence of mucocutaneous lesions before pregnancy.Among the 7 cases,6 were treated with prednisone<10 mg/d,and 1 was treated with prednisone 22.5 mg/d.Finally,1 patient was lost to follow-up,1 patient underwent artificial abortion on about day 40 of pregnancy with no fluctuation in disease activity.Six patients delivered a normal birth weight baby at term,of whom,1 experienced fluctuation in disease activity in mid-pregnancy,1 suffered from recurrence of PV as a result of drug withdrawal at 2 months after delivery,and the other 4 showed no changes in disease activity.Four out of six neonates were healthy,while two were born with neonatal PV and healed after topical treatment.Conclusions Safe pregnancy and delivery can be achieved in patients with PV whose condition is completely under control with lowdose glucocorticoids after withdrawal of immunosuppressive agents.Although there is a risk of PV in neonates,the prognosis is optimistic.

Pemphigus vulgaris;Pregnancy;Neonate

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.01.015

國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（81130030）；國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金（81000694）

100034北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科

陳喜雪，Email：xixue_chen@163.com

2014-02-26）

（本文編輯：吳曉初）