中藥復(fù)方藥物代謝動力學(xué)研究進展※

● 李雪溦 張紅陽 朱繼孝

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中藥復(fù)方藥物代謝動力學(xué)研究進展※

● 李雪溦 張紅陽 朱繼孝▲

中藥復(fù)方成分較為復(fù)雜，作用靶點較多，其藥代動力學(xué)研究與僅關(guān)注單一成分的經(jīng)典藥代動力學(xué)研究具有較大的差異。近年來，國內(nèi)外中藥現(xiàn)代化的進程加快，中藥復(fù)方藥代動力學(xué)的研究也越來越多，其在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄及作用機制日益明確。通過查閱相關(guān)研究文獻，綜述了中藥復(fù)方藥代動力學(xué)近年來的研究現(xiàn)況和前沿進展，對其中新思路、新方法進行總結(jié)。

中藥復(fù)方 藥代動力學(xué) 研究進展

中藥復(fù)方藥代動力學(xué)是在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，借助動力學(xué)原理，研究復(fù)方中有效成分在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的動態(tài)變化規(guī)律以及體內(nèi)時量-時效關(guān)系，并用數(shù)學(xué)模型和藥代動力學(xué)參數(shù)進行定量描述的一門邊緣學(xué)科[1]。在中醫(yī)理論的整體觀念指導(dǎo)下，中藥復(fù)方藥物能體現(xiàn)中藥配伍的整體性，發(fā)揮其綜合性作用。但中藥復(fù)方是由多種成分組成的復(fù)雜系統(tǒng)，有效成分不明確并且難以檢測，還具有多靶點、多效應(yīng)的特點，因此，單一成分的藥代動力學(xué)參數(shù)難以完全反映中藥復(fù)方藥物在體內(nèi)的作用規(guī)律，中藥復(fù)方藥代動力學(xué)的研究受到一定限制。進行中藥復(fù)方藥代動力學(xué)的研究，對實現(xiàn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化并走向國際市場具有重要意義。本文就近年來中藥復(fù)方藥代動力學(xué)的研究進展進行綜述。

1 中藥復(fù)方藥代動力學(xué)研究的特點

1.1 整體觀思想 中藥復(fù)方成分復(fù)雜，其藥效是由多種化學(xué)成分相互作用產(chǎn)生的，對機體產(chǎn)生的毒理作用也十分復(fù)雜。中藥復(fù)方“七情和合”、“君臣佐使”的配伍理論，“十八反”、“十九畏”的藥性理論以及辨證論治原則，體現(xiàn)了中藥復(fù)方的整體觀思想，是中醫(yī)用藥的精髓。整體觀是中藥復(fù)方藥代動力學(xué)研究的一大特點和應(yīng)遵循的指導(dǎo)思想，單獨用一個或幾個指標(biāo)成分來研究中藥復(fù)方藥代動力學(xué)是不能解決問題的。近年來，國內(nèi)采用毒理、藥理效應(yīng)法研究中藥藥代動力學(xué)正體現(xiàn)了這種整體觀。潘偉等[2]以毒理效應(yīng)法和藥理效應(yīng)法分別測定麻黃湯的體內(nèi)過程，毒理效應(yīng)法以小鼠死亡率為指標(biāo)，藥理效應(yīng)法以解熱效應(yīng)為指標(biāo)，分別測定其表觀藥代動力學(xué)參數(shù)，結(jié)果表明毒理效應(yīng)法測得麻黃湯體內(nèi)呈二室開放模型，藥理效應(yīng)法測得麻黃湯體內(nèi)呈一室模型，體現(xiàn)了中藥復(fù)方的整體思想。

1.2 科學(xué)性 隨著現(xiàn)代儀器及分析技術(shù)的迅猛發(fā)展，中藥復(fù)方藥代動力學(xué)研究在中醫(yī)基礎(chǔ)理論指導(dǎo)之下，依靠現(xiàn)代分析技術(shù)對中藥復(fù)方體內(nèi)成分進行分析研究，科學(xué)地揭示了中醫(yī)藥治療疾病的本質(zhì)，也充分體現(xiàn)了中藥復(fù)方藥代動力學(xué)的科學(xué)性。如黃開福等[3]建立大鼠灌胃給予四物湯后測定大鼠血漿中梓醇、藁本內(nèi)酯、阿魏酸、芍藥苷和川芎嗪的LC-MS/MS方法，結(jié)果顯示該方法專屬性強、靈敏度高和重復(fù)性好，適用于這5種成分在體內(nèi)的研究。

1.3 難點和熱點 首先，單味中藥即可視為一個小復(fù)方，若干味中藥組成的復(fù)方可視為一個復(fù)雜的系統(tǒng)、成分眾多，不同種類的成分可能對應(yīng)不同的藥理效應(yīng)，且成分之間存在復(fù)雜的交互作用。因此，選擇何種成分或藥理效應(yīng)為指標(biāo)才能代表整方就顯得尤為關(guān)鍵。其次，復(fù)方中藥間的相互作用如七情(相須、相使、相畏、相殺、相惡、相反)、方藥中的君臣佐使關(guān)系、組方配伍的多因素性可影響中藥化學(xué)成分在體內(nèi)的藥代動力學(xué)。再次，存在多峰現(xiàn)象(即血藥濃度-時間曲線圖上出現(xiàn)兩個或多個血藥濃度峰)，單體藥物多峰現(xiàn)象的出現(xiàn)可能是因為腸肝循環(huán)，多部位吸收，或其他再循環(huán)過程如胃腸循環(huán)、腸腸循環(huán)等[4]。

中藥復(fù)方化學(xué)成分的復(fù)雜性和多樣性、中藥配伍的變異性和機體狀態(tài)的不可預(yù)測性，給中藥復(fù)方藥代動力學(xué)研究帶來許多問題，但是現(xiàn)代分析技術(shù)和儀器的發(fā)展為認識中藥體內(nèi)過程提供了有力武器，成為復(fù)方中藥的藥代動力學(xué)研究的熱點。

2 中藥復(fù)方藥代動力學(xué)的研究思路

由于中藥復(fù)方成分復(fù)雜，相互干擾大，有效物質(zhì)不明確，進入體內(nèi)后藥物成分經(jīng)過吸收、代謝可能發(fā)生生物轉(zhuǎn)化，而不以原有形式存在，是一個動態(tài)的過程。近年來，研究學(xué)者提出了一些新理論和方法，主要有證治藥代動力學(xué)、中藥血清藥理學(xué)、中藥胃腸藥代動力學(xué)、中藥指紋圖譜藥代動力學(xué)和藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)(PK-PD)結(jié)合模型等。

2.1 證治藥代動力學(xué) 證治藥代動力學(xué)包括辨證藥代動力學(xué)和復(fù)方藥代動力學(xué)。辨證藥代動力學(xué)是指同一藥物在不同證型的動物模型或人體內(nèi)的藥代動力學(xué)參數(shù)有顯著差異，這種差異明顯影響藥物療效和毒性，經(jīng)辨證用藥后，這種差異可消失或減輕。而復(fù)方藥代動力學(xué)認為中藥復(fù)方的君臣佐使可影響藥物成分在體內(nèi)的藥代動力學(xué)參數(shù)，并與藥物的療效和毒副作用密切相關(guān)。李煒[5]探討了香附四物湯對婦科氣滯血瘀證原發(fā)性痛經(jīng)大鼠藥代動力學(xué)的影響，其研究結(jié)果為證明該假說提供了依據(jù)。韓靜文[6]探討了梔子柏皮湯不同配伍對梔子苷體內(nèi)藥代動力學(xué)的影響，其結(jié)果表明梔子柏皮湯藥材間相互作用有助于促進梔子苷吸收，從而提高藥物生物利用度。

2.2 中藥血清藥理學(xué) 中藥血清藥理學(xué)主要是指將中藥或中藥復(fù)方經(jīng)口給動物灌服一定時間后采集動物血液、分離血清，用含有藥物成分的血清進行體外實驗的一種半體內(nèi)實驗方法。趙長江等[7]利用中藥血清藥理學(xué)研究清肺口服液抗呼吸道合胞病毒(RSV)感染，觀察清肺口服液及不同給藥方式對RSV的拮抗作用，結(jié)果顯示清肺口服液可以通過不同環(huán)節(jié)拮抗RSV病毒，是治療RSV感染的有效復(fù)方制劑。王喜軍等[8]通過研究六味地黃丸血中移行成分對氫化可的松致大鼠腎虛動物模型的保護作用，初步確定所分離得到的六味地黃丸的血中移行成分是六味地黃丸補腎的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，其中以莫諾苷、獐牙菜苦素和馬錢子苷的作用最為明顯，是補腎的核心成分。陳一江等[9]應(yīng)用溫心湯藥物血清干預(yù)離體蛙心模型，觀察溫心湯藥物血清對離體蛙心收縮活動的影響，結(jié)果顯示藥物濃度與心率呈極顯著量效關(guān)系，藥物濃度與平均肌張力呈極顯著量效關(guān)系。

2.3 中藥胃腸藥代動力學(xué) 中藥胃腸藥代動力學(xué)是考量胃腸道環(huán)境中多種因素對中藥復(fù)方有效成分溶出和吸收的影響，揭示各有效成分之間相互作用的規(guī)律，闡明有效成分在胃腸內(nèi)的藥代動力學(xué)的變化。韓麗等[10]研究了白芍總苷在大鼠體內(nèi)胃、腸道吸收的動力學(xué)特征，結(jié)果表明白芍總苷在胃內(nèi)吸收可能為被動擴散機制，十二指腸可能為白芍總苷在腸段內(nèi)吸收主要部位。李圓圓[11]探討穿心蓮內(nèi)酯和脫水穿心蓮內(nèi)酯在大鼠胃腸吸收動力學(xué)特征，結(jié)果表明穿心蓮內(nèi)酯和脫水穿心蓮內(nèi)酯在胃部均有一定的吸收；其在小腸的吸收不是簡單的被動擴散，而可能是以主動轉(zhuǎn)運或促進擴散的方式被吸收；穿心蓮內(nèi)酯在pH為6.38時吸收最好，而PH對脫水穿心蓮內(nèi)酯的吸收沒有影響；穿心蓮內(nèi)酯在不同腸段的吸收為：十二指腸>空腸>回腸>結(jié)腸，脫水穿心蓮內(nèi)酯為：回腸>空腸>結(jié)腸>十二指腸。

2.4 中藥指紋圖譜藥代動力學(xué) 指紋圖譜是先在體外利用液相色譜等方法測定建立血漿中藥物的指紋圖譜，作為質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，其主要峰面積與藥效相關(guān)，然后通過探討藥物被實驗動物或人體吸收入血后的相應(yīng)指紋圖譜的變化得到藥代動力學(xué)參數(shù)。血清指紋圖譜對闡明復(fù)方的藥代動力學(xué)特性、藥理活性及作用機制有重要意義。如曾俊芬等[12]采用HPLC法監(jiān)測兔口服生化湯后體內(nèi)阿魏酸的含量變化，進行藥代動力學(xué)參數(shù)研究，結(jié)果顯示體內(nèi)阿魏酸的分布代謝呈二室模型，不同時間的血清指紋圖譜與空白血清指紋圖譜有顯著不同，這對闡明生化湯的藥代動力學(xué)特性、藥理活性及作用機制提供了重要依據(jù)。王喜軍等[13]利用RP-HPLC建立六味地黃丸及其類方給藥后的大鼠血清色譜指紋圖，結(jié)果六味地黃丸及類方出現(xiàn)了14個共有血中移行成分；此外，知柏地黃丸產(chǎn)生了5個血中移行成分，桂附地黃丸產(chǎn)生了2個特有血中移行成分。

2.5 藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)(PK-PD)結(jié)合模型 目前PK-PD模型主要有以下幾種：(1)對數(shù)線性模型；(2)S型最大效應(yīng)模型；(3)Sheiner效應(yīng)模型；(4)Paalzow效應(yīng)模型；(5)多重受體反應(yīng)理論。PK-PD模型將時間、濃度和效應(yīng)結(jié)合起來，更加準(zhǔn)確地評價藥物在體內(nèi)的動力學(xué)過程和產(chǎn)生藥理效應(yīng)的動態(tài)變化，已逐漸成為中藥藥代動力學(xué)研究的熱點方法。彭瓏[14]研究了以清開靈注射液中黃薈苷和梔子苷在酵母致熱大氛體內(nèi)的血藥濃度為藥代動力學(xué)指標(biāo)，以發(fā)熱大鼠體溫下降值為藥效指標(biāo)，以WmNonlin軟件建立清開靈注射液的PK-PD結(jié)合模型，以闡明其解熱效應(yīng)隨血藥濃度及時間變化的規(guī)律，求得其藥效動力學(xué)參數(shù)，結(jié)果表明黃薈苷和梳子苷均以有時間滯后的二房室模型擬合最優(yōu)。Chen YC等[15]成功地構(gòu)建基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的PK-PD結(jié)合模型，較好地評價丹參的主要活性成分丹參素對心血管活性的貢獻率。嚴龍[16]建立中藥仙茅在大鼠體內(nèi)的PK-PD結(jié)合模型，研究仙茅水提物血藥濃度與游泳耐力之間的關(guān)系，結(jié)果表明中藥仙茅主要成分苔黑酚葡萄糖苷在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)模型符合一房室模型，仙茅PK-PD模型為促進型S型最大效應(yīng)模型。李紅[17]從藥效學(xué)數(shù)據(jù)比較不同致炎時間對大黃水煎液、大黃酸解熱及降低血漿NO作用的差異，從藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)考察致炎物L(fēng)PS及其致炎時間對大黃在大鼠體內(nèi)代謝動力學(xué)的影響，采用Kinetica軟件分別對藥物治療組中大黃酸血漿藥物濃度與體溫及血漿NO的降低值進行PK-PD模型的擬合，結(jié)果表明PK-PD模型以效應(yīng)室聯(lián)接的無滯后時間二房室Sigmod Emax模型擬合最佳。劉史佳等[18]運用PK-PD模型觀察血清樣本及雷公藤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的抗炎作用，并分別對濃度-時間、效應(yīng)-時間曲線進行相關(guān)分析，研究表明炎癥因子與雷公藤的血藥濃度存在一定的相關(guān)性。

3 中藥復(fù)方藥代動力學(xué)的研究方法

3.1 血藥濃度法 主要適用于有效成分明確的中藥。將結(jié)構(gòu)已知的有效成分作為觀測指標(biāo)，測定該成分在血液或其他生物組織中的濃度隨時間變化過程，計算藥代動力學(xué)參數(shù)。通常使用高效液相色譜-紫外檢測法(HPLC-UV)、氣相色譜法(GC)、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法(GC-MS)、高效液相色譜法(HPLC)、超高效液相色譜法(UPLC)、液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法(LC-MS)、液相色譜-質(zhì)譜/質(zhì)譜聯(lián)用法(LC-MS-MS)。如李勝男等[19]應(yīng)用HPLC-UV法測定大鼠血清中柴胡皂苷C濃度，研究了其在體內(nèi)的藥代動力學(xué)行為，結(jié)果顯示大鼠血清中柴胡皂苷C在58.4～7300mg·L-1濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，該成分的最低檢測濃度(S/N=3)14.6mg·L-1，平均回收率在85%以上，日內(nèi)、日間精密度及穩(wěn)定性的RSD<8%。陳月鳳等[20]建立HPLC法測定大鼠灌胃給予葛根芩連微丸后血漿中葛根素、黃芩苷和小檗堿含量，測定單次給藥后血藥濃度的經(jīng)時變化。結(jié)果表明線性關(guān)系良好，各成分的低、中、高質(zhì)量濃度溶液的日內(nèi)和日間精密度、回收率良好，可作為葛根芩連微丸血中葛根素、黃芩苷和小檗堿血藥濃度同時測定的定量分析方法。Qingdan Xue等[21]建立了同時測定大鼠血漿中3種人參皂苷Rg1，Rb，Re1的HPLC法，結(jié)果顯示人參皂苷3個質(zhì)控濃度的樣品在24小時內(nèi)3次凍融循環(huán)后均穩(wěn)定，日內(nèi)、日間精密度良好，平均回收率較好，該方法能夠成功地應(yīng)用于大鼠血漿中參麥注射液3種人參皂苷成分的藥代動力學(xué)研究。此外，研究者運用血藥濃度法對紅景天苷[22]、麻黃堿、偽麻黃堿[23]、穿心蓮內(nèi)酯[24]、毛柳苷[25]、黃芩素及其代謝產(chǎn)物[26]、滋腎丸中多種成分[27]、瀉心湯中多種成分[28]、鉤藤堿[29]、補骨脂苷、異補骨脂苦、補骨脂素、異補骨脂素[30]、東萸菩亭、補骨脂素、佛手相內(nèi)酯、花椒毒素、二氫山序醇乙酸酯、白茅苷、蛇床子素、異歐前胡素[31]、六種環(huán)稀酸蔽苷類[32]、五味子乙素[33]等多種成分在動物血漿中的藥代動力學(xué)及在組織中的分布進行研究，結(jié)果都顯示該方法專屬性強、靈敏度高和重復(fù)性好。

隨著現(xiàn)代儀器及分析技術(shù)的飛速發(fā)展，生物樣品檢測的靈敏度和專屬性得到了極大提高，使血藥濃度法在中藥復(fù)方藥代動力學(xué)研究中占主導(dǎo)地位。但此法也存在一定缺陷，由于中藥復(fù)方化學(xué)成分的復(fù)雜性、中藥藥效的多效性，單用一個或幾個指標(biāo)成分測出的藥代動力學(xué)參數(shù)與復(fù)方實際的藥代動力學(xué)過程可能存在一定的偏差。

3.2 生物效應(yīng)法 生物效應(yīng)法是研究中藥復(fù)方藥代動力學(xué)的常用方法，體現(xiàn)了中藥復(fù)方的整體觀思想，符合中醫(yī)基礎(chǔ)理論，就臨床意義而言，其對評價中藥復(fù)方制劑的內(nèi)在質(zhì)量和指導(dǎo)臨床用藥更具有現(xiàn)實意義。針對成分尚不明確的中藥復(fù)方，主要以生物效應(yīng)法為研究手段，主要有藥理效應(yīng)法、藥物累積法、微生物指標(biāo)法。

3.2.1 藥理效應(yīng)法 此法是以用藥后的藥理效應(yīng)為指標(biāo)測定藥代動力學(xué)參數(shù)。應(yīng)先選擇適當(dāng)?shù)乃幚硇?yīng)作為觀測指標(biāo)，建立劑量-效應(yīng)曲線、時間-效應(yīng)曲線和時間-體存藥量曲線，并據(jù)此得出藥代參數(shù)[34]。杜婷等[35]采用結(jié)扎冠狀動脈法復(fù)制大鼠心源性休克模型，以血壓值作為效應(yīng)指標(biāo)，研究了參附注射液在體內(nèi)的藥代動力學(xué)過程，結(jié)果顯示該注射液在大鼠體內(nèi)呈一室模型特征。肇麗梅等[36]采用小鼠熱板致痛模型，以鎮(zhèn)痛效應(yīng)為指標(biāo)，測定黃芩苷及清熱合劑的藥物動力學(xué)參數(shù)，結(jié)果顯示黃芩苷及清熱合劑口服給藥后體存藥量在小鼠體內(nèi)呈一室開放模型。

該法雖具有極大的發(fā)展前景，但因中藥復(fù)方成分復(fù)雜，能發(fā)揮多方面作用，僅一種作用并不能代表中藥復(fù)方整體的藥代動力學(xué)特征，且由于生物的差異性以及所選藥效指標(biāo)的不同，所測得的藥代動力學(xué)參數(shù)差異較大。

3.2.2 藥物累積法 此法是將藥代動力學(xué)多點測定的原理與動物急性死亡率測定藥物蓄積性方法相關(guān)結(jié)合起來，按不同時間間隔對多組動物重復(fù)給藥，求出不同時間點生存百分率的動態(tài)變化，以此計算藥代動力學(xué)參數(shù)。田海軍等[37]用此法研究中藥復(fù)方提取液在鯽魚體內(nèi)的藥物代謝動力學(xué)，結(jié)果表明該復(fù)方提取液在鯽魚體內(nèi)代謝較快，藥物的生物利用度高。肖鳳霞等[38]采用此法研究四逆注射劑在大鼠體內(nèi)的藥物動力學(xué)過程，結(jié)果表明在不同間隔時間累積給藥后，動物的死亡率不同，反映出不同大小的毒性效應(yīng)。周昆等[39]用多次給藥的小鼠半數(shù)致死量法，測定了香加皮配方顆粒在體內(nèi)的殘存量和表觀毒代動力學(xué)參數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)香加皮配方顆粒體內(nèi)殘存量并不是隨著時間而一直降低，在6，12h出現(xiàn)了兩個高峰點，其后呈一級動力學(xué)消除，12h以后消除相的消除半衰期t1/2=7.55h，消除速度常數(shù)K=0.0918/h；可知香加皮配方顆粒的毒性成分代謝過程復(fù)雜，可能存在腸肝循環(huán)或毒性代謝產(chǎn)物生成。

此法觀察指標(biāo)明確，實驗操作簡便，但也存在一定局限性。以動物死亡率為指標(biāo)，體內(nèi)藥代動力學(xué)過程不一定與藥效平行，給藥劑量、給藥途徑及觀察指標(biāo)都不完全同于臨床給藥。此法比較適用于毒性較大的中藥及其復(fù)方藥物或者是藥理效應(yīng)和毒理效應(yīng)是同一組分的中藥的藥代動力學(xué)研究。

3.2.3 微生物指標(biāo)法 此法又稱為瓊脂擴散法，可用于有抗菌活性的中藥復(fù)方，根據(jù)抗菌藥在含有試驗菌株的瓊脂平板中擴散，產(chǎn)生抑菌環(huán)，在一定濃度范圍內(nèi)，其抑菌環(huán)直徑大小與濃度對數(shù)呈線性關(guān)系，測定生物樣品的濃度，并計算藥代動力學(xué)參數(shù)。如潘嘉等[40]以抑菌效應(yīng)為指標(biāo)，測定川芎揮發(fā)油藥代動力學(xué)參數(shù)，結(jié)果表明藥代動力學(xué)過程符合一室開放模型。

此法操作簡單易行、指標(biāo)明確、重復(fù)性好，但特異性不高，如存在抗菌活性的代謝物、機體內(nèi)外抗菌效應(yīng)作用機制的差異、細菌選擇的得當(dāng)與否等在一定程度上會影響藥代動力學(xué)參數(shù)的準(zhǔn)確性。另外，中藥復(fù)方干擾因素較多，體內(nèi)有效成分濃度很難達到抑菌濃度，并且容易產(chǎn)生交叉感染，故此法在中藥復(fù)方藥代動力學(xué)研究中應(yīng)用不多。

4 小結(jié)

近年來關(guān)于中藥復(fù)方藥代動力學(xué)的研究有了一些進展，這些進展主要是新方法和新技術(shù)的應(yīng)用，由于中藥復(fù)方有效成分復(fù)雜、量甚微，多數(shù)研究停留在體內(nèi)原型效應(yīng)成分的檢測與動力學(xué)分析上，準(zhǔn)確地評價復(fù)方的藥代動力學(xué)特征還存在一定的難點。在今后的研究中應(yīng)建立適合的方法，更好地預(yù)測藥物在體內(nèi)的療效；應(yīng)注重采用新技術(shù)、新方法，獲得更多的化學(xué)信息；應(yīng)融合藥物分析、血清藥物化學(xué)、血清藥理學(xué)等學(xué)科，對中藥復(fù)方的代謝過程及作用機制進行探索，以尋求更好的復(fù)方藥代動力學(xué)研究途徑。

[1]殷文光，李曼玲，劉淑芝.中藥復(fù)方藥動學(xué)研究進展[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2006，12(12)：60-64.

[2]潘 偉，馬張慶，許金紅，等．兩種方法測定麻黃湯體內(nèi)過程的比較[J]．中國實驗方劑學(xué)雜志，2011，17(8)：234-237．

[3]黃開福.四物湯有效成分代表性組分藥代動力學(xué)相互作用研究[D].北京：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院，2014.

[4]沈 群，羅佳波.中藥復(fù)方藥代動力學(xué)研究的特殊性[J].中成藥，2004，26(8)：665-666.

[5]李 煒.香附四物湯用于氣滯血瘀證原發(fā)性痛經(jīng)大鼠體內(nèi)過程研究[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2013，20(5)：30-34.

[6]韓靜文.梔子柏皮湯不同配伍在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2014，8(20)：110-113.

[7]趙長江，袁 斌，徐建亞，等.清肺口服液拮抗呼吸道合胞病毒感染的血清藥理學(xué)研究[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2009，16(1)：34-35.

[8]王喜軍，張 寧，孫 暉，等.六味地黃丸血中移行成分對氫化可的松致大鼠腎虛動物模型的保護作用[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2008，14(2)：33-37.

[9]陳一江，章艷茹.血清藥理學(xué)方法研究溫心湯對離體蛙心收縮活動的影響[J].中國中醫(yī)急癥，2010，19(11)：1911-1913.

[10]韓 麗，張玲非，賈春英，等.白芍總苷大鼠在體胃腸吸收動力學(xué)研究[J].中藥藥理與臨床，2014，30(6)：58-62.

[11]李圓圓.穿心蓮有效成分的胃腸道研究[D].河南：河南大學(xué)，2013.

[12]曾俊芬，宋金春，魯建武.生化湯藥動學(xué)及其血清指紋圖譜研究[J].中國藥房，2008，19(9)：650-652.

[13]王喜軍，張 寧，孫 暉.六味地黃丸及其類方血中移行成分的比較研究[J].中國中藥雜志，2008，33(15)：1881-1884.

[14]彭 瓏.基于清開靈注射液解熱作用的PK-PD結(jié)合模型研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

[15]Chen Y C，Cao W W，Cao Y，et al.Using neural networks to determine the contri-bution of danshensu to its multiple cardiovascular activities in acute myocardial infarction rats.J Ethno pharmacol，2011，138(1)：126-134.

[16]嚴 龍.中藥仙茅在大鼠體內(nèi)的PK-PD模型初探[D].山東：曲阜師范大學(xué)，2014.

[17]李 紅.大黃抗炎、解熱作用的PK-PD模型研究[D].四川：成都中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

[18]劉史佳，戴國梁，孫冰婷，等.基于PK-PD模型研究雷公藤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎生物靶標(biāo)[J].中國中藥雜志，2015，40(2)：334-338.

[19]李勝男，李廷利.HPLC-UV法測定大鼠血清中柴胡皂苷C濃度[J].中醫(yī)藥信息，2015，32(2)：66-68.

[20]陳月鳳，龍曉英，江 濤，等.HPLC法同時測定大鼠灌胃給予葛根芩連微丸血漿中的3種有效成分的含量[J].廣東藥學(xué)院學(xué)報，2012，28(3)：246-250.

[21]Qingdan Xue，Peng Wang，Yuhong Kang，et al.Simultaneous determination of ginsenosides Rg1， Re and Rb1 in rat plasma by HPLC and its application to pharmacokinetic study of SHENMAI injection[J].Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences，2015， 24 (7)， 475-481.

[22]胡志偉，郭 娜，王 洋.超高效液相色譜法測定大鼠血漿中紅景天苷含量[J].營養(yǎng)學(xué)報，2012，34(3)：278-281.

[23]竇 婷，歐陽慧子，王興蕊，等.HPLC-MS/MS法測定大鼠血漿中麻黃堿、偽麻黃堿濃度及藥動學(xué)研究[J].天津中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2014，33(6)：355-358.

[24]于 敏，張雙慶，孫 旭，等.LC-MS/MS法研究中藥蓮必治注射液在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)[J].中國藥事，2014，28(12)：1352-1356.

[25]Li ZY，Li Qing，Lu J，et al. LC-MS determination and pharmacoki- netic sludy of salidrosidein ratplasma after oral administration of suspensions of traditional Chinese medicine Erzhi Wan and Fructus ligustri lucidi[J].J Pharm Anal，2011，1(1)：8-15.

[26]Tian S，Du LD，Wang SB，et al. Pharmacokinetic study of baicalein and its major metabolites after iv administration in dogs[J].Chin Herb Med.2011，3(3)：196-201.

[27]Cai F，Xu W，Wei H，et al.simultaneous determination of active xanthone glycosides，timosaponins and alkaloids in rat plasma after oral administration of Zi-Shen Pill extract for the pharmacokinetic study by liquid chromatography-tandem mass spectrometry[J].J Chromatogr B，2010，878(21)：1845-1854.

[28]Zan B，Shi R，Wang TM，et al.Simultaneous quantification of multiple active components from Xiexin decoction in rat plasma by LC-MS/MS：application in pharmacokinetics[J].Biomed Chromatogr，2011，25(7)：816-826.

[29]Lanlan Hu，Jianlin Tang，Shiwen Zhou.Quantification of rhynchophylline in rabbit plasma by UPLC-MS/MS and its application in a pharmacokinetic study[J].Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences，2015，24(6)：393-399.

[30]Wang Y.F.，Liu Y.N.，Xiong W.，et al.A UPLC-MS/MS method for in vivo and in vitro pharmacokinetic studies of psoralenoside，isopsoralenoside，psoralen and isopsoralen from Psoralea corylifolia extract [J]. Journal of Chromatography B， 2014，949-950：115-126.

[31]Chang Y.X.，Zhang Q.H.，Li J.，et al. Simultaneous determination of scopoletin，psoralen，bergapten， xanthotoxin， columbianetin acetate，imperatorin，osthole and isoimperatorin in rat plasma by LC-MS/MS for pharmacokinetic studies following oral administration of Radix Angelicae Pubescentis extract[J]，Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis，2013，77：71-75.

[32]Qu K. K.，Dai J. N.，Zhao L.S.，et al.A sensitive liquid chromatographic-mass spectrometric method for simultaneous quantification of six iridoid glycosides from Zhi-zi-chi Decoction in rat plasma and its application to a pharmacokinetic study [J].Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis，2013，78(79)：83-91.

[33]Zhu H. Y.，Zhang X. R.，Guan J.，et al. Pharmacokinetics and tissue distribution study of schisandrin B in rats by ultra-fast liquid chromatography with tandem mass spectrometry[J]. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis， 2013，78(79)： 136-140.

[34]裴利霞.中藥藥物動力學(xué)研究集粹[J].中醫(yī)藥學(xué)刊，2005，23(1)：21-123.

[35]杜 婷，孫榮進，徐國良，等.藥理效應(yīng)法測定參附注射液藥動學(xué)參數(shù)的研究[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2012，17(1)：69-72.

[36]肇麗梅，何曉靜，邱 楓.藥理效應(yīng)法測定黃芩苷及清熱合劑的藥動學(xué)參數(shù)[J].廣東藥學(xué)院學(xué)報，2006，22(1)：22-24.

[37]田海軍，鄭曙明，楊治國.中藥復(fù)方提取液在鯽魚體內(nèi)的藥物代謝動力學(xué)[J].四川農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報，2007，25(1)：103-105.

[38]肖鳳霞，周莉玲，李 銳.藥物累積法測定四逆湯制劑的藥動學(xué)參數(shù)[J].時珍國醫(yī)國藥，2006，17(2)：228-229.

[39]周 昆，徐 鑫，屈彩芹，等.香加皮配方顆粒在小鼠體內(nèi)的毒代動力學(xué)研究[J].遼寧中醫(yī)雜志，2008，35(3)：451-452.

[40]潘 嘉，王家藥，郎文侯，等.抑菌效應(yīng)法測定川彎揮發(fā)油藥動學(xué)參數(shù)[J].中藥藥理與臨床，2002，18(4)：18-19.

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▲通訊作者 朱繼孝，男，副教授，理學(xué)博士。主要從事中藥成分與作用機理研究工作。E-mail: zhujx81@sina.com