微球給藥系統(tǒng)在骨性關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用

夏曉君，楊振磊，荊俊麗

(1.解放軍107醫(yī)院 藥劑科，山東 煙臺 264002；2.山東大學(xué) 藥學(xué)院，山東 濟(jì)南 250012)

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微球給藥系統(tǒng)在骨性關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用

夏曉君1，楊振磊2，荊俊麗1

(1.解放軍107醫(yī)院 藥劑科，山東 煙臺 264002；2.山東大學(xué) 藥學(xué)院，山東 濟(jì)南 250012)

目的 總結(jié)了骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制和微球給藥系統(tǒng)在骨關(guān)節(jié)炎治療領(lǐng)域的研究進(jìn)展，為臨床上骨關(guān)節(jié)炎的研究和治療提供理論支持。方法 參考近年來國內(nèi)外關(guān)于骨性關(guān)節(jié)炎的文獻(xiàn)，對骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制和治療方法進(jìn)行綜述。結(jié)果 目前骨性關(guān)節(jié)炎的治療，逐漸從緩解癥狀向發(fā)病機(jī)制方面深入研究，進(jìn)一步揭示了骨性關(guān)節(jié)炎治療的內(nèi)在規(guī)律性。然而，中西醫(yī)療法都有各自的局限性。結(jié)論 近年來關(guān)節(jié)腔注射給藥治療骨性關(guān)節(jié)炎顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢，尤其以微球?yàn)檩d體的注射劑，在新劑型領(lǐng)域研究的較多，具有優(yōu)越的發(fā)展前景。

骨性關(guān)節(jié)炎；發(fā)病機(jī)制；關(guān)節(jié)腔注射；微球；研究進(jìn)展

骨性關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)系由先天性關(guān)節(jié)異常、畸形、創(chuàng)傷、勞損等多因素誘發(fā)，出現(xiàn)關(guān)節(jié)邊緣和軟骨下骨增生以及軟骨退化損傷等癥的退行性病變，在老年人中的發(fā)病率很高。隨著社會(huì)的發(fā)展，我國正在步入世界老齡化人口國家的行列。因此，老年性骨關(guān)節(jié)炎的治療無論對患者，還是對社會(huì)經(jīng)濟(jì)都會(huì)產(chǎn)生巨大的影響。目前，對于骨性關(guān)節(jié)炎的治療正在從緩解病患的癥狀向從根本徹底的治療方向發(fā)展。其中，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物(如玻璃酸鈉、醫(yī)用臭氧、硫酸軟骨素、中成藥等)療法，藥物直接到達(dá)患處，僅在關(guān)節(jié)腔血藥濃度高，所以全身毒副作用較小。另外，在進(jìn)行關(guān)節(jié)腔注射時(shí)，抽取關(guān)節(jié)液檢查，不但使關(guān)節(jié)內(nèi)壓力得到緩解，而且減輕了關(guān)節(jié)炎的癥狀，顯示出獨(dú)特的優(yōu)越性。

微球是近三十年來應(yīng)用和發(fā)展起來的新劑型，是將藥物溶解或分散在高分子材料中形成的骨架型球狀載藥系統(tǒng)，既能保護(hù)藥物免遭內(nèi)環(huán)境中各種因素的破壞，也能使藥物緩慢釋放，從而使藥物生物利用度得到提高。將關(guān)節(jié)炎藥物制成微球，經(jīng)關(guān)節(jié)腔注射給藥，使藥物緩慢釋放，不僅減少了給藥次數(shù)和藥量，而且避免了藥物全身吸收造成的毒副作用，給骨關(guān)節(jié)炎的研究和治療，提供了重要的理論支持。本文參考了大量骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)腔注射給藥的相關(guān)文獻(xiàn)，并進(jìn)行總結(jié)歸納，為骨關(guān)節(jié)炎的臨床治療提供參考。

1 骨關(guān)節(jié)炎的癥狀及生理特點(diǎn)

各種內(nèi)因和外因的作用造成膝、髖、指以及脊柱骨突等處關(guān)節(jié)軟骨受損，軟骨基質(zhì)分解以及合成失調(diào)，會(huì)出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛，僵硬，活動(dòng)受限等癥。沒有軟骨的保護(hù)作用，軟骨下骨板在異常壓力的作用下會(huì)代償性增生，形成骨贅。同時(shí)，滑膜輕度炎癥造成關(guān)節(jié)囊的異常增厚，造成骨關(guān)節(jié)一系列的病理生理變化[1]。

2 骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制的研究

臨床上OA可以分為原發(fā)性和繼發(fā)性，后者是由于結(jié)構(gòu)改變、代謝、炎癥等引起的軟骨退行性變；至于原發(fā)性O(shè)A，如各種各樣的遺傳因素、環(huán)境因素、年齡、性別、人種、肥胖、飲食、機(jī)械外傷等，細(xì)胞因子、生長因子、酶、免疫等現(xiàn)代生物學(xué)因素以及老化過程、正常的磨損、慢性損傷都可能是骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病的誘因[2]。由于其病因的復(fù)雜性，導(dǎo)致其發(fā)病機(jī)制的研究也具有復(fù)雜性，所以目前臨床上尚缺乏有效的治療手段，該病發(fā)病機(jī)制的研究自然成為有效治療該病的關(guān)鍵。目前，OA的發(fā)病機(jī)制有以下幾種：

2.1 過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferators-activated receptors，PPARγ) 骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生時(shí)，伴隨關(guān)節(jié)軟骨退行性變、邊緣增生以及骨贅，這與脂代謝、細(xì)胞凋亡以及炎癥反應(yīng)等有很大相關(guān)性。有文獻(xiàn)報(bào)道，一種核轉(zhuǎn)錄因子PPARγ，可被多種脂肪酸及其衍生物激活，從而調(diào)節(jié)瘦素、脂聯(lián)素、膽固醇流出系統(tǒng)以及多種炎癥因子，參與脂代謝、細(xì)胞凋亡以及炎癥反應(yīng)過程，并產(chǎn)生重要影響[3]。因此，PPARγ與骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展有緊密的關(guān)聯(lián)。

2.2 代謝性炎癥 最近研究表明，白色脂肪組織被活化后，能增加IL-1、IL-6、IL-18、TNF-α等促炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，臨床和實(shí)驗(yàn)也證明骨關(guān)節(jié)炎與肥胖是同一種“低炎癥狀態(tài)”，而代謝引發(fā)的炎癥就被稱為“代謝性炎癥”。Ding等[4]研究表明，代謝性炎癥參與了骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過程，肥胖和膝骨性關(guān)節(jié)炎患病率、軟骨缺損呈正相關(guān)。

2.3 MAPK信號通路 絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)是真核細(xì)胞信號傳遞的重要途徑之一，在調(diào)節(jié)控制細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能活動(dòng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在真核生物中MAPK信號通路包括p38、ERK、JNK、ERK5等多個(gè)亞家族。研究發(fā)現(xiàn)[5]，p38、ERK、JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的活化與骨關(guān)節(jié)炎軟骨損傷密切相關(guān)，誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶，加速關(guān)節(jié)軟骨病理性降解，并參與軟骨細(xì)胞增殖、凋亡與分化等一系列反應(yīng)，明確 MAPK信號通路在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展機(jī)制已成為研究的新熱點(diǎn)。

2.4 Wnt/β-Catenin信號通路 Wnt信號通路作用于骨，主要調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等的功能，抑制該通路會(huì)使軟骨細(xì)胞分化成熟、再生、修復(fù)過程受阻。研究[6]發(fā)現(xiàn)Wnt/β-Catenin信號通路在基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metallopeptidase,MMP-13)基因的過度表達(dá)中起關(guān)鍵作用，而MMP-13是一種有效的膠原降解酶，會(huì)造成關(guān)節(jié)軟骨的破壞。另外，Wnt/β-Catenin信號通路關(guān)鍵蛋白LRP5被抑制劑抑制后，能夠明顯降低MMP-13mRNA的表達(dá)量[7]。由此可見，Wnt/β-Catenin信號通路在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要的作用。

2.5 免疫反應(yīng) 當(dāng)骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生時(shí)，患者體內(nèi)會(huì)出現(xiàn)針對膠原蛋白多糖以及軟骨細(xì)胞表面抗原細(xì)胞的體液免疫和細(xì)胞免疫，說明免疫系統(tǒng)確實(shí)參與了骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和發(fā)展。研究顯示[8]，在OA滑膜組織IFN-γ陽性細(xì)胞(Th1陽性)數(shù)目是IL-4陽性(Th2陽性)細(xì)胞的5倍，證明OA患者細(xì)胞免疫的存在。還有研究報(bào)道顯示[9]，骨關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)有針對軟骨細(xì)胞膜蛋白和軟骨基質(zhì)附屬蛋白如軟骨介導(dǎo)層蛋白、骨黏素蛋白的自身抗體存在，證明了骨關(guān)節(jié)炎體液免疫反應(yīng)的存在。

3 骨關(guān)節(jié)炎的治療

目前對于骨關(guān)節(jié)炎，有手術(shù)治療和藥物治療2種方案。手術(shù)治療包括關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)、關(guān)節(jié)沖洗治療、人工關(guān)節(jié)置換術(shù)、自體軟骨細(xì)胞植入術(shù)以及截骨術(shù)等，但治療費(fèi)用昂貴，有限的療效使得大多數(shù)骨關(guān)節(jié)炎患者更加傾向于藥物治療，通常有口服、局部外用和關(guān)節(jié)腔注射3種給藥方式，從而避免全身作用，降低藥物用量和療效考慮，關(guān)節(jié)腔注射給藥逐漸成為人們研究的焦點(diǎn)。

3.1 西藥關(guān)節(jié)腔注射治療

3.1.1 糖皮質(zhì)激素類:糖皮質(zhì)激素類屬于甾體類抗炎藥，能抑制前列腺素E、白三烯等合成，影響炎性分子的產(chǎn)生，降低毛細(xì)血管通透性，穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜，抑制脫顆粒和肉芽組織形成，有很強(qiáng)的消炎鎮(zhèn)痛作用。但近些年發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)腔注射糖皮質(zhì)激素會(huì)造成骨關(guān)節(jié)軟骨表面的磨損和硬度降低，誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞腫脹、變性甚至壞死從而影響其功能[10-11]。這些損害與注射糖皮質(zhì)激素的劑量及給藥次數(shù)有關(guān)，因此，該類藥物對治療骨關(guān)節(jié)炎的治療應(yīng)用逐漸減少。

3.1.2 透明質(zhì)酸鈉:透明質(zhì)酸是構(gòu)成關(guān)節(jié)腔滑液以及軟骨基質(zhì)的重要成分之一，有潤滑和減少組織間摩擦的功能。關(guān)節(jié)腔注射透明質(zhì)酸鈉，可使關(guān)節(jié)炎相關(guān)組織的炎癥反應(yīng)得到改善，同時(shí)加快關(guān)節(jié)軟骨的愈合和再生。廖春明等[12]選取48例膝骨性關(guān)節(jié)炎患者，以玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療(24例)與曲安奈德組(24例)比較，治療后，玻璃酸鈉治療組膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)更好，治療總有效率95.8%，與對照組(79.2%)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。劉劍芬等[13]采用關(guān)節(jié)腔注射玻璃酸鈉治療膝骨性關(guān)節(jié)炎患者43例，與常規(guī)理療、關(guān)節(jié)保護(hù)及非甾體類抗炎藥等進(jìn)行比較，3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)治愈24例，顯效13例，好轉(zhuǎn)6例，綜合有效率(治愈+顯效)為86.0%，相比對照組的65.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3.1.3 醫(yī)用臭氧醫(yī)用臭氧作為一種強(qiáng)氧化劑，具有抗炎和鎮(zhèn)痛作用。蔡智瑛等[14]對30例采取臭氧關(guān)節(jié)腔注射的退行性膝骨關(guān)節(jié)炎患者與采取常規(guī)中醫(yī)療法進(jìn)行治療的關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行對比分析。觀察組在對照組常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，采用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射醫(yī)用臭氧治療，2組病例均在治療1個(gè)月后比較療效。結(jié)果觀察組的總有效率93.3%，高于對照組的73.3%(P<0.05)。臭氧治療術(shù)輔助治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎，可有效減輕患者關(guān)節(jié)疼痛，延緩關(guān)節(jié)病變。侯華賓等[15]應(yīng)用醫(yī)用臭氧關(guān)節(jié)腔注射治療膝骨性關(guān)節(jié)炎50例，痊愈33例，顯效13例，好轉(zhuǎn)4例，顯示了良好的臨床效果。

3.2 中藥關(guān)節(jié)腔注射治療 西藥治療骨關(guān)節(jié)炎過程中，很多缺點(diǎn)不斷暴露，一些人開始從中藥中尋找更好的治療方法。朱福平[16]用參麥注射液治療膝骨性關(guān)節(jié)炎50例，并與透明質(zhì)酸酶注射液對照，結(jié)果抑制了局部炎癥因子的表達(dá)，改善了血液循環(huán)，降低了骨內(nèi)壓，未出現(xiàn)不良反應(yīng)，取得了顯著的臨床療效；胡建中等[17]采用川芎嗪關(guān)節(jié)腔注射治療膝骨性關(guān)節(jié)炎，結(jié)果Lequesne評分較治療前明顯降低，總有效率82.1%，無明顯不良反應(yīng)，但起效慢；金曉東等[18]對膝骨關(guān)節(jié)炎模型家兔關(guān)節(jié)腔注射紅花注射液，發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨病理積分降低，關(guān)節(jié)液中的PGE2、IL-8等炎癥因子的含量也呈下降趨勢，說明紅花注射液對膝骨關(guān)節(jié)炎有一定的治療作用。但是，中藥治療過程中也存在一些問題，如成分復(fù)雜，起效慢，治療周期長等，需要進(jìn)一步的研究改進(jìn)。

4 微球與骨關(guān)節(jié)炎的治療

藥物關(guān)節(jié)腔注射后，可以在局部關(guān)節(jié)腔形成較高的藥物濃度，從而避免了全身吸收造成的全身毒副作用，顯示出獨(dú)特的優(yōu)越性。關(guān)節(jié)腔注射透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素和氨基葡糖等治療藥物的普通劑型，雖然能在一定程度上起到治療作用，但給藥周期短，需頻繁多次給藥，患者順應(yīng)性差。然而，注射用緩釋微球則很好地改善了這一缺陷?，F(xiàn)就關(guān)節(jié)腔注射緩釋微球近些年取得的研究進(jìn)展作綜述，以期對治療骨關(guān)節(jié)炎的臨床治療有所啟發(fā)。

4.1 軟骨源性形態(tài)發(fā)生蛋白緩釋系統(tǒng)對兔膝骨關(guān)節(jié)炎的影響 作為骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)家族中的新亞型，軟骨源性形態(tài)發(fā)生蛋白-1(cartilage-derived morphogenetie protein-l，CDMP-1)在骨骼系統(tǒng)中發(fā)揮多種調(diào)節(jié)功能，尤其是它特有的促進(jìn)軟骨發(fā)育和形成的作用，使其在軟骨、骨、關(guān)節(jié)、肌腱、椎間盤等的治療中具有廣泛的臨床應(yīng)用前景。李成等[19]應(yīng)用透明質(zhì)酸(haluronic acid，HA)制備緩釋載藥微球包被CDMP-1后，對模型兔行膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，觀察其對兔膝骨關(guān)節(jié)炎的治療作用。結(jié)果模型組關(guān)節(jié)軟骨損傷程度較對照組明顯加重；與模型組相比，CDMP-1溶液組和HA微球組關(guān)節(jié)軟骨損傷程度無明顯減輕；HA/CDMP-1微球組關(guān)節(jié)軟骨損傷程度較模型組明顯減輕。表明關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射 HA/CDMP-1微球可促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨損傷修復(fù)，抑制骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。

4.2 復(fù)方中藥聚乳酸微球?qū)ν孟ス切躁P(guān)節(jié)炎的影響 關(guān)節(jié)腔注入復(fù)方中藥骨炎1號方由淫羊藿、補(bǔ)骨脂、當(dāng)歸三味中藥組成，具有補(bǔ)肝益腎，強(qiáng)壯筋骨，活血化瘀，通絡(luò)止痛的作用。趙洪普等[20]將新西蘭大白兔以數(shù)字表法隨機(jī)分成生理鹽水組、玻璃酸鈉組、骨炎1號聚乳酸微組。所有動(dòng)物的右膝經(jīng)手術(shù)制成骨性關(guān)節(jié)炎模型，造模后6周開始關(guān)節(jié)內(nèi)干預(yù)注射生理鹽水、玻璃酸鈉、骨炎1號聚乳酸微球，1次/周，連續(xù)給藥5次。最后一次給藥后2周在解剖顯微鏡下對患膝進(jìn)行大體解剖學(xué)評分，并對關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)行組織形態(tài)學(xué)觀察，以確定骨炎1號聚乳酸微球膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射干預(yù)骨性關(guān)節(jié)炎的可行性。結(jié)果與生理鹽水組相比，骨炎1號聚乳酸微球組和玻璃酸鈉組均可降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的關(guān)節(jié)炎指數(shù)(P<0.05)，減輕關(guān)節(jié)軟骨的退變。結(jié)果顯示微球組和玻璃酸鈉組治療效果差異不明顯，從而證明了骨炎1號微球制劑從關(guān)節(jié)腔給藥治療骨關(guān)節(jié)炎的可行性。

4.3 關(guān)節(jié)腔注射用川芎嗪緩釋微球治療骨關(guān)節(jié)炎 川芎嗪(tetramethylpyrazine，TMPZ)是從中藥川芎中提取的一種活性生物堿，能增強(qiáng)軟骨細(xì)胞合成蛋白和膠原的功能，從而對抗關(guān)節(jié)軟骨損傷。黃桂華等[21]采用木瓜蛋白造模后，對膝骨關(guān)節(jié)炎模型大鼠關(guān)節(jié)腔注射TMPZ緩釋微球，與TMPZ普通注射液相比，應(yīng)用TMPZ緩釋微球治療不僅減少了給藥次數(shù)(由原來的6次變?yōu)?次)，而且在保證療效的基礎(chǔ)上，降低了給藥劑量(總劑量由12.6 mg/只變?yōu)?.2 mg/只)，而且在炎癥治療方面效果突出，證明了TMPZ緩釋微球關(guān)節(jié)腔注射對于骨關(guān)節(jié)炎治療方面的有效性和長效作用。

4.4 堿性成纖維細(xì)胞生長因子緩釋微球?qū)ν孟ス顷P(guān)節(jié)炎的治療 堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)是重要的促有絲分裂因子，也是形態(tài)發(fā)生和分化的誘導(dǎo)因子，能促進(jìn)骨細(xì)胞的增殖，抑制破骨細(xì)胞的形成，起到促進(jìn)骨形成的作用。張磊[22]對新西蘭大白兔用木瓜蛋白酶造模后，關(guān)節(jié)腔注射bFGF殼聚糖緩釋微球，與bFGF溶液組進(jìn)行比較。發(fā)現(xiàn)bFGF殼聚糖緩釋微球在關(guān)節(jié)腔內(nèi)取得了相對穩(wěn)定的藥物濃度，使得軟骨損傷明顯減輕，逆轉(zhuǎn)關(guān)節(jié)炎引起的MMP-13 mRNA表達(dá)增加和金屬蛋白酶組織抑制因子1(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases-1，TIMP-1) mRNA表達(dá)下降。

4.5 SFN-PLGA微球治療骨關(guān)節(jié)炎 萊菔硫烷(sulforaphane，SFN)是異硫氰酸家族的成員，具有抗炎性作用以及抗致癌特性。Ko JY等[23]用外科手術(shù)誘發(fā)的大鼠關(guān)節(jié)炎模型，對SFN-PLGA微球在體內(nèi)的治療效果進(jìn)行了研究。結(jié)果在對照組出現(xiàn)廣泛的軟骨破壞并伴有不規(guī)則的表面原纖化。PLGA處理組也顯示出類似的退行性改變。SFN-PLGA微球處理組盡管在病灶區(qū)域有少量表面原纖化，但總體表現(xiàn)完好。證實(shí)在對照組的組織學(xué)研究骨關(guān)節(jié)炎改變，包括蛋白聚糖的損失，向軟骨層的深層進(jìn)展。PLGA處理組也表現(xiàn)出骨關(guān)節(jié)炎性改變，如蛋白聚糖在軟骨層的表層和中層的損失。SFN-PLGA微球處理組顯示較小的表面原纖化和蛋白聚糖損失，國際骨關(guān)節(jié)炎研究學(xué)會(huì)(Osteoarthritis Research Society International,OARSI)比分也顯著低于其他組。對照組和PLGA處理組中Ⅱ型膠原有顯著減少，而SFN-PLGA微球處理組則下降不顯著。另一方面，對照組和PLGA處理組中膠原X型可檢測到，盡管它在SFN-PLGA微球處理組是比較有限的。對照組從滑膜組織學(xué)研究證實(shí)顯著的滑膜增厚和增加血管中，而這在SFN-PLGA微球處理組少得多，這表明SFN降低滑膜發(fā)炎。SFN-PLGA組與未處理大鼠相比較，肝，脾，腎和骨髓尸檢表明沒有肉眼和組織學(xué)差異。SFN-PLGA微球的治療抑制脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞內(nèi)炎性標(biāo)志物COX-2，解整鏈蛋白金屬蛋白酶(a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 5，ADAMTS-5)和MMP-2的mRNA和蛋白的表達(dá)。關(guān)節(jié)內(nèi)注射SFN-PLGA微球延遲手術(shù)引起的大鼠骨性關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。總之，SFN-PLGA微球是可以用于治療骨關(guān)節(jié)炎的一種有用的可注射的遞送系統(tǒng)。

4.6 氯諾昔康Lnxc-PLGA微球治療骨關(guān)節(jié)炎 氯諾昔康屬于非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥，通過抑制外周環(huán)加氧酶活性，從而減少炎癥部位前列腺素的生物合成，具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛和抗炎作用，還可促進(jìn)受損關(guān)節(jié)的修復(fù)。Zhang Z[24]在這項(xiàng)研究中，Lnxc懸浮液或Lnxc-PLGA微球注射到大鼠的膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)。大鼠體內(nèi)血藥濃度降低，而在關(guān)節(jié)內(nèi)保留時(shí)間增加，顯現(xiàn)出良好的靶向性，降低了全身毒性。滲透液積聚，血管和纖維狀增生等在30d后均未檢出，顯示其良好的兼容性。此外，木瓜蛋白酶對關(guān)節(jié)軟骨的損傷，也可以通過Lnxc-PLGA微球修復(fù)。總之，關(guān)節(jié)內(nèi)注射Lnxc-PLGA微球，創(chuàng)造一個(gè)持續(xù)釋放Lnxc的輸送系統(tǒng)，對有效治療骨關(guān)節(jié)炎具有相當(dāng)?shù)臐摿Α?/p>

4.7 PTH(1-34)微球治療骨關(guān)節(jié)炎 甲狀旁腺激素PTH(1-34)能通過抑制關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞在終末期的分化成熟，從而實(shí)現(xiàn)保護(hù)軟骨，延緩骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展的功能。Eswaramoorthy等[25]開發(fā)了一種有效的控制釋放系統(tǒng)，延長了關(guān)節(jié)內(nèi)注射治療關(guān)節(jié)炎大鼠的治療時(shí)間。對PLGA(65:35)密裝的PTH(1-34)微球(PTH/PLGA)釋放PTH(1-34)對木瓜蛋白酶誘導(dǎo)的大鼠膝關(guān)節(jié)炎效果進(jìn)行了研究。通過檢測MC3T3E1細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，表征PTH/ PLGA微球中釋放的PTH(1-34)，提示釋放的PTH(1-34)是有生物活性的。另外，關(guān)節(jié)內(nèi)注射PTH(1-34),1次/3d或PTH/PLGA微球1次/15d。5周后發(fā)現(xiàn)在抑制木瓜蛋白酶誘導(dǎo)的大鼠膝關(guān)節(jié)軟骨關(guān)節(jié)炎的變化(GAG、膠原II減少，膠原X增加)有相似的效果，說明PTH/ PLGA微球與常規(guī)劑型相比用于治療早期OA有較好的緩釋和長期作用。

5 總結(jié)

手術(shù)以及軟骨細(xì)胞移植，給患者帶來較大的痛苦；普通抗炎藥物治療周期長，且大多只能緩解癥狀。然而，藥物由于包封在微球中，阻止了藥物從關(guān)節(jié)腔向體循環(huán)滲漏，并保持較高的藥物濃度，克服了普通制劑藥物局部濃度低，給藥頻繁，療效差，副作用大以及順應(yīng)性差等問題，不僅減少了給藥次數(shù)，而且使療效提高，不良反應(yīng)降低。雖然微球有諸多優(yōu)點(diǎn)，但是也存在一些缺陷和不足，如給藥初期易發(fā)生突釋，造成局部藥物濃度過高，超出治療窗，出現(xiàn)明顯的毒副作用。微球載體材料的分子質(zhì)量、純度、主藥理化性質(zhì)、微球制備方法及制備參數(shù)、微球載藥量等均是影響突釋程度的具體因素。一些微球載體材料不易降解或者降解產(chǎn)物產(chǎn)生毒性。影響藥物釋放速率的因素多，如微球粒徑、骨架厚度、載體材料物化性質(zhì)、藥物性質(zhì)、工藝條件與劑型、溶出介質(zhì)pH和離子強(qiáng)度等。載藥量低，一些微球給藥尚缺乏臨床相關(guān)研究，這也是以后要努力研究的方向。

以色列瑞珍提斯生物材料公司，用聚乙烯醇和一定比例的纖維蛋白原以一定比例合成水凝膠，能夠在軟骨受傷部位釋放纖維蛋白原，促進(jìn)軟骨細(xì)胞再生。還能根據(jù)需要凝化成一定的形狀，并與周圍組織達(dá)到自然融合的程度。這種水凝膠通過對聚乙烯醇(PVA)和纖維蛋白原的比例進(jìn)行調(diào)節(jié)，能夠使軟骨組織的降解與再生同步，可控性較強(qiáng)。當(dāng)PVA比例調(diào)高，軟骨組織降解過程減慢，從而使軟骨細(xì)胞再生時(shí)間延長。不僅能減少患者痛苦，而且能縮短病程，在未來會(huì)有較大發(fā)展前景。

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(編校：王儼儼)

Application of microsphere delivery system in treatment of osteoarthritis

XIA Xiao-jun1, YANG Zhen-lei2, JING Jun-li1

(1.Department of Pharmacy, People’s Liberation Army 107th Hospital, Yantai 264002, China; 2.School of Pharmaceutical Sciences, Shandong University, Ji’nan 250012, China)

ObjectiveTo review the pathogenesis of osteoarthritis (OA) and microsphere delivery systems advances in the field of osteoarthritis treatment, and provide theoretical support for clinical research and osteoarthritis therapy.MethodsThe literatures on osteoarthritis have been reviewed in recent years, and pathogenesis and osteoarthritis therapy were summarized.ResultsAt present, the therapy of OA was gradually from symptoms relief to pathogenesis, and further revealed the inner regularity of osteoarthritis treatment.However, a variety of western medicines had its own limitations.ConclusionIn recent years, intra-articular injection therapy because of its unique advantages in clinical treatments,attracts widespread attention, and particularly the microsphere injection with superior prospects is researched more in the field of new formulations.

osteoarthritis; pathogenesis; articular injection; microspheres; progress

夏曉君，女，本科，副主任藥師，研究方向：醫(yī)院藥學(xué)，E-mail：xxj_107@126.com。

R96

A

1005-1678(2015)07-0185-04