結(jié)腸癌發(fā)生、發(fā)展與miRNA分子機(jī)制相關(guān)研究進(jìn)展

王煒東，袁玉松，何嗪

(1.南昌大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 臨床實(shí)驗(yàn)班，江西 南昌 330027；2.南昌大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 113班，江西 南昌 330027)

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結(jié)腸癌發(fā)生、發(fā)展與miRNA分子機(jī)制相關(guān)研究進(jìn)展

王煒東1，袁玉松1，何嗪2

(1.南昌大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 臨床實(shí)驗(yàn)班，江西 南昌 330027；2.南昌大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 113班，江西 南昌 330027)

miRNA即microRNA，是由20個(gè)左右核苷酸組成的內(nèi)源性單鏈RNA小分子，是近年來(lái)生物界研究的熱點(diǎn)。許多研究表明，miRNA在存在腫瘤的機(jī)體內(nèi)表達(dá)水平發(fā)生變化，對(duì)腫瘤細(xì)胞的分化、增殖起到調(diào)控作用，作為癌基因或抑癌基因發(fā)揮功能。結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展是與多種基因表達(dá)異常有關(guān)的過(guò)程，資料顯示多種miRNA的異常表達(dá)與結(jié)腸癌的進(jìn)展關(guān)系密切。本文通過(guò)收集分析各種miRNA對(duì)結(jié)腸癌發(fā)展的影響及其作用的相關(guān)機(jī)制，來(lái)研究目前結(jié)腸癌發(fā)生、發(fā)展與miRNA分子機(jī)制相關(guān)進(jìn)展，為結(jié)腸癌的分子靶向治療提供理論依據(jù)。

結(jié)腸癌；miRNA；分子機(jī)制

結(jié)腸癌是全球第三大常見(jiàn)的癌癥，其發(fā)病率和死亡率僅次于肺[1]，目前，全世界每年發(fā)病率約為100萬(wàn)，比1977年全國(guó)結(jié)直腸癌死亡率(3.54/10萬(wàn))增加了28.2%，居腫瘤死亡率的第5位。2004～2005年，全國(guó)第3次死因回顧抽樣調(diào)查報(bào)告顯示，我國(guó)結(jié)直腸癌死亡率升至7.42/10萬(wàn)，比1990～1992年增加了63.4%[2]，嚴(yán)重影響人們的生命健康。因此，早期診斷與治療是亟待解決的問(wèn)題。近年來(lái)，由于分子生物學(xué)的發(fā)展，對(duì)于結(jié)腸癌發(fā)生、發(fā)展機(jī)制研究的熱點(diǎn)集中在基因?qū)用?，miRNA是與腫瘤發(fā)生過(guò)程密切的RNA小分子，吸引著人們的視線。已有研究顯示，結(jié)腸癌細(xì)胞系和轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌組織中miR-23a的高表達(dá)和MTSSI蛋白低表達(dá)可能是腸黏膜惡性轉(zhuǎn)變以及結(jié)腸癌發(fā)生浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移的重要生物學(xué)標(biāo)志[3]，表明miRNA在結(jié)腸癌的發(fā)展過(guò)程中也起到重要作用。本文通過(guò)對(duì)miRNA的合成、生物學(xué)功能，以及各種不同miRNA在結(jié)腸癌中作用機(jī)制相關(guān)研究的收集，分析miRNA對(duì)結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展作用機(jī)制的研究進(jìn)展，為結(jié)腸癌的早期診斷及其治療提供理論依據(jù)。

1 miRNA的生物合成

miRNA分子通常由17～25個(gè)核苷酸組成，屬于單鏈小分子RNA[4]。miRNA來(lái)自于原始轉(zhuǎn)錄體(pri-miRNA)，動(dòng)物pri-micro RNA第一次剪切在細(xì)胞核內(nèi)，經(jīng)Dorsha 酶剪切產(chǎn)生大小約70個(gè)核苷酸并形成莖環(huán)結(jié)構(gòu)的microRNA前體(pre-microRNA)，pre-microRNA 通過(guò)Ran-GTP依賴性核漿轉(zhuǎn)運(yùn)子Exportin5 從核內(nèi)轉(zhuǎn)移至細(xì)胞質(zhì)中[5]。pre-miRNA經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)后，與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的DICER1和TARBP2/PRKRA結(jié)合，在其作用下完成第二次剪切，形成雙鏈miRNA。此時(shí)的雙鏈分子包括一條成熟的miRNA和一條反義鏈，成熟的miRNA可以被AGO蛋白識(shí)別并與之結(jié)合，使之與反義鏈脫離最終形成miRNA分子，而反義鏈將會(huì)被降解。

2 miRNA在腫瘤中的作用及相關(guān)機(jī)制

miRNA是于1993年在秀麗隱桿線蟲中發(fā)現(xiàn)的，但是其生理功能和作用機(jī)制開(kāi)始受到重視要到2001年。目前，已有700余研究探討關(guān)于腫瘤與miRNA分子的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，微小RNA( miRNA) 是一類高度保守的非編碼單鏈RNA分子， 與靶基因mRNA 3′端非編碼區(qū)結(jié)合，抑制mRNA 的翻譯，促進(jìn)靶基因降解[6]。單鏈分子并不具有編碼作用，它通過(guò)識(shí)別mRNA分子3′端非轉(zhuǎn)錄區(qū)上的靶基因，或者與mRNA的編碼區(qū)結(jié)合來(lái)發(fā)揮作用，AGO蛋白是此過(guò)程中的關(guān)鍵蛋白。AGO蛋白不僅能夠與miRNA形成結(jié)合體，還能夠通過(guò)TNRC6蛋白和mRNA處理體調(diào)節(jié)mRNA水平。在正常細(xì)胞中，miRNA 通過(guò)與靶基因 mRNA 特異性結(jié)合，誘導(dǎo)靶基因 mRNA 的降解或抑制蛋白的合成，從而參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、調(diào)亡、信號(hào)轉(zhuǎn)染及腫瘤發(fā)生等多種生理學(xué)過(guò)程[7]。而在腫瘤組織中，一些miRNA分子能夠影響正常的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生[8]，另一些miRNA分子表達(dá)水平升高卻對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)有抑制作用。目前常見(jiàn)的作用機(jī)制主要有以下幾個(gè)方面：

2.1 miRNA與腫瘤細(xì)胞凋亡 miRNA根據(jù)其種類的不同可以起到癌基因或抑癌基因的功能。具有癌基因功能的miRNA，對(duì)腫瘤細(xì)胞凋亡具有抑制作用，此類基因主要通過(guò)結(jié)合細(xì)胞表面的TRAIL和FasL受體，抑制凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，阻滯凋亡信號(hào)傳導(dǎo)通路，影響Caspase家族成員的水平從而抑制細(xì)胞凋亡。miR-224即具有癌基因功能[9]，它在胃癌和膀胱癌細(xì)胞中呈高表達(dá)，能夠影響Fas蛋白含量，使相關(guān)mRNA表達(dá)受抑制，降低Caspase活性阻斷凋亡通路；而具有抑癌基因功能的miRNA作用相反，能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，此類基因主要通過(guò)調(diào)節(jié)Mcl-l、Bcl-2等原癌基因的表達(dá)來(lái)促進(jìn)凋亡。miR-15a和miR-16-1l可以與Bcl-2的3’端非翻譯區(qū)結(jié)合，降低Bcl-2蛋白含量，促進(jìn)細(xì)胞程序性凋亡，資料顯示[10]，miR-15a和miR-16-1在B細(xì)胞慢性淋巴白血病中表達(dá)量減少，使得Bcl-2過(guò)量表達(dá)，腫瘤細(xì)胞凋亡受抑制。

2.2 miRNA與腫瘤血管新生 腫瘤組織的營(yíng)養(yǎng)主要來(lái)源于血液供應(yīng)，新生血管的形成是腫瘤生長(zhǎng)的首要條件，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的分泌能夠促進(jìn)血管形成，許多miRNA分子對(duì)VEGF的分泌有調(diào)節(jié)作用。miR-378能夠與VEGF的非編碼區(qū)3’端非翻譯區(qū)結(jié)合，促進(jìn)VEGF合成[11]；miR-125b在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中表達(dá)量上調(diào)，能夠作用于人谷氨酰胺合成酶[12]，使之表達(dá)受到抑制減弱了其降解VEGF受體的作用，使VEGF水平上調(diào)，發(fā)揮促進(jìn)血管生成作用。另外，部分miRNA對(duì)血管新生有抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)[13]，將miR-18a轉(zhuǎn)染到ER陰性的乳腺癌細(xì)胞中，鋅指蛋白ZBTB10的表達(dá)水平增加，特異性蛋白(surfactant-associated proteins，SP)的過(guò)表達(dá)情況受到抑制，SP 依賴性的VEGF表達(dá)水平隨之下降，腫瘤血管新生減少。

2.3 miRNA與腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移 腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵過(guò)程是上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(pithelial-mesenchymal transition，EMT)，EMT受到E盒結(jié)合鋅指蛋白(zinc-finger E-box-binding homeobox，ZEB)基因的直接調(diào)控，很多miRNA通過(guò)影響ZEB1 和 ZEB2來(lái)調(diào)節(jié)EMT的表達(dá)，從而對(duì)腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移發(fā)揮作用。研究表明[14]miR-200家族可以直接作用于ZEB基因，使ZEB基因得表達(dá)量下調(diào)，引起上皮細(xì)胞標(biāo)志分子 E-cadherin 的大量表達(dá)，阻止腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT，限制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，在腫瘤細(xì)胞中，內(nèi)源性miR-200表達(dá)受到抑制，妨礙腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的功能減弱；miR-221/222存在于管腔細(xì)胞中，能夠下調(diào)E-cadherin的表達(dá)量[14]，使腫瘤細(xì)胞惡性浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)。而有報(bào)道稱[15]，miR-221/222上調(diào)PUMA表達(dá)促進(jìn)人腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤U251細(xì)胞的凋亡。

3 miRNA與結(jié)腸癌發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系

研究發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸癌細(xì)胞中存在多種miRNA表達(dá)過(guò)高或過(guò)低的現(xiàn)象，發(fā)揮著不同的作用。李偉偉等[16]采用熒光定量PCR法，對(duì)結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌小鼠模型不同階段結(jié)腸組織進(jìn)行檢測(cè)分析，發(fā)現(xiàn)miR-155在癌變過(guò)程中表達(dá)量升高，而在慢性炎癥中無(wú)此變化，表明miR-155參與結(jié)腸癌發(fā)生過(guò)程；同時(shí)發(fā)現(xiàn)，miR-34c-5p、miR-122、miR-149-3p、miR-203和miR-1301在結(jié)腸癌組織表達(dá)異常，可以引起P53基因失活，抑制一氧化氮誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞的凋亡；與此類似，石忱長(zhǎng)等[17]對(duì)miR-21基因敲除小鼠與對(duì)照鼠的腸道炎癥損傷程度以及誘導(dǎo)成瘤情況進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，miR-21 基因敲除小鼠腸道炎癥損傷程度明顯低于對(duì)照鼠，成瘤數(shù)也相對(duì)較低，表明miR-21在腸道炎癥中過(guò)表達(dá)，能夠加重炎癥程度并促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。

Akao Y等[18]采用半定量RT-PCR法進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)對(duì)miR-143、miR-145在結(jié)腸癌組織和DLD-1、SW480、COLO-201細(xì)胞系的表達(dá)量減少，對(duì)處在不同時(shí)期的細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，在增殖期，細(xì)胞中miR-143表達(dá)下調(diào)，而在凋亡期結(jié)果相反。對(duì)經(jīng)過(guò)miR-143、miR-145的前體轉(zhuǎn)染的DLD-1、SW480細(xì)胞系進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)miR-143、miR-145表達(dá)上調(diào)，表現(xiàn)出對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)增殖的抑制作用，而且，用于轉(zhuǎn)染的前體數(shù)量越多，抑制作用愈明顯。

張志勇等[19]采用免疫熒光、real-time RT-PCR等檢測(cè)方法對(duì)結(jié)腸癌高低轉(zhuǎn)移細(xì)胞系 SW480 和 SW620的EMT表型、miR-185表達(dá)水平進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移度高的SW620中E-cadherin 分子的表達(dá)明顯下調(diào)，miR-185表達(dá)水平亦明顯下調(diào)；而進(jìn)一步研究上調(diào)SW620的miR-185表達(dá)后，E-cadherin 分子的表達(dá)隨之上調(diào)，表明miR-185能夠逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的EMT表型，影響其轉(zhuǎn)移侵襲能力，可能與miR-185靶向結(jié)間質(zhì)交互分子1(stromal interaction molecule 1，STIM1)，抑制STIM1表達(dá)有關(guān)，STIM1具有促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞粘附、侵襲、遷移的能力，miR-185可以通過(guò)下調(diào)STIM1表達(dá)抑制結(jié)腸癌發(fā)展。

沈克等[20]通過(guò)對(duì)34例結(jié)腸癌組織與正常組織進(jìn)行檢測(cè)分析，發(fā)現(xiàn)13條在結(jié)腸癌組織中異常表達(dá)的miRNA，其中miR-139-3p在結(jié)腸癌組織及癌細(xì)胞株HCT116，HCT8, SW480, LS174T, LOVO, Caco2中均呈現(xiàn)低表達(dá)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)miR-139-3p不僅能夠與靶基因I類胰島素樣生長(zhǎng)因子受體基因(insulin-like growth factor 1 receptor，IGF1R)結(jié)合，影響癌細(xì)胞的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移，還能與基因Notch-1結(jié)合，減少Notch-1蛋白合成，增加癌細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物的敏感性，miR-139-3p表達(dá)下降有利于腫瘤轉(zhuǎn)移及耐藥性的產(chǎn)生。

4 miRNA在結(jié)腸癌中的應(yīng)用

miRNA在結(jié)腸癌的應(yīng)用主要表現(xiàn)在早期診斷、靶向治療以及觀察預(yù)后等方面。miRNA在結(jié)腸癌組織中的表達(dá)異于正常組織，血液中miRNA也可以穩(wěn)定存在，作為特異性的標(biāo)志物對(duì)結(jié)腸癌的早期診斷具有重要作用。Ng EK等[21]對(duì)結(jié)腸癌和正常對(duì)照組血清和組織進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸癌組存在miR-17-3p、miR-92、miR-95、miR-222、 miR-135b等miRNA過(guò)表達(dá)，其中，miR-92對(duì)于結(jié)腸癌組診斷的特異性達(dá)70%，敏感性可達(dá)89%；Chen X等[22]研究發(fā)現(xiàn)有14個(gè)miRNA僅在結(jié)腸癌患者血清中有表達(dá)，而在健康對(duì)照組未檢測(cè)到,表明miRNA可以作為診斷結(jié)腸癌的特異性標(biāo)志物。在治療方面，基因靶向治療是未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)，其與傳統(tǒng)治療相比，針對(duì)性更強(qiáng)、療程更短，可以避免耐藥性的出現(xiàn)以及全身毒性反應(yīng)。Chintharlapalli S等[23]研究發(fā)現(xiàn)CDODA-Me能夠降低結(jié)腸癌細(xì)胞系RKO和SW480中miR-27a的表達(dá)，從而抑制其生長(zhǎng)；Nakajima G等[24]認(rèn)為5-氟尿嘧啶(5-FU)對(duì)結(jié)腸癌患者療效確切，與其抑制has-let-7g和has-miR-181b的過(guò)表達(dá)有關(guān)。另外，miRNA在結(jié)腸癌的預(yù)后評(píng)估中也發(fā)揮重要作用，研究表明[25]，miR-21在結(jié)腸癌的過(guò)表達(dá)與腫瘤的惡性程度無(wú)關(guān)，而與患者的生存率和治療結(jié)果關(guān)系密切；樊麗君等[26]的研究顯示hsa-miR-200c與患者的生存率和生存時(shí)間關(guān)系密切，表明其可作為特異性標(biāo)志物評(píng)估結(jié)腸癌患者的預(yù)后。

5 結(jié)語(yǔ)和展望

綜上所述，miRNA作為具有基因調(diào)控功能的RNA分子，在腫瘤細(xì)胞的凋亡、新生血管形成、腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移方面起著不可忽視的作用，是目前醫(yī)學(xué)界研究的重點(diǎn)方向。具體到結(jié)腸癌，在其癌變、腫瘤分期、惡性程度、侵襲轉(zhuǎn)移、耐藥等各個(gè)階段，都與miRNA的異常表達(dá)關(guān)系密切，可以說(shuō)miRNA貫穿了結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展的整個(gè)過(guò)程，對(duì)結(jié)腸癌的早期診斷及治療都有很高的臨床價(jià)值。未來(lái)，可以對(duì)miRNA在結(jié)腸癌中表達(dá)的特異性進(jìn)行深入研究，將其作為生物學(xué)標(biāo)記物，利用miRNA芯片等高技術(shù)含量手段將之臨床，使得結(jié)腸癌早期診斷更方便準(zhǔn)確，針對(duì)性的施行個(gè)體化藥物治療，改善患者的臨床癥狀及預(yù)后，最大可能的造?；颊?。

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(編校：王儼儼)

Progress on relationship between occurrence, development of colon cancer and molecular mechanism of miRNA

WANG Wei-dong1, YUAN Yu-song1, HE Qin2

(1.Second Clinical Medical School of Nanchang University, Nanchang 330027,China; 2.First Clinical Medical School of Nanchang University, Nanchang 330027,China)

miRNA (microRNA) is a small molecule, which is composed of about 20 nucleotides, and has been a hot research topic in recent years.Many studies indicated that the expression level of miRNA in tumor changed, which played a role in the differentiation and proliferation of tumor cells, as a function of oncogene or tumor suppressor gene.The occurrence and development of colon cancer is related to the abnormal expression of many genes, and the data shows that the abnormal expression of miRNA is closely related to the development of colon cancer.In this paper, the influence of miRNAs on the development of colon cancer and its relevant mechanism were collected, then the colon cancer occurrence, development and miRNA molecular mechanisms were studied, which provided a theoretical basis for the molecular target treatment of colon cancer.

colon cancer; miRNA; molecular mechanism

王煒東，男，本科，研究方向：腫瘤學(xué)，E-mail：wedmed@163.com。

R735.3+5

A

1005-1678(2015)07-0169-03