威靈仙化學(xué)成分及生物活性研究進(jìn)展

張敏

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 中藥房，上海 201203)

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威靈仙化學(xué)成分及生物活性研究進(jìn)展

張敏

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 中藥房，上海 201203)

威靈仙具有祛風(fēng)除濕、通絡(luò)止痛的功效，一直是中醫(yī)臨床治療風(fēng)濕痹痛的要藥。為了進(jìn)一步研究和開發(fā)威靈仙，本文就其品種鑒定、炮制工藝、化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展作如下綜述。

威靈仙；鑒定；炮制；化學(xué)成分；生物活性

威靈仙來源于毛莨科植物威靈仙ClematischinensisOsbeck、棉團(tuán)鐵線蓮ClematishexapetalaPall.或東北鐵線蓮ClematismanshuriaRupr.的干燥根和根莖。秋季采挖，除去泥沙，曬干[1]。又名靈仙、九草階、百條根、青龍須、小黑藥等。在我國(guó)各地均有分布，主要產(chǎn)于滇、桂、蘇、皖、浙等地的山野、田埂及路邊的灌木叢中，現(xiàn)在也有人工培植，夏秋季采挖。

威靈仙入藥始于《新修本草》，本品辛、咸，溫，具有祛風(fēng)濕，通經(jīng)絡(luò)的功效。為臨床廣泛使用的中藥，多用于風(fēng)濕痹痛，肢體麻木，筋脈拘攣，屈伸不利等癥，治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨鯁咽喉、乳腺炎及癰瘡等[2]。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)及診療技術(shù)的發(fā)展，威靈仙中的化學(xué)成分逐步清晰，醫(yī)家也發(fā)現(xiàn)威靈仙藥理作用除了具有上述作用外，還有抗腫瘤、降血糖、保肝及降血壓等作用[2]，并且日益引起醫(yī)家的興趣和重視，因此為了進(jìn)一步研究和開發(fā)威靈仙，有必要就其品質(zhì)鑒定、炮制工藝、化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展作一綜述，為藥學(xué)領(lǐng)域?qū)W者提供參考。

1 品種鑒定

威靈仙屬于多基源藥用植物，在我國(guó)國(guó)內(nèi)分布較廣泛，臨床應(yīng)用較為廣泛。作為常用中藥，地區(qū)用藥習(xí)慣的差異性較大，導(dǎo)致威靈仙使用混亂現(xiàn)象比較嚴(yán)重，而且隨著威靈仙需求量的逐漸增加，市場(chǎng)上藥材混偽品數(shù)量和種類也越來越混雜,有必要對(duì)威靈仙以及混偽品進(jìn)行鑒別研究。

馮杉杉等[3]利用DNA條形碼技術(shù)對(duì)中藥威靈仙及其偽品進(jìn)行鑒別，綜合鑒別效率和擴(kuò)增成功率，推薦使用psbA-trnH 序列作為威靈仙藥材及其偽品的鑒別序列。安蕊等[4]建立了聚合酶鏈反應(yīng)-單鏈構(gòu)象多態(tài)性方法(single strand conformation polymorphism analysis of polymerase chain reaction products，PCR-SSCP)技術(shù)快速、準(zhǔn)確鑒別威靈仙藥材基原的方法。能夠快速、準(zhǔn)確地鑒別威靈仙藥材基原。鄭安勇等[5]以核基因ITS2 片段為DNA 條形碼鑒定中藥材威靈仙，其3個(gè)基原植物為毛茛科威靈仙、東北鐵線蓮、棉團(tuán)鐵線蓮，其序列長(zhǎng)度分別為230、230、220 bp；威靈仙藥材正品來源的3種植物聚集為一枝，其支持率為83%；威靈仙與混偽品在二級(jí)結(jié)構(gòu)上具有明顯的差異。說明核基因ITS2 片段作為DNA 條形碼能夠穩(wěn)定以及準(zhǔn)確地鑒別中藥材威靈仙以及混偽藥品。孟祥松等[6]從全國(guó)四大藥材市場(chǎng)安徽亳州、成都荷花池、河北安國(guó)、湖南廉橋等地采購(gòu)?fù)`仙飲片40批，根據(jù)《中國(guó)藥典》(2010年版)[1]一部中規(guī)定的方法進(jìn)行鑒別、檢查、浸出物和含量測(cè)定。結(jié)果40批市售威靈仙飲片中鑒別、水分均符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定；總灰分有12批不符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，酸不溶性灰分有19批不符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，浸出物均不符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，含量測(cè)定僅有10批符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。可見有關(guān)行政職能部門尚須加大對(duì)中藥市場(chǎng)的監(jiān)督和管理力度。李倩倩等[7]對(duì)不同品種威靈仙藥材進(jìn)行質(zhì)量調(diào)查。通過優(yōu)化《中國(guó)藥典》2010年版威靈仙含量測(cè)定項(xiàng)[1]下方法，并測(cè)定威靈仙樣品中常春藤皂苷元和齊墩果酸的含量。所測(cè)30批樣品中僅有3 批威靈仙Clematischinensis藥材中常春藤皂苷元和齊墩果酸的含量符合《中國(guó)藥典》2010年版規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)；東北鐵線蓮C.manshurica藥材中齊墩果酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)大于0.30%，但常春藤皂苷元含量極微；棉團(tuán)鐵線蓮C.hexapetala中未檢測(cè)到常春藤皂苷。

2 炮制工藝

威靈仙傳統(tǒng)的炮制方法有酒制、醋制、麩炒等，現(xiàn)行主要為酒制，中醫(yī)認(rèn)為酒制能引藥上行，增強(qiáng)威靈仙祛風(fēng)除濕、通絡(luò)止痛的作用，用于風(fēng)濕痹痛、肢體麻木、筋脈拘攣、屈伸不利等癥。臨床常用飲片有威靈仙、酒威靈仙等。

張余生等[8]采用小鼠扭體法、熱板法進(jìn)行鎮(zhèn)痛作用研究，以鎮(zhèn)痛、抗炎為指標(biāo)，對(duì)威靈仙不同炮制品進(jìn)行分析研究，發(fā)現(xiàn)不同炮制品均具鎮(zhèn)痛、抗炎作用，其中以酒炙威靈仙的作用較強(qiáng)；趙紅巖等[9]研究發(fā)現(xiàn)威靈仙、仙茅生品和酒炙品藥性的顯著變化正是其化學(xué)成分整體變化所導(dǎo)致的，有效成分溶出增加，毒性成分降低；由于中藥成分復(fù)雜，郝寧等[10]以威靈仙中的齊墩果酸、常春藤皂苷元以及總皂苷含量的總評(píng)歸一值為質(zhì)量控制指標(biāo)，采用正交設(shè)計(jì)，考察黃酒濃度、黃酒用量、悶潤(rùn)時(shí)間、切段長(zhǎng)度對(duì)炮制工藝的影響，優(yōu)選威靈仙的最佳炮制工藝為：切短段(15～20 mm)、加入14 ℃的黃酒、每100 g藥材使用25 mL的黃酒、悶潤(rùn)45 min、使用文火炒制炮制品的總評(píng)歸一值為最高。

3 化學(xué)成分

3.1 揮發(fā)性成分 藥理研究表明，威靈仙所含的揮發(fā)性成分是其發(fā)揮藥理作用的主要物質(zhì)基礎(chǔ)之一[11]。威靈仙揮發(fā)性成分較多，中藥威靈仙3種原植物中揮發(fā)性成分主要是棕櫚酸和亞油酸，2者占總揮發(fā)性成分的50%左右。

江濱[12]鑒定了棉團(tuán)鐵線蓮揮發(fā)油包含有棕櫚酸、3-羥-4-甲氧基苯甲醛和二十碳烷等為主要成分的61種化學(xué)成分。何明等[13]采用水蒸汽蒸餾法和超臨界CO2流體萃取技術(shù)分別從威靈仙中提取出揮發(fā)性成分，其主要成分為有機(jī)酸、有機(jī)酸酯、苯丙素、倍半萜、酚類。辛廣等[14]對(duì)千山東北鐵線蓮花揮發(fā)油成分進(jìn)行分析，鑒定出山崳酸甲酯等7種成分。楊美林等[15]對(duì)東北鐵線蓮果的揮發(fā)油成分進(jìn)行了分析，其揮發(fā)性成分主要為棕櫚酸、二十二烷、十六酸乙酯等。Zeng YX等[16]比較了鐵線蓮屬5種植物莖、葉揮發(fā)性成分的種類及含量。其中鑒定出威靈仙揮發(fā)性成分69種，含量占總揮發(fā)性成分百分比不低于0.1%的化合物有54種；棉團(tuán)鐵線蓮揮發(fā)性成分67種，含量不低于0.1%的化合物有42種。

3.2 非揮發(fā)性成分 威靈仙中含有的非揮發(fā)性成分主要有三萜及其苷類、黃酮及多元酚類、內(nèi)酯類和生物堿類等[11]。

3.2.1 三萜及皂苷類化合物：威靈仙中所含皂苷均為五環(huán)三萜類齊墩果烷型，有齊墩果酸，常春藤皂苷元，所結(jié)合的糖主要為鼠李糖、核糖、葡萄糖、阿拉伯糖。早在20世紀(jì)70年代，日本學(xué)者Haruhisa Kizu和Tsuayoshi Tomimor就從威靈仙根總皂苷的KOH水解物中分離出威靈仙皂苷CP0,CP1,CP2等[17]。Shao BP等[18-19]從威靈仙乙醇提取物中分離得到11個(gè)三萜苷和2個(gè)三萜苷元，其中3個(gè)三萜苷為新的天然產(chǎn)物：Clematichinenoside A、B、C。董彩霞等[20]從棉團(tuán)鐵線蓮分離得到了木栓酮(friedelin)。李淑子等[21]從東北鐵線蓮莖葉的乙醇溶液中分離得到了3-O-乙?；R墩果酸-12-烯(3-O-acetyl-12-en oleanlin acid)和18α-齊墩果酸(18α-oleanlic acid)。Mimaki Y等[22]從威靈仙中分離得到8個(gè)三萜皂苷，其中5個(gè)新皂苷，其苷元均以齊墩果酸為基本母核。Shi SP等[23]從東北鐵線蓮中分離得到7個(gè)三萜皂苷，其中4個(gè)為新化合物。董彩霞等[20]從棉團(tuán)鐵線蓮分離得到了木栓酮(friedelin)。He M等[24]從水蒸氣蒸餾提取后的藥渣中分得一種新的皂苷Clemaphenol A。史記等[25]考察不同采收期東北鐵線蓮藥材中靈仙新苷( Clematichinenoside AR) 含量，發(fā)現(xiàn)東北鐵線蓮藥材的最佳采收期為8 月下旬到9 月中旬。

3.2.2 黃酮及多元酚類：Shi SP等[26]從東北鐵線蓮中分離到3個(gè)新的酚苷化合物：Clemomandshuricosides A、B、C。此外還有1個(gè)簡(jiǎn)單酚酸類化合物。Dong CX[27]等從棉團(tuán)鐵線蓮中分離得到了12個(gè)黃酮類化合物,染料木素(genistein)、鳶尾苷(tectoridin)等。

3.2.3 生物堿類化合物：Shi SP等[28]從東北鐵線蓮的根中分離得到3個(gè)新的生物堿:甲基7-乙氧基-3-吲哚碳酸鹽、甲基7-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖基3-吲哚碳酸鹽和α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖基3-吲哚碳酸鹽。

3.2.4 其他類成分：威靈仙還含有阿魏酸(Ferulic acid)、香草酸(Vanillic acid)[26]、棕櫚酸(Palmitia acid)、亞油酸(Linoleci acid)、異阿魏酸(Isoferulic acid)[24]、丁香酸(Syringic acid)[29]等小分子有機(jī)酸類化合物。

宋文猗[30]采用原子吸收分光光度法測(cè)定威靈仙中含有Zn、Ca、Fe、Ni、Mg等微量元素。何明等[31]利用硅膠柱色譜分離純化得到2種新化合物Clemapenol A和氫-4-基-5-甲基-2(3H)-呋喃酮；Shao B等[32]從威靈仙中分離獲得酚類化合物。

4 藥理作用

4.1 鎮(zhèn)痛抗炎作用 威靈仙注射劑能顯著抑制二甲苯引起的小鼠耳廓腫脹，能顯著抑制紙片引起的大鼠肉芽組織生長(zhǎng)[33]。于舒雁等[34]通過對(duì)威靈仙的外用實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)3種威靈仙水煎液均能改善大鼠痔瘡模型肛周潰瘍癥狀，加速痔瘡創(chuàng)面修復(fù)，促進(jìn)愈合，減輕肛周腫脹；減輕大鼠關(guān)節(jié)炎模型足跖腫脹，改善關(guān)節(jié)腫脹及屈伸不利癥狀，降低血清炎癥因子IL-1β，TNF-α水平。苗明三等[35]證明威靈仙能減輕大鼠足跖度腫脹度，明顯減輕小鼠的耳腫脹度，提高小鼠痛閾值，外用具有好的抗炎鎮(zhèn)痛作用。徐先祥等[36]發(fā)現(xiàn)威靈仙總皂苷可改善佐劑性關(guān)節(jié)炎(adjuvant arthritis，AA)大鼠的踝關(guān)節(jié)組織病理改變。劉光耀等[37]證明威靈仙不同提取部位的抗炎作用效果不同，抑制炎癥因子的分泌和釋放可能是威靈仙發(fā)揮抗炎作用機(jī)制之一。鄧龍飛等[38]發(fā)現(xiàn)威靈仙總皂苷(TSC)降低AA 大鼠JAK2、STAT3 mRNA表達(dá)并抑制p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3相對(duì)表達(dá)，抑制JAK2/STAT3信號(hào)通路。汪永忠等[39]研究證實(shí)威靈仙總皂苷對(duì)AA大鼠具有較好的治療效果，其機(jī)制可能與抑制IL-6和提高IL-10的含量，抑制p-JAK2、p-STAT3 蛋白的表達(dá)，從而調(diào)控JAK2/STAT3通路有關(guān)。孫必強(qiáng)等[40]研究表明威靈仙關(guān)節(jié)腔離子導(dǎo)入可能具有抑制炎癥相關(guān)因子NO、PGE2的釋放和增強(qiáng)SOD的活性來減緩OA的病變過程。

4.2 抗腫瘤作用 邱光清等[41]對(duì)威靈仙不同部位的提取物進(jìn)行了抗癌活性研究，發(fā)現(xiàn)其總皂苷的抗癌活性較好。趙英等[42]證實(shí)威靈仙總皂苷對(duì)小鼠移植性肉瘤S180，肝癌腹水型HepA、白血病腹水型P388腫瘤均表現(xiàn)出明顯的抑制作用。Lee SW等[43]研究發(fā)現(xiàn)，東北鐵線蓮30%乙醇提取物的正丁醇層可以抑制由癌基因抑活藥誘導(dǎo)引起的大鼠軟骨細(xì)胞的多種Bcl-2抗凋亡家族蛋白Bcl-xl和Bcl-2的下調(diào)以及Bcl-2促凋亡家族蛋白Bax的上調(diào)，同時(shí)也抑制癌基因抑活藥誘導(dǎo)引起的大鼠軟骨細(xì)胞線粒體前體抗凋亡蛋白14-3-3的下調(diào)，起到抑制由癌基因抑活藥誘導(dǎo)引起的大鼠軟骨細(xì)胞的凋亡的作用。張杰等[44]研究證明威靈仙多糖促進(jìn)BGC-823細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與抑制Survivin基因表達(dá)有關(guān)。李俊妍等[45]研究發(fā)現(xiàn)威靈仙多糖對(duì)人舌鱗癌細(xì)胞Tca-8113的生長(zhǎng)具有明顯的抑制作用，隨著威靈仙多糖濃度的增大或作用時(shí)間延長(zhǎng)，抑制作用逐漸增強(qiáng)，呈一定的劑量和時(shí)間依賴關(guān)系。張杰等發(fā)現(xiàn)威靈仙多糖能促進(jìn)Bel7402細(xì)胞凋亡[46]，還發(fā)現(xiàn)威靈仙多糖能抑制MCF-7細(xì)胞增殖，促進(jìn)其細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與激活Fas、抑制Bcl-2的基因表達(dá)有關(guān)[47]。

4.3 抗微生物作用 威靈仙抗菌抑菌活性成分主要是白頭翁素和原白頭翁素。原白頭翁素不穩(wěn)定，易聚合為白頭翁素；白頭翁素具有顯著的抗菌作用，對(duì)葡萄球菌、鏈球菌、白喉?xiàng)U菌的抑菌濃度為1:12 500，對(duì)結(jié)核桿菌為1:50 000，對(duì)大腸肝菌也有類似抑菌作用，對(duì)革蘭陰性菌有效，與鏈霉素有協(xié)調(diào)作用，且有強(qiáng)的殺真菌活性的作用[48]。

4.4 抗腎間質(zhì)纖維化作用 張翠薇等[49]研究發(fā)現(xiàn)威靈仙對(duì)UUO 模型大鼠腎小管間質(zhì)具有保護(hù)作用，可能與降低腎間質(zhì)中α-SMA 的表達(dá)和改善模型大鼠的血液流變學(xué)異常有關(guān)。

4.5 抗實(shí)驗(yàn)性肝纖維化作用 向虹等[50]證實(shí)威靈仙能有效干預(yù)實(shí)驗(yàn)性肝纖維化，且與虎杖、丹參、易善復(fù)無明顯差異。

4.6 降壓延緩老年斑形成作用 威靈仙中黃酮類、酚類等天然產(chǎn)物含量較少，但具有較強(qiáng)的酪氨酸酶抑制活性，限制酪氨酸向黑色素的轉(zhuǎn)化，從而減少雀斑、黃褐斑、老人斑等形成[51]。

4.7 利膽排石作用 威靈仙的醇提物不僅可促進(jìn)狗膽汁的分泌，而且能松弛狗總膽管末端括約肌，證明其具有較好的利膽作用[52]。威靈仙配以硝石沖服，可能對(duì)于結(jié)石基質(zhì)的膠體具有一定溶解作用[53]。

4.8 降血尿酸 林鳳平等[54]發(fā)現(xiàn)，威靈仙制劑不僅能顯著降低血尿酸，而且具有極強(qiáng)的抗炎作用，故而能有效地保護(hù)腎臟。

4.9 降血糖作用 威靈仙浸劑對(duì)正常大鼠有明顯增強(qiáng)葡萄糖同化的作用，故可能有降血糖的作用[55]。

4.10 降血清膽固醇作用 威靈仙大劑量組(20%煎劑0.5mL)給金黃地鼠灌胃，能降低血清膽固醇的水平[56]。

4.11 抗白血病作用 黃莉等[57]研究發(fā)現(xiàn)威靈仙總皂苷可有效抑制NB4 細(xì)胞增殖，但對(duì)NB4 細(xì)胞無明顯的誘導(dǎo)分化作用，還發(fā)現(xiàn)[58]提取威靈仙總皂苷，體外作用于急性早幼粒細(xì)胞白血病HL60細(xì)胞，可以在體外可有效抑制HL60 細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)HL60細(xì)胞凋亡，但對(duì)HL60細(xì)胞無明顯的誘導(dǎo)分化作用。

4.12 改善血液微循環(huán)作用 楊文雁等[59]發(fā)現(xiàn)威靈仙不同部位具有改善小鼠耳廓微循環(huán)作用，其作用強(qiáng)弱依次為: 正丁醇部位、乙酸乙酯部位、石油醚部位和水部位，其機(jī)制可能與抑制腎上腺遞質(zhì)所激活的信號(hào)通路有關(guān)。

4.13 安全性研究 大多數(shù)文獻(xiàn)記載威靈仙為有毒之品，在大劑量或長(zhǎng)期用藥的情況下，出現(xiàn)毒性。廖海浪等[60]研究發(fā)現(xiàn)威靈仙及其地方習(xí)用品的急性毒性較低，對(duì)肝腎的損傷程度為：山木通<柱果鐵線蓮<威靈仙。表明威靈仙對(duì)小鼠的肝腎組織有一定損傷，提示《中國(guó)藥典》2010 年版記載威靈仙為無毒之品，值得商榷。

5 結(jié)語(yǔ)

威靈仙屬于多基源的常用臨床中藥品種，其化學(xué)成分及生物活性研究已日趨豐富。尚有許多問題需要進(jìn)一步研究:①關(guān)于威靈仙的品種鑒別，2015版中國(guó)藥典一部公示后，中檢院反映，在所測(cè)威靈仙樣品中未檢出常春藤皂苷元，也有企業(yè)提出，按照藥典標(biāo)準(zhǔn)買不到合格的藥材，建議取消含量測(cè)定項(xiàng)下“常春藤皂苷元”。通過本文綜述，歸納目前有不少基于分子生物學(xué)水平的威靈仙品種鑒定技術(shù)，建議進(jìn)一步將相關(guān)技術(shù)簡(jiǎn)化，便于操作，使之適用于藥檢所及企業(yè)的質(zhì)檢。②目前威靈仙部分生物活性研究還不夠深入，如抗腫瘤研究涉及的腫瘤種類較少, 作用機(jī)制也不夠深入。③威靈仙的功效已眾所周知，但也具有一定的毒性，藥學(xué)工作者及臨床醫(yī)師應(yīng)更加重視其安全性研究。綜上所述，威靈仙具有豐富多樣的生物活性，其在臨床和實(shí)驗(yàn)方面還需進(jìn)一步的深入研究，為其在臨床的廣泛應(yīng)用提供充足的依據(jù)和堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

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(編校：王儼儼)

Research advances on chemical constitutes and biological activities of Radix et Rhizoma Clematidis

ZHANG Min

(TCM Dispensary, Shanghai Shuguang Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China)

Radix et Rhizoma Clematidis as a key traditional Chinese medicine with function of wind-dampness-dispelling and stasis-resolving has been widely used in clinical of Chinese medicine.For the further study and development of Radix et Rhizoma Clematidis, we reviewed the identification, processing, chemical constitutes and biological activities in this article.

Radix et Rhizoma Clematidis; identification; processing; chemical constitutes; biological activities

張敏，女，大專，藥師，研究方向：傳統(tǒng)中藥藥性研究，E-mail：kongzhangmin@163.com。

R284

A

1005-1678(2015)07-0165-04