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    我院制劑室換證過程中的問題與解決方案

    2015-01-23 13:07:03黃花紅王建淮
    中國藥業(yè) 2015年20期
    關(guān)鍵詞:制劑室制劑藥品

    黃花紅,王建淮

    (江蘇省淮安市婦幼保健院,江蘇淮安223001)

    我院制劑室換證過程中的問題與解決方案

    黃花紅,王建淮

    (江蘇省淮安市婦幼保健院,江蘇淮安223001)

    目的探討醫(yī)院制劑室在換證過程中存在的問題,并尋求解決方案。方法結(jié)合制劑室發(fā)展現(xiàn)狀,分析硬、軟件問題。結(jié)果醫(yī)院制劑換證過程中遇到的問題較復(fù)雜,需嚴(yán)格按照《醫(yī)療機構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范》(GPP)和《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP)要求建設(shè)制劑室,保護老品種,開發(fā)新劑型、新品種,形成自有適合婦兒的特色制劑。結(jié)論應(yīng)加強對制劑室的投入與管理,通過努力順利完成制劑換證任務(wù)。

    醫(yī)療機構(gòu);制劑;質(zhì)量管理規(guī)范

    我國醫(yī)院制劑歷史悠久,是制藥工業(yè)相對落后,生產(chǎn)處于供不應(yīng)求情況下的一種補充,在醫(yī)藥匱乏的年代曾發(fā)揮了巨大的作用[1]。隨著國家對醫(yī)療機構(gòu)制劑的有效監(jiān)管[2],醫(yī)院制劑從無序到有序,積累了豐富的經(jīng)驗,形成了自身的特色。醫(yī)院制劑具有品種多、適用性強[3]、供應(yīng)及時、方便患者、貯存時間短、周轉(zhuǎn)快、與臨床應(yīng)用緊密結(jié)合、更針對專科病種、療效顯著、價格便宜等特點,在保障臨床用藥、提高醫(yī)療質(zhì)量、樹立醫(yī)院品牌形象等方面發(fā)揮了重要作用。但我院制劑室與新形勢下的醫(yī)療科技發(fā)展仍有明顯差距,硬件、軟件上都存在著不足,影響了我院制劑的發(fā)展及《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》的換發(fā)。筆者分析了我院制劑室在換證過程中存在的問題,并探討了其解決方案,現(xiàn)報道如下。

    1 主要問題

    1.1 硬件配置落后

    房屋:我院制劑室建于20世紀(jì)80年代初,現(xiàn)有面積300 m2,制劑數(shù)量由原來的20多種精簡到如今的8種,涵蓋7種劑型(酊劑、煎膏劑、溶液劑、合劑、散劑、軟膏劑、洗劑)。經(jīng)過《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》換發(fā)工作的幾次整改,仍僅能滿足《醫(yī)療機構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范》(GPP)和《醫(yī)院制劑驗收標(biāo)準(zhǔn)》的最低要求,與通過了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP)認(rèn)證的制藥企業(yè)相差甚遠。如潔凈區(qū)面積偏小、空間擁擠,無法根據(jù)劑型需要做到工序合理銜接并設(shè)置不同的操作間配制;無獨立的凈化服清洗、消毒間,需送洗衣房、供應(yīng)室集中清洗、消毒,易交叉污染;中藥材提取間面積嚴(yán)重不足,人流、物流無法分開;樓層高度不足,無法做到遠離地面及灰塵[4];無獨立的蒸餾水生產(chǎn)貯存間;貯存?zhèn)}庫不固定;藥檢室、留樣室面積有限,無法與生產(chǎn)規(guī)模配套。

    生產(chǎn)設(shè)備:我院的制劑生產(chǎn)設(shè)備年代已久、老化現(xiàn)象嚴(yán)重,缺乏必要、及時的更新;配制設(shè)備自動化程度較低,多為手工或半手工操作。潔凈室的設(shè)計施工經(jīng)嚴(yán)格認(rèn)證,在使用過程中未能嚴(yán)格地監(jiān)控初、中效壓差及定時更換清洗過濾器;對空調(diào)系統(tǒng)缺乏定期的維護保養(yǎng);設(shè)備的使用維護保養(yǎng)不及時、不到位,缺少專業(yè)的維修保養(yǎng)人員,且記錄不全。如中藥提取仍用老式的夾層煎煮鍋,無轉(zhuǎn)移藥液的輸送管道,仍需依賴傳統(tǒng)的人工桶裝轉(zhuǎn)移;制水仍采用老式的塔式蒸餾水器,純化水生產(chǎn)和存放存在隱患;凈化室消毒仍依賴傳統(tǒng)的紫外線配合消毒劑消毒,未安裝臭氧消毒設(shè)備,微生物控制情況不樂觀。我院制劑室是輔助科室,領(lǐng)導(dǎo)仍有“重醫(yī)輕藥”的思想,不愿投入太多資金購買制劑生產(chǎn)設(shè)備,造成制劑室與藥企之間差距巨大。

    制劑檢驗設(shè)備:無紫外分光光度計、高效液相色譜儀等新設(shè)備,難以進行主要成分的含量測定和鑒別,提高制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),仍使用相對密度法、容量滴定法、薄層層析法等傳統(tǒng)質(zhì)量控制方法控制質(zhì)量;微生物實驗室不能滿足《2010年中國藥典藥品微生物實驗室規(guī)范指導(dǎo)原則》中“實驗室應(yīng)劃分成相應(yīng)的潔凈區(qū)域和活菌操作區(qū)域,同時應(yīng)根據(jù)試驗?zāi)康?,在時間或空間上有效分隔不相容的試驗活動,將交叉污染的風(fēng)險降到最低”的要求,潔凈區(qū)域和活菌操作區(qū)域不能嚴(yán)格分開。

    1.2 軟件管理不足

    人員:醫(yī)院制劑室是技術(shù)密集型部門,人才是保證產(chǎn)品質(zhì)量和開發(fā)新制劑的關(guān)鍵,不僅需要懂管理的人才和藥學(xué)專業(yè)人才,還需配備廠房維護管理、設(shè)備維護保養(yǎng)及相應(yīng)的鍋爐技術(shù)人員[5]。我院制劑室技術(shù)人員雖具有專業(yè)職稱,但缺乏進修深造機會,技術(shù)較單一,思維較局限,知識更新較慢,對前沿技術(shù)的觸覺不夠靈敏,分工不夠精細(xì)。我院制劑室4人,藥檢室2人,常一職多兼、一人多用、一專多能、一心多操。有時由于人員有限,藥檢人員與制劑配置人員?;ハ嗉媛殹?/p>

    物料:制劑原料無法完成全檢,只能根據(jù)對方提供的檢驗報告書,做常規(guī)項目的檢驗。原輔料、藥包材無專業(yè)庫管員,且存放混亂,不合格的物料不能及時處理,且記錄不到位。包裝材料無進出庫登記,報廢物料無報廢記錄。

    配制:我院制劑室缺少專業(yè)的GMP管理應(yīng)用人才,生產(chǎn)隨意性較大,崗位操作規(guī)程、生產(chǎn)記錄、清場記錄較簡單;對部分關(guān)鍵配制過程未控制和記錄,生產(chǎn)、配料無嚴(yán)格的雙人核對制度;物料平衡設(shè)計不合理,未針對各個生產(chǎn)環(huán)節(jié)制訂相應(yīng)的平衡范圍,僅制訂總體物料平衡。

    質(zhì)量:質(zhì)檢崗位人員不固定,不能嚴(yán)格履行標(biāo)準(zhǔn)品、滴定液、指示液、檢定菌的管理職責(zé)。穩(wěn)定性考察、微生物檢驗、質(zhì)量審核也無規(guī)范化監(jiān)測。

    驗證:我院制劑品種多、配制量小、人員有限,導(dǎo)致部分劑型的部分工藝合并使用設(shè)備和場地。驗證工藝不夠細(xì)化,僅做一些關(guān)鍵環(huán)節(jié)的工藝驗證,忽視影響藥品質(zhì)量因數(shù),如系統(tǒng)清潔、空調(diào)凈化系統(tǒng)及人、設(shè)備、原料供應(yīng)渠道等變更的驗證。

    文件:我院制劑室未建立完善的文件管理制度,已撤銷和過時的文件與批準(zhǔn)的現(xiàn)行文本隨意存放于工作現(xiàn)場。配制記錄和質(zhì)量檢驗記錄隨意歸檔保存,配制人員無完整的健康檔案。

    1.3 新制劑開發(fā)投入不足

    我院對制劑室不夠重視,不愿引進新設(shè)備、新人才,造成開發(fā)中藥制劑缺乏基本投資,新制劑開發(fā)經(jīng)費不足,研發(fā)人員缺乏,研發(fā)條件受限,很多有肯定療效的臨床驗方得不到深入的開發(fā)而自生自滅,更不能實現(xiàn)醫(yī)院臨床實踐優(yōu)勢與社會藥物研究院(所)研發(fā)實力優(yōu)勢相結(jié)合。

    2 解決方案

    2.1 擴大規(guī)模,尋求發(fā)展

    我院制劑室計劃走出老城區(qū),規(guī)劃興建新的、先進的、符合GPP要求的生產(chǎn)廠房1 000 m2。具體改進措施如下。

    合理布局中藥提取間:我院現(xiàn)有3個中藥制劑品種,中藥的提取生產(chǎn)主要包括中藥材投料、提取、濃縮、過濾等工藝過程。提取間的設(shè)計需保證工序的連續(xù)性,盡量減少中間管道橫穿,縮短物料、藥液輸送路程,避免管道存在死角,使其易于清洗、消毒。根據(jù)新版GMP規(guī)定,“中藥提取、濃縮、收膏工序宜采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)的,其操作環(huán)境可在非潔凈區(qū);采用敞口方式生產(chǎn)的,其操作環(huán)境應(yīng)當(dāng)與其制劑配置操作區(qū)的潔凈度級別相適應(yīng)”[6]。選用多功能中藥提取設(shè)備,即提取罐、冷凝器、冷卻器、分離器、過濾器、出渣門氣動控制系統(tǒng)等一體的中藥提取設(shè)備,能在保證中藥提取質(zhì)量的同時減輕工作人員勞動強度。嚴(yán)格劃分人流、物流通道,嚴(yán)防提取過程中污染。投料區(qū)設(shè)計注重解決原料投料過程中的粉塵問題,防止藥材塵粒污染其他工序。出渣口不得設(shè)置貯渣間,排出藥渣即刻運走,防止發(fā)酵、霉變,杜絕二次污染。中藥材提取間必須與灌封等后續(xù)工序嚴(yán)格分開。

    合理布局生產(chǎn)潔凈區(qū):醫(yī)院制劑的準(zhǔn)備、配制、過濾、分裝都必須在不同的凈化空間進行,控制凈化室的微粒及溫、濕度非常重要。GMP中對不同級別凈化間的塵埃數(shù)、微生物最大允許數(shù)和溫度均有明確規(guī)定。無特殊要求時,溫度宜控制在18~26℃,相對濕度宜控制在45%~65%,不同潔凈級別間靜壓差不小于5 Pa,與室外大氣靜壓差不小于10 Pa。我院制劑雖具有品種少、劑型多、生產(chǎn)規(guī)模小等特點,但必須嚴(yán)格遵循GPP要求,根據(jù)劑型合理布局潔凈區(qū),盡量避免不同劑型同一凈化區(qū)域配置。設(shè)計與潔凈區(qū)配套的一次更衣、二次更衣和洗手消毒等設(shè)施。

    合理布局包裝區(qū)、貯存區(qū):建設(shè)與制劑室生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的包裝間、貯存間。包裝區(qū)應(yīng)臨近潔凈區(qū),以便及時包裝,避免不同制劑包裝材料間混淆。貯存區(qū)需嚴(yán)格劃分待驗區(qū)與成品區(qū)。

    合理布局微生物實驗室、藥品檢驗室、留樣觀察室:微生物實驗室須按微生物檢驗工作流程合理布局潔凈區(qū)、活菌區(qū)(生物安全區(qū))及輔助準(zhǔn)備區(qū),保證檢驗過程運行順暢,無交叉,無混淆。陽性菌室須按照生物二級實驗室建筑技術(shù)規(guī)范設(shè)計,配備生物安全柜,保證保護環(huán)境和操作人員安全;配備洗眼器或應(yīng)急噴淋裝置,保證應(yīng)急事故發(fā)生時對操作人員的緊急救助。藥檢室須區(qū)分儀器室和化學(xué)實驗室,防止化學(xué)試劑對儀器的損害。建設(shè)與我院生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的留樣觀察室。GMP中明確了“留樣”的概念:“企業(yè)按規(guī)定保存的、用于藥品質(zhì)量追溯或調(diào)查的物料、產(chǎn)品樣品為留樣。”留樣無論對企業(yè)還是監(jiān)管者,或是對經(jīng)營、使用環(huán)節(jié),乃至使用該留樣產(chǎn)品的患者,都具有非常重要的意義。任何環(huán)節(jié)中可能出現(xiàn)的與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的問題,都需通過留樣進行追溯與調(diào)查。在規(guī)定的保存期內(nèi),不允許滅失留樣。否則一旦發(fā)生法律問題,就會被認(rèn)為是銷毀證據(jù)。

    引進先進的生產(chǎn)線、包裝設(shè)備和質(zhì)量控制設(shè)備:引進先進的生產(chǎn)線,如自動灌裝設(shè)備,使灌封過程實現(xiàn)一體化,擺脫人工操作帶來的質(zhì)量風(fēng)險;引進先進的包裝設(shè)備,如機器打碼機、說明書折疊機、自動貼簽機等小設(shè)備,減輕包裝負(fù)擔(dān),節(jié)省勞動力,提高包裝效率;引進相對先進的紫外分光光度計、高效液相色譜儀等質(zhì)量檢查儀器,提高藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),縮小與藥企之間的差距。

    2.2 提高人員素質(zhì),健全工作制度

    定期組織制劑及管理人員系統(tǒng)學(xué)習(xí)GPP規(guī)范;定期派送人員到江蘇省中醫(yī)院制劑室等優(yōu)秀制劑單位進修深造;有計劃、有組織地進行崗前培訓(xùn)、崗位培訓(xùn)、定期考核;不斷地引進制劑人才,以進一步提高開發(fā)新技術(shù)、新制劑能力,從根本上確保醫(yī)院制劑的高質(zhì)量。同時強化質(zhì)量理念,銘記“藥品質(zhì)量是生產(chǎn)出來的,不是檢驗出來的”[7]。提高質(zhì)檢人員責(zé)任心,使其懂得自己是醫(yī)院制劑質(zhì)量的最后一道“門神”,而制劑質(zhì)量關(guān)系到患者健康與醫(yī)院口碑。針對藥品生產(chǎn)中所涉及的原輔料投料、提取、濃縮、分裝、清潔、質(zhì)量控制、包裝貼簽及臨床使用等各環(huán)節(jié),建立風(fēng)險評估,尋找降低、控制風(fēng)險的措施,保證產(chǎn)品質(zhì)量。由事后排查轉(zhuǎn)變?yōu)轭A(yù)防為主,加強過程監(jiān)控、事后溯源的理念[8]。

    2.3 規(guī)范管理物料

    實施GMP的措施之一就是把好物料管理關(guān),從生產(chǎn)藥品的基礎(chǔ)物質(zhì)抓起,通過嚴(yán)格、科學(xué)、系統(tǒng)的管理,使原料、輔料及包裝材料從采購、驗收、入庫、貯藏、發(fā)放等方面,做到管理有章可循,使用有標(biāo)準(zhǔn)可依,記錄有據(jù)可查,從而保證合格、優(yōu)質(zhì)的原料、輔料及包裝材料用于藥品生產(chǎn)。成立制劑用物料質(zhì)控管理小組,構(gòu)建制劑物料倉庫,成立制劑物料產(chǎn)品包裝品前期設(shè)計、審核后采購等工作流程。

    2.4 完善驗證程序,做好驗證工作

    驗證是證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實能達到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動。新版GMP要求企業(yè)必須對生產(chǎn)、檢驗的每個過程進行驗證,以保證有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能得到有效控制;經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝任一因素改變均可視為變更,包括設(shè)備變更、搬遷、加工控制參數(shù)和檢驗參數(shù)、生產(chǎn)環(huán)境的改變,均應(yīng)按變更控制程序逐一審查,逐漸實現(xiàn)藥品生產(chǎn)全過程的標(biāo)準(zhǔn)化操作和質(zhì)量控制[9]。加強生產(chǎn)控制,驗證中藥提取的每個環(huán)節(jié),加強空調(diào)凈化系統(tǒng)、清潔過程驗證等配套環(huán)節(jié)的驗證。對檢驗環(huán)節(jié)的環(huán)境、試劑、試液等影響檢驗結(jié)果的因素嚴(yán)格驗證,保證檢驗結(jié)果能真實反映制劑質(zhì)量。

    2.5 走進臨床,做好宣傳

    深入臨床,通過與醫(yī)務(wù)人員交流,研制臨床需要的新劑型,是制劑室參與臨床藥學(xué)服務(wù)的重要內(nèi)容[10];收集患者的反饋信息,了解患者所想、所需,做好患者宣傳,樹立我院制劑在患者心目中的特色品牌形象。

    2.6 開發(fā)新的中藥制劑,提高中藥制劑水平

    中藥是我國的瑰寶,開發(fā)中藥制劑是醫(yī)院制劑的首要任務(wù),也是醫(yī)院制劑的主要發(fā)展方向[11]。傳統(tǒng)的協(xié)定方、古方、驗方等也是新藥開發(fā)的重要來源,可對其加以篩選和改進,進一步開發(fā)為重要制劑或中西藥復(fù)方制劑,這對醫(yī)院開展特色醫(yī)療,治療疑難雜癥,彌補中藥商品制劑不足等作用很大。目前很多在處方擬訂、提取及精制工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等方面均有不完善之處,故需采用新技術(shù)、新工藝、新方法加以完善,使制劑開發(fā)趨于團隊性、計劃性、長遠性。

    3 結(jié)語

    我院制劑可彌補市場供應(yīng)不足[12],鞏固婦幼保健院這個特色??漆t(yī)院的品牌形象。故在保護好現(xiàn)有制劑品種的基礎(chǔ)上,應(yīng)充分利用醫(yī)院制劑結(jié)合臨床的優(yōu)勢,研制、開發(fā)新制劑、新劑型、婦幼??浦苿?,使我院制劑不斷向安全、有效、穩(wěn)定的方向發(fā)展[13]。

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    R952

    A

    1006-4931(2015)20-0087-03

    黃花紅(1982-),女,漢族,大學(xué)本科,主管藥師,研究方向為醫(yī)院制劑室藥品質(zhì)量檢驗,(電子信箱)j2000h@ tom.com。

    2015-03-30;

    2015-05-09)

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