丹紅注射液治療冠心病的療效及機制研究進展

王葉麗，吳穎

(上海市交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院，上海 200020)

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丹紅注射液治療冠心病的療效及機制研究進展

王葉麗Δ，吳穎

(上海市交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院，上海 200020)

冠心病(coronary heart disease，CHD)是指因動脈粥樣硬化病變導(dǎo)致冠狀動脈血管出現(xiàn)血管腔狹窄或阻塞，繼而出現(xiàn)心肌功能失調(diào)的一種嚴(yán)重心臟疾病。丹紅注射液為中藥丹參、紅花等提取物制成，2藥中化學(xué)成分是發(fā)揮治療作用關(guān)鍵。眾多臨床研究表明，丹紅注射液能有效擴張冠狀動脈，增加冠脈血流量，緩解冠心病心絞痛臨床癥狀，改善心電圖，提高臨床療效。本文就丹紅注射液藥理學(xué)性質(zhì)，臨床研究應(yīng)用及治療CHD作用機制進行綜述，為丹紅注射液治療CHD分子機制及臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

冠心?。粍用}粥樣硬化；丹紅；機制

冠心病是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerotic heart disease，CHD)的簡稱，臨床又稱為缺血性心臟病(ischemic heart disease)。冠脈粥樣硬化、狹窄、阻塞是引發(fā)臨床癥狀病理基礎(chǔ)，冠脈病理改變使冠脈功能障礙，致使心臟出現(xiàn)缺血缺氧性[1-2]。分為缺血性心肌病型、猝死型、無癥狀型、心絞痛型和心肌梗死型5種類型。以心肌梗死和猝死最為兇險。隨著我國飲食、生活水平改變及工作、社會壓力不斷增加，CHD已成為嚴(yán)重危害國民健康原因，并成為我國居民死亡首要病因，無論對家庭、社會及醫(yī)療均造成沉重負(fù)擔(dān)[3]。

丹紅注射液主要成分為丹參、紅花。二藥均有通脈舒絡(luò)， 祛瘀止痛之功， 破宿血，以補新血，調(diào)和氣血陰陽，標(biāo)本兼治，能有效的治療血脈痹阻所致的胸痹或者真心痛[4]。丹參中的有效成分丹參酮，對冠脈具有明顯擴張作用；且可提高心肌耐氧力，共同達到保護缺氧心肌作用；能夠改善微循環(huán)，促進血液循環(huán)；能夠擴張血管的內(nèi)壁，通過凝血和血小板聚集的功能，抑制血栓的形成；通過調(diào)節(jié)血脂等作用，抑制動脈血管中粥樣硬化斑塊樣的形成。紅花中有效成分亦有保護和改善心肌的作用。隨著全球?qū)χ嗅t(yī)藥青睞，眾多學(xué)者在各種疾病中廣泛應(yīng)用，特別是心腦血管疾病中，復(fù)方中藥制劑以臨床效果好、不良反應(yīng)少或無，吸引更多學(xué)者對其藥理作用展開大量研究。丹紅注射液是臨床治療心血管疾病最常用藥物，具有預(yù)防、治療雙重作用。為進一步研究丹紅注射液對CHD影響，特從多方面進行研究，以期為臨床用藥提供進一步理論依據(jù)。

1 丹紅注射液

1.1 組方 丹參注射液是趙步長教授研制，以“腦心同治”和“供血不足乃是萬病之源”為理論基礎(chǔ)，經(jīng)多年臨床實踐嘔心瀝血的杰作。組方以丹參、紅花兩味中藥按一般比例提取而成。方中以丹參為主藥，味苦，性微寒，為沉降之物?！侗静菥V目》及《本草正義》中均有記載，丹參專入血分，具有生新血、活血行血功效[4]。紅花為輔藥，味辛，性溫，是升浮之品?！侗静菥V目》及《藥性考》中有記載，其具活血消腫、潤燥止痛功效，對“口噤風(fēng)癱”等淤血阻滯性疾病療效優(yōu)越。兩味中藥均歸心經(jīng)和肝經(jīng)，均具有活血行氣作用，一升一降內(nèi)外通和，以達除邪而不傷正，祛瘀生新的效果。

1.2 有效成分 丹參含有多種酮類物質(zhì)，如丹參酮Ⅰ、ⅡA、ⅡB，隱丹參酮、異隱丹參酮、羥基丹參酮ⅡA等，且含有酚、醛類、醇類及醌類物質(zhì)，如鼠尾草酚，丹參新醌甲、乙、丙，β-谷甾醇、原兒茶醛，其次還含有維生素E等，諸多物質(zhì)相互作用，共同達到擴張冠狀動脈及外周血管、改善心肌缺血及機體耐缺氧能力等作用，同時還具降血壓、抑制血小板聚集、促進纖溶活性、改善微循環(huán)障礙及鎮(zhèn)靜等多重作用。此外，本品對多種球菌、桿菌及部分真菌均具有抑制作用。紅花為菊科植物的干燥管狀花，含有黃酮類化合物、揮發(fā)油、脂肪酸、多炔、色素及其它成份，具有活血通經(jīng)、散痕止痛等功效。

1.3 藥理學(xué)作用 由于丹紅注射液有效成份比較復(fù)雜，導(dǎo)致其藥理作用也極其復(fù)雜。包含在循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)等方面。徐濤等關(guān)于丹紅注射液相關(guān)文獻表明：丹紅注射液對動脈粥樣硬化、心功能和左室重構(gòu)均具有改善作用，對腹主動脈、腎間質(zhì)纖維化均具有一定影響，可促進雞胚絨毛尿囊膜血管生成，促進骨折的愈合。對心肌缺血及心臟術(shù)后缺氧具有保護作用，對左心室心電圖及致心律失常作用，對高血壓病血管內(nèi)皮功能、對血小板膜糖蛋白的影響，對血液流變學(xué)的影響，下調(diào)重癥急性胰腺炎胰腺組織中ET-1、eNOS和iNOS基因表達，達到防治急性心肌損害(AMD)、作用，對腸系膜微循環(huán)的保護作用，炎癥指標(biāo)及氨基末端腦鈉肽前體的影響，對實驗性腦缺血大鼠腦毛細血管通透性及腦含水量的影響，對體外循環(huán)下冠狀動脈搭橋術(shù)患者腦損傷的保護作用，對體外神經(jīng)元N-甲基-D-天冬氨酸損傷后的保護作用，對學(xué)習(xí)記憶的影響等[5]。

丹紅注射液是由中藥丹參、紅花按配方提取的而成中藥注射劑，成份比較復(fù)雜，主要成份為水溶性酚酸類化合物和脂溶性二萜醌類化合物兩大類。其復(fù)雜繁多的成份也導(dǎo)致了其藥理毒理、藥代動力學(xué)和臨床應(yīng)用及其復(fù)雜。到目前為止，對于丹紅注射液的研究多集中在工藝研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、臨床應(yīng)用和藥理作用上，而對于其毒理作用和藥代動力學(xué)的研究則甚少，這需要日后進一步研究完善。

2 丹紅注射液治療冠心病的療效評價

丹紅注射液對纖溶系統(tǒng)作用優(yōu)越，可抑制血小板活化、刺激產(chǎn)生纖溶蛋白酶原活性物、激活纖維蛋白活性，達到促進血栓溶解、避免或延緩血栓形成。肖躍紅[8]等2013年開展隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)：采用常規(guī)治療方法的總有效率為70.0%，心電圖ST總有效率為50.0%；丹紅注射組總有效率為 90.0%，心電圖 ST有效率為70.0%，治療組的臨床療效優(yōu)于常規(guī)組。隨后，陳章強等[9-10]研究發(fā)現(xiàn)注射丹紅注射液對血管內(nèi)皮功能、炎癥因子的變化及心率均具有明顯調(diào)控作用。25篇相關(guān)研究的Meta分析顯示：丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)治療用于冠心病(心絞痛)的臨床療效較之單純使用常規(guī)治療效果更優(yōu)：25項研究的異質(zhì)性檢驗P=0.95>0.1，95%CI為1.20～1.29)。顯著性檢驗Z=11.95，P<0.001，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。王鋼[12]等研究表明丹紅注射液治療可能有利于改善內(nèi)皮功能，提高纖溶活性，穩(wěn)定斑塊，抑制炎癥反應(yīng)。

3 丹紅注射液治療冠心病的作用機制

3.1 抑制血小板聚集反應(yīng) 病理生理狀態(tài)下，血小板發(fā)生黏附、聚集和釋放反應(yīng)，使二磷酸腺苷(ADP)釋放量迅速增加、整合素復(fù)合物構(gòu)型改變。故整合素的拮抗劑、氯吡格雷和阿司匹林成為臨床最常用抗血小板藥物?，F(xiàn)代藥理學(xué)證實，丹紅注射液有很好的抗凝、抗血栓作用。付櫻等[13]在家兔試驗中與孫沛[14]等經(jīng)丹紅注射液治療效果研究均表明，丹紅注射液延長血小板最大聚集時間、激活纖溶系統(tǒng)及減輕血栓濕重方面療效顯著。

3.2 抑制炎癥反應(yīng)發(fā)生 動脈粥樣硬化進程與血小板、炎性反應(yīng)緊密相關(guān)。動脈粥樣硬化斑塊局部炎癥浸潤、炎性標(biāo)志物、機體自身免疫細胞激活，共同作用下促使PAF生成，機體含量增加CHD進程及癥狀加重。動物試驗顯示，丹紅注射液可作用于動脈粥樣硬化血管壁，抑制其局部炎性反應(yīng)。同時，對再灌注后對血管壁損傷的自由基、ICAM-1 及炎癥因子均具有促進代謝或降低作用。付婷婷[15]等通過QRT-PCR檢測家兔主動脈壁上的炎性因子環(huán)氧合酶-2(COX-2)和誘導(dǎo)性一氧化氮合酶(iNOS)報道，丹紅注射液可以下調(diào)上述炎性因子的表達，抑制斑塊炎癥反應(yīng)。臨床研究中，王想[16]等將不穩(wěn)定型心絞痛(UA)患者進行雙盲實驗顯示：治療2個療程后，治療組患者炎性因子水平明顯低于同組治療前及對照組治療后(P<0.05)。此外，胡安義[17]等在另一隨機對照樣本中發(fā)現(xiàn)，丹紅注射液可以抑制不穩(wěn)定型心絞痛患者的hs-CRP 水平、凝血因子、腫瘤壞死因子等炎癥因子的表達。

3.3 抗凝血反應(yīng) 正常人體內(nèi)纖溶系統(tǒng)與凝血系統(tǒng)處于動態(tài)平衡狀態(tài)，故血液在體內(nèi)呈液性狀態(tài)。如機體纖溶系統(tǒng)與凝血系統(tǒng)動態(tài)平衡失常，易形成血栓栓塞性疾病。江玉清[19]等對冠心病患者進行丹紅注射液聯(lián)合基礎(chǔ)治療后觀察發(fā)現(xiàn)，丹紅注射液可顯著改善冠心病患者血液高凝狀態(tài)。

3.4 對內(nèi)皮功能影響 內(nèi)皮功能損傷與炎癥反應(yīng)、動脈粥樣硬化密切相關(guān)。丹紅注射液對血管內(nèi)皮細胞、一氧化氮(NO)和血漿內(nèi)皮素(ET)作用明顯，具有促進受損血管內(nèi)皮細胞修復(fù)、促進NO、ET生成，達到抗動脈粥樣硬化作用。在臨床研究中，顏程光[20]等學(xué)者對不穩(wěn)定心絞痛患者給予以丹紅注射液治療4周發(fā)現(xiàn)，治療后患者血清內(nèi)皮素含量顯著降低，明顯升高NO、超氧化物歧化酶(SOD)水平，且無明顯的不良生理反應(yīng)。隨后，冶學(xué)蘭[21]等對急性腦梗死患者進行研究發(fā)現(xiàn)，丹紅注射液對其血管內(nèi)皮功能具有加強作用。張茹[22]等研究表明丹紅注射液通過降低NO水平、血流介導(dǎo)的血管擴張加強血管內(nèi)皮功能。

3.5 對血脂影響 血脂增高是動脈粥樣硬化、血栓性疾病形成的獨立高危因素之一。徐小明等[23]對高脂家兔研究顯示，給予丹紅注射液治療后其總脂肪水平明顯降低。張志誠等[24]報道也顯示，常規(guī)治療聯(lián)合丹紅注射液可降低老年急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者血脂指標(biāo)。韓華峰等[25]Ⅱ型糖尿病(T2DM)合并冠心病(CHD)患者進行常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加入丹紅注射液40 mL靜脈滴注。結(jié)果顯示，丹紅注射液降低血脂水平、緩解患者高凝狀態(tài)。伏輝等[26]報道也顯示，丹紅注射液治療后腦動脈硬化患者血清中膽固醇含量呈下降趨勢。

綜上所述，丹紅注射液對纖溶系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)具有調(diào)控功效，對炎癥反應(yīng)、膽固醇含量均有顯著降低效果，達到降低血管壁炎性反應(yīng)、促使動脈硬化斑塊進程減慢，以達治療、延緩動脈硬化進程療效[27-29]。且可抑制血栓形成、溶解已形成血栓、穩(wěn)定粥樣板塊等，多向性效應(yīng)共同降低CHD患者不良事件發(fā)生風(fēng)險的治愈機制。

4 展望

丹紅注射液作為一種成熟的中藥注射劑在CHD治療上得到了廣泛的應(yīng)用，其使用安全，療效確切，值得進一步推廣研究。相信，隨著對丹紅注射液臨床研究不斷深入，必將帶動更多學(xué)者對其它中藥制劑的深入研究，使其在臨床使用中發(fā)揮更大的作用，造福人類健康。

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(編校：譚玲)

Progress on effect and mechanism of Danhong injection in treatment of coronary heart disease

WANG Ye-liΔ, WU Ying

(Ruijin Hospital Affiliated to Shanghai University of Communications, Shanghai 200020, China)

Coronary heart disease is a kind of serious heart disease, which is caused by the disease of the coronary artery, which leads to the stenosis or obstruction of the coronary vessels.Danhong injection is made of Salvia miltiorrhiza, safflower extract, chemical composition of two drugs is the key to play a role in treatment. Numerous clinical studies show that the red injection can effectively expand the coronary artery, increase the coronary blood flow, relieve the clinical symptoms of coronary heart disease, improve the ECG and improve the clinical effect. In this paper, the pharmacological properties, clinical research and treatment of CHD were reviewed,In this paper, the pharmacological properties, clinical research and treatment of CHD are reviewed, to provide theoretical basis for the treatment of CHD molecular mechanism and clinical application.

coronary artery disease; atherosclerosis; Danhong; mechanism

王葉麗，女，大專，主管藥劑師，研究方向：丹紅注射液的臨床應(yīng)用，E-mail：534462151@qq.com。

R259

A

1005-1678(2015)09-0186-03