心肌缺血再灌注損傷的中醫(yī)藥研究進(jìn)展及其模型的制備

陳路，李瑋瑋，劉春慧

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué) 中醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010100)

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心肌缺血再灌注損傷的中醫(yī)藥研究進(jìn)展及其模型的制備

陳路，李瑋瑋，劉春慧Δ

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué) 中醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010100)

缺血性心肌病(ischemic cardiomyopathy，ICM)是因冠狀動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致長(zhǎng)期心肌缺血，使心肌彌漫性纖維化，產(chǎn)生與原發(fā)性擴(kuò)張型心肌病類似的臨床綜合征，是臨床常見(jiàn)疾病之一，對(duì)人類健康的危害日益加重。及時(shí)恢復(fù)血液灌注使冠狀動(dòng)脈實(shí)現(xiàn)再通是有效的治療方法之一。然而，組織和器官得到再灌注的同時(shí)又會(huì)帶來(lái)新的損傷，這就是心肌缺血再灌注損傷。本文就目前心肌缺血再灌注損傷的中醫(yī)藥研究進(jìn)展以及如何建立一個(gè)簡(jiǎn)便高效的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型來(lái)模擬人類心肌缺血再灌注損傷進(jìn)行綜述。

心肌缺血再灌注；動(dòng)物模型；改良

心肌缺血再灌注損傷(myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI)是長(zhǎng)時(shí)間缺血的心肌組織在血液灌流恢復(fù)以后，出現(xiàn)的比再灌注前更嚴(yán)重、更明顯的損傷以及功能障礙，甚至導(dǎo)致心肌發(fā)生不可逆損傷的現(xiàn)象[1]。MIRI的概念是在1960年由Jennings等[2]首次提出的，他們認(rèn)為缺血或缺氧的組織發(fā)生損傷，不僅是發(fā)生在缺血或缺氧當(dāng)時(shí)，而更多是發(fā)生在血液灌注恢復(fù)之后。

MIRI的臨床表現(xiàn)主要包括血壓下降，再灌注心律失常(主要表現(xiàn)為期前收縮、自發(fā)性室性節(jié)律或室性過(guò)速、室顫)，心肌水腫，心肌出血，持久性心室收縮功能低下(即休克時(shí)雖然恢復(fù)了血壓和血容量，但心臟的功能并未隨之改善甚至惡化)，心肌酶的漏出甚至猝死等一系列危重癥候。MIRI的作用機(jī)制極其復(fù)雜，目前尚不能詳細(xì)闡釋，推測(cè)可能為氧化應(yīng)激、線粒體功能紊亂、心肌纖維能量代謝障礙、自由基、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、一氧化氮的產(chǎn)生等環(huán)節(jié)共同作用的結(jié)果[3]。迅速恢復(fù)血流供應(yīng)、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、介入治療以及藥物溶栓等是目前安全、可靠的治療方法，而其中在最短的時(shí)間內(nèi)恢復(fù)血流供應(yīng)是挽救缺血心肌最有效的方法[4]。

1 心肌缺血再灌注損傷的中醫(yī)中藥研究

1.1 心肌缺血再灌注損傷的中醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí) 中醫(yī)古籍中并沒(méi)有“心肌缺血再灌注損傷”的病名，古人對(duì)此病的認(rèn)識(shí)最早起于《內(nèi)徑》。《靈樞·五邪》篇曰：“邪在心，則并心痛”?！端貑?wèn)·標(biāo)本病傳論》亦云：“心病則心痛”。根據(jù)其臨床癥狀應(yīng)屬中醫(yī)學(xué)“心悸”“胸痹”等范疇。IRI的臨床表現(xiàn)輕者僅感呼吸欠暢，胸悶如窒；重者則突感劇痛如刺，如絞，如灼，面色蒼白，四肢欠溫，大汗淋漓。其病位在心，與脾、肝、腎等密切相關(guān)[5]。病性為本虛標(biāo)實(shí)，本虛為氣血陰陽(yáng)之虛，標(biāo)實(shí)為氣滯、血瘀、寒凝、痰濁。李輝等[6]認(rèn)為瘀痹阻心脈為心肌缺血再灌注損傷的基礎(chǔ)，氣機(jī)郁遏為心肌缺血再灌注損傷的條件，而陽(yáng)衰陰盛，濁毒內(nèi)生，心之體絡(luò)受損為心肌缺血再灌注損傷的關(guān)鍵。馬育軒等[7]將心肌缺血再灌注損傷的中醫(yī)臨床分型分為：氣滯血瘀、氣虛血瘀、外感邪淫、陰盛格陽(yáng)四種證型。

1.2 單味中藥治療心肌缺血再灌注損傷的研究進(jìn)展 韓乃巍等[8]研究丹參對(duì)SD大鼠MIRI的保護(hù)作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，丹參能減小心肌梗死范圍，增加血清中磷酸肌酸激酶(CK)、乳酸脫氫酶(LDH)的活性，對(duì)心肌缺血再灌注大鼠具有抗氧化應(yīng)激的作用，對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用。李軍等[9]將葛根素作用于IRI大鼠，發(fā)現(xiàn)中、高劑量(>5 mg/kg)的葛根素均可使心肌缺血再灌注大鼠Bax基因上調(diào)而B(niǎo)cl-2基因下調(diào)，提示中、高劑量葛根素可對(duì)心肌缺血再灌注大鼠心肌組織起到保護(hù)作用。劉丹等[10]研究發(fā)現(xiàn)，柚皮苷具有通過(guò)升高一氧化氮合酶(eNOS)活性而提高一氧化氮(NO)水平的作用，從而抑制膜脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，降低自由基對(duì)膜的損傷，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，提示柚皮苷具有保護(hù)缺血再灌注損傷心肌的作用。孫經(jīng)武等[11]觀察藏紅花酸預(yù)處理對(duì)心肌缺血再灌注損傷大鼠心肌的保護(hù)作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，藏紅花酸預(yù)處理可減輕心肌缺血再灌注損傷大鼠心肌形態(tài)學(xué)改變及心肌損傷，其機(jī)制可能與抑制一氧化氮合酶(iNOS)表達(dá)、增加eNOS表達(dá)從而增加NO活性有關(guān)。

1.3 中藥復(fù)方治療心肌缺血再灌注損傷的研究進(jìn)展 楊杰等[12]為探討葛根芩連湯抗心律失常的作用機(jī)制，用該方對(duì)心肌缺血再灌注大鼠進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)葛根芩連湯可穩(wěn)定心肌細(xì)胞的自律性，能夠起到保護(hù)心肌，降低心律失常的作用。段雪濤等[13]用栝蔞薤白半夏湯對(duì)心肌缺血再灌注損傷大鼠進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)處理后大鼠STAT3，JAK2蛋白表達(dá)增強(qiáng)，心肌梗死面積顯著降低，提示栝蔞薤白半夏湯對(duì)心肌缺血再灌注損傷有保護(hù)作用。李偉等[14]應(yīng)用復(fù)心煎對(duì)MIRI大鼠進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)復(fù)心煎可顯著降低心肌細(xì)胞內(nèi)肌酸磷化酶-同功酶(CK-MB)，門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)，LDH水平，縮小心肌梗死范圍，提示復(fù)心煎對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用。劉麗娟等[15]研究冠心十味丸對(duì)離體大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，冠心十味丸可明顯升高心肌缺血再灌注損傷時(shí)SOD、Ca2+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP 酶、Na+-K+-ATP酶活性，降低缺血再灌注損傷時(shí)LDH、CK活性，減少M(fèi)DA含量，對(duì)離體大鼠心肌缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用。韓宇博等[16]研究發(fā)現(xiàn)苓桂術(shù)甘湯預(yù)防性給藥對(duì)心肌缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用，其可能機(jī)制與升高NO和NOS含量有關(guān)。

2 心肌缺血再灌注模型的制備及改良

2.1 心肌缺血再灌注模型的制備方法 目前，常用于制備心肌缺血再灌注模型的動(dòng)物有小鼠、大鼠、家兔，貓等，而其中以大鼠制備模型者最為多見(jiàn)，因大鼠具有穩(wěn)定性高，冠脈側(cè)支循環(huán)少，且走形及循環(huán)途徑較人類接近，生長(zhǎng)快，價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)[17]。目前國(guó)內(nèi)外應(yīng)用最廣泛的方法是結(jié)扎大鼠冠狀動(dòng)脈左前降支(LAD)所致急性心肌梗死。包括無(wú)呼吸機(jī)支持胸腔外結(jié)扎法和呼吸機(jī)支持改進(jìn)的心臟原位結(jié)扎法。

該模型的具體制作方法為[18]：清潔級(jí)Wistar大鼠，雄性，體質(zhì)量260～300 g。用水合氯醛腹腔麻醉(16 g/kg)和乙醚復(fù)合注射腹腔麻醉，仰臥固定于手術(shù)臺(tái)，四肢皮下連接心電圖電極，記錄標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ?qū)?lián)心電圖。頸部皮膚消毒備皮，鈍性分離肌肉至氣管。氣管下穿線備用，用眼科剪在氣管上剪一倒T型口，氣管插管接人工呼吸機(jī)(呼吸頻率：50次/分；潮氣量：20 mL/kg；呼吸時(shí)比 1:1)。逐層縫合頸部肌肉、皮膚。股部切開(kāi)皮膚，分離股靜脈，股靜脈下穿線。遠(yuǎn)心端結(jié)扎，在股靜脈上用眼科剪剪一小口，將充有肝素抗凝的穿刺管小心插入，收緊結(jié)扎線固定。切口覆蓋鹽水紗布保護(hù)。左前胸消毒去毛，胸骨左側(cè)第四五肋間切約1 cm切口，逐層分離皮下組織、肌肉。暴露心臟及大血管根部，切開(kāi)心包，輕擠大鼠胸廓，將心臟擠出，在肺動(dòng)脈圓錐與左心耳之間、左心耳根部下方2～3 mm處穿線、結(jié)扎冠狀動(dòng)脈左前降支，將心臟回入胸廓，閉合胸腔、恢復(fù)自主呼吸。預(yù)定缺血時(shí)間后打開(kāi)胸腔，剪斷結(jié)線，形成血液再灌注并立即觀察心電圖。手術(shù)過(guò)程中分開(kāi)胸后、縫針后、結(jié)扎后和關(guān)胸后4個(gè)點(diǎn)記錄心電圖變化。合格動(dòng)物術(shù)后2周及6周后均復(fù)查心電圖。造模結(jié)束后逐層縫合肌肉、皮膚，切口處注射青霉素，碘伏消毒，預(yù)防感染。以上手術(shù)均在嚴(yán)格無(wú)菌條件下進(jìn)行。

2.2 心肌缺血再灌注模型的改良 張瑋瑋等[19]在制備心肌缺血再灌注模型時(shí)使用在心臟表面打活結(jié)形成缺血的方法，且不需要止血鉗固定，保證心臟在自然狀態(tài)下搏動(dòng)，避免了傳統(tǒng)方法對(duì)心肌的機(jī)械損傷。林介夫等[20]在Ⅰ型糖尿病的基礎(chǔ)上制備心肌缺血再灌注模型，對(duì)大鼠分別實(shí)施30/90 min、60/90 min、60/180 min3個(gè)缺血再灌注時(shí)程，并對(duì)比同一時(shí)程條件下Ⅰ型糖尿病大鼠與血糖正常大鼠心梗面積的差別，發(fā)現(xiàn)30～60 min是Ⅰ型糖尿病大鼠的最佳心肌缺血時(shí)間。王春艷等[21]通過(guò)結(jié)扎冠狀動(dòng)脈，冠狀動(dòng)脈再通，誘導(dǎo)出病理、生理改變都接近人，且成功率高、死亡率低、操作簡(jiǎn)便的心肌缺血再灌注損傷的動(dòng)物模型。陳冰心等[22]針對(duì)傳統(tǒng)造模方法中視野小、操作困難等缺點(diǎn)，在大鼠麻醉后采用統(tǒng)一的左側(cè)臥位，使前降支定位簡(jiǎn)單化，然后用3把自制拉鉤開(kāi)胸，并用自制插管(16號(hào)套管針套)行氣管插管，得到了成功率高，操作簡(jiǎn)便的模型。成玲俐等[23]針對(duì)傳統(tǒng)方法中，冠狀動(dòng)脈定位部位不一而造成模型缺血損傷部位及程度不一致等缺點(diǎn)，利用擴(kuò)胸器擴(kuò)大胸腔術(shù)野，然后在動(dòng)脈圓錐與左心耳之間，左心耳下緣處結(jié)扎掛線左冠狀動(dòng)脈前降支實(shí)行心肌缺血，結(jié)果手術(shù)難度大大降低，提高了模型成功率和動(dòng)物成活率。盧仁福等[24]制備心肌缺血再灌注模型時(shí)采用開(kāi)胸后左手輕提大鼠心臟，右手執(zhí)動(dòng)脈夾夾閉主動(dòng)脈根部造成心肌完全缺血的方法，避免了絲線切斷冠狀動(dòng)脈、損傷心肌、心臟跳動(dòng)下穿針結(jié)扎冠狀動(dòng)脈困難等弊端。陳靖宜等[25]分別采用切斷第4肋法，切斷第2、3、4肋骨牽拉固定結(jié)扎線法，不切斷肋骨使用小型擴(kuò)胸器及雙移液器槍頭套疊代替打結(jié)法制備大鼠心肌缺血再灌注模型，并使用呼吸機(jī)輔助呼吸，在胸腔內(nèi)結(jié)扎冠脈，保持心臟正常解剖位置，結(jié)果顯示這種改良方法對(duì)心功能及血流動(dòng)力學(xué)影響較小。汪夢(mèng)霞等[26]制備模型時(shí)采用麻醉大鼠后連續(xù)記錄心電圖，氣管切開(kāi)呼吸機(jī)通氣，開(kāi)胸結(jié)扎冠狀動(dòng)脈前降支，缺血再灌注時(shí)間分別為：15/120 min、30/120 min、 30/60 min，然后計(jì)算心肌梗死面積，結(jié)果顯示缺血30 min，再灌注120 min是建立心肌缺血再灌注模型的最佳時(shí)間。于宗良等[27]在制備兔心肌缺血再灌注模型時(shí)，采用自創(chuàng)“六線六結(jié)”法進(jìn)行開(kāi)胸，降低了出血及氣胸的發(fā)生率，后以自制“雙線雙結(jié)”法結(jié)扎兔冠狀動(dòng)脈左前降支和左室支，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示此制備方法簡(jiǎn)潔、有效并節(jié)約了實(shí)驗(yàn)成本。Ioculano等[28]在心肌缺血再灌注大鼠模型上應(yīng)用ICAM-1特異性抗體抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞之間的粘附，減少白細(xì)胞在心肌內(nèi)積聚，從而減少心肌梗死面積。李樹(shù)學(xué)等[29]在制備家兔心肌缺血再灌注模型時(shí)采用盡可能鈍性分離開(kāi)胸，減少了軟組織的損傷，并用自制棉線拉鉤固定胸腔，此方法能夠很穩(wěn)定地操縱整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程。

3 結(jié)語(yǔ)

心肌缺血再灌注損傷發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病例環(huán)節(jié)紛繁交錯(cuò)。近年來(lái)，隨著分子藥理學(xué)、生物學(xué)、藥理學(xué)等學(xué)科的不斷發(fā)展，心肌缺血再灌注模型實(shí)驗(yàn)條件、技術(shù)操作、制備方法等方面取得了長(zhǎng)足的發(fā)展，并日趨成熟。但就目前來(lái)說(shuō)，很多相關(guān)動(dòng)物模型尚需進(jìn)一步完善，眾多觀察指標(biāo)的量化及標(biāo)準(zhǔn)化研究還需進(jìn)一步研究。中醫(yī)藥在心肌缺血再灌注損傷的防治中優(yōu)勢(shì)已初步顯露，顯示出其廣闊的應(yīng)用前景。但仍須借鑒現(xiàn)代先進(jìn)的科學(xué)技術(shù)，在辨證論治的基礎(chǔ)上，繼續(xù)加強(qiáng)中醫(yī)藥關(guān)于心肌缺血再灌注損傷的作用機(jī)理的研究，并在中藥組方配伍上不斷創(chuàng)新，才能獲得更廣闊的進(jìn)步。

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(編校：王儼儼)

Research on Chinese medicine progress and model preparation of myocardial ischemia-reperfusion injury

CHEN Lu, LI Wei-wei, LIU Chun-huiΔ

(College of Traditional Chinese Medicine, Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010100, China)

Ischemic cardiomyopathy (ICM) is due to coronary atherosclerosis cause long-term myocardial ischemia, make myocardial fibrosis diffuse, produce similar clinical syndrome like idiopathic dilated cardiomyopathy, which is one of a common clinical disease and causes increasing hazards to human health. Timely recovery of blood perfusion and coronary artery recanalization is one of the effective methods of treatment. However, it brings new damage while tissues and organs receive reperfusion, which is myocardial ischemia-reperfusion injury. In this paper, the current research progress in medicine myocardial ischemia-reperfusion injury and how to build a simple and efficient experimental animal models to mimic human myocardial ischemia-reperfusion injury were reviewed.

myocardial ischemia-reperfusion; animal models; improve

內(nèi)蒙古自治區(qū)自然科學(xué)基金(2015MS0892)

陳路，男，碩士在讀，研究方向：方劑學(xué)組方配伍規(guī)律，E-mail：chenlu3530@126.com；劉春慧，通訊作者，女，博士在讀，副教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：方劑學(xué)組方配伍規(guī)律，E-mail：haoxin777@126.com。

R285.5

A

1005-1678(2015)09-0174-03