抗心律失常天然活性成分的研究進(jìn)展

方永煌 岑柏宏 陳瑞晗 曹靜樺 黃國杰 梁燕玲 董艷芬

1.廣東藥學(xué)院藥科學(xué)院，廣東廣州510006；2.廣東藥學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院，廣東廣州510006

抗心律失常天然活性成分的研究進(jìn)展

方永煌1岑柏宏1陳瑞晗1曹靜樺1黃國杰1梁燕玲2董艷芬2

1.廣東藥學(xué)院藥科學(xué)院，廣東廣州510006；2.廣東藥學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院，廣東廣州510006

心律失常是心血管領(lǐng)域的常見病、多發(fā)病。2013年3月世界衛(wèi)生組織報(bào)道，2008年死于心腦血管疾病者高達(dá)1730萬，而到2030年將增至2330萬。其中心臟性猝死占40%～50%，而大多數(shù)心臟性猝死由心律失常所引發(fā)，故抗心律失常新藥的研發(fā)刻不容緩。近幾年化學(xué)抗心律藥物的研發(fā)漸入瓶頸，天然藥物抗心律失常的價(jià)值重新得到世界的關(guān)注。目前天然藥物抗心律失常活性成分多為生物堿類、黃酮類、皂苷類。本研究通過綜合分析已報(bào)道的相關(guān)文獻(xiàn)，概括近幾年抗心律失常的天然藥物活性成分研究進(jìn)展，為天然藥物活性成分的進(jìn)一步研究提供依據(jù)。

天然活性成分曰抗心律失常曰研究進(jìn)展

心律失常是心血管領(lǐng)域的常見病、多發(fā)病，大多數(shù)心臟性猝死由心律失常所引發(fā)[1]。因此，對(duì)于心律失常的治療刻不容緩。

當(dāng)前，心律失常的治療以藥物為主?；瘜W(xué)藥物具有作用迅速、療效確切等特點(diǎn)，但均有致心律失常的不良反應(yīng)，如β受體阻斷劑、鈣拮抗劑、Ⅰ類抗心律失常藥物可引起和加重房室傳導(dǎo)阻滯；胺碘酮可誘發(fā)嚴(yán)重的心外臟器不良反應(yīng)，限制其長期應(yīng)用。而在近幾年的研究中，天然藥物抗心律失常的價(jià)值逐步得到認(rèn)可。相對(duì)于化學(xué)藥物，天然藥物具有多種優(yōu)勢，如可通過多離子通道抑制及非離子通道調(diào)節(jié)作用，使失調(diào)的最佳靶點(diǎn)功能恢復(fù)平衡；且具有較好的遠(yuǎn)期療效和較低的毒副作用。目前發(fā)現(xiàn)有抗心律失常作用的天然藥物有40余種，其有效成分多見于生物堿類、黃酮類及皂苷類，且研究手段也正向細(xì)胞和分子水平不斷深入。為此，本研究通過綜合分析近幾年報(bào)道的相關(guān)文獻(xiàn)資料，總結(jié)并概括生物堿類、黃酮類、皂苷類等三類活性的抗心律失常分子離子機(jī)制，為天然藥物活性成分的進(jìn)一步研究提供一定依據(jù)。

1 生物堿類活性成分對(duì)心律失常的影響

1.1 粉防己堿（Tetrandrine袁Tet）

Tet是從植物粉防己（Stephania tetrandra S.Moore）中提取出的一種雙芐基異喹啉生物堿，能拮抗喹巴因、烏頭堿、氯化鈣、冠狀動(dòng)脈結(jié)扎等多種實(shí)驗(yàn)性心律失常。Tet能抑制心肌細(xì)胞T、L型鈣通道，是一種慢控門的Ca2+通道的特異性阻滯劑，且對(duì)M1、M2受體具有調(diào)節(jié)作用[2]。研究顯示，Tet能顯著降低心肌細(xì)胞K+通道的開放概率，抑制心肌細(xì)胞K+電流，使心肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程（APD）延長[2]。另外，Chen等[3]發(fā)現(xiàn)Tet能抑制鈉通道的緩慢復(fù)蘇，延長復(fù)極化時(shí)程。由上可知，Tet通過調(diào)節(jié)多離子通道，延長APD，達(dá)到抗心律失常的效果。而目前研究發(fā)現(xiàn)，Tet和三氧化二砷聯(lián)用用于抗癌治療，不僅可以得到更強(qiáng)的抗癌效果，同時(shí)可以降低三氧化二砷的心臟毒性[4]。

1.2 甲基蓮心堿（Neferine袁Nef）

Nef是從睡蓮科植物蓮（Nelumbo nucifera Gaertn.）成熟種子的綠色胚芽中提取出的一種雙芐基異喹啉類生物堿，Nef可顯著延長動(dòng)作電位幅度（APA）和時(shí)程，并對(duì)Na+、L型Ca2+和K+通道具有抑制作用，故抗心律失常療效顯著。另外，Nef不阻礙Human Ether-a-gogo Related Gene（HERG）通道蛋白的生成與轉(zhuǎn)運(yùn)[5-6]，具有良好的藥用安全保障。且Nef與胺碘酮連用后對(duì)胺碘酮的血漿藥代動(dòng)力學(xué)無影響，表明Nef具有較高的潛力成為新一代抗心律失常藥物[7]。

1.3 小檗堿（Berberine袁Ber）

Ber是小檗屬植物黃連（Berberine genus Berberis）的根莖中提取的一種季胺類生物堿，又名黃連素。眾所周知，缺血再灌注損傷可誘導(dǎo)出嚴(yán)重的心律失常，而Ber可在心肌風(fēng)險(xiǎn)區(qū)及非缺血區(qū)間通過對(duì)AMP活化蛋白激酶的調(diào)節(jié)而發(fā)揮其對(duì)心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用，進(jìn)而對(duì)心律失常起到拮抗作用[8]。另外，Ber對(duì)延遲整流鉀電流、內(nèi)向整流鉀電流具有抑制作用，且可以抑制HERG鉀通道膜蛋白的表達(dá)和成熟，顯著延長APD[9]。Wang等[10-11]研究發(fā)現(xiàn)Ber可以保護(hù)糖尿病大鼠抗心律失常作用，其機(jī)制與對(duì)Ito、ICa及IK1通道電流的抑制作用、Kir2.1通道電流的恢復(fù)作用有關(guān)。

1.4 小檗胺（Berbamine袁BM）

BM是從小檗科植物細(xì)葉小檗（Berberis poiretii Schneid）的塊根中提取的一種雙芐基異喹啉類生物堿。其抗心律失常機(jī)制與對(duì)Na+、Ca2+和K+通道等的抑制作用相關(guān)，而與β受體、神經(jīng)中樞和迷走神經(jīng)的相關(guān)作用無關(guān)[12]。Zhang等[13]發(fā)現(xiàn)BM對(duì)缺血再灌注心肌鈣超載和蛋白降解具有明顯的保護(hù)作用，是通過激活P13K-Akt-GSK3β信號(hào)通路開放線粒體ATP敏感性鉀離子通道來實(shí)現(xiàn)的。并且BM可經(jīng)由蛋白激酶Cε（PKCε）依賴性信號(hào)傳導(dǎo)途徑增加心肌鈣敏感性，進(jìn)而增加心肌收縮力[14]。

1.5 蝙蝠葛堿（Dauricine袁Dau）

Dau是從中藥蝙蝠葛（Meni-sperum dauricum，DC）根莖中提取的雙芐基異喹啉類生物堿。Dau能降低APA和動(dòng)作電位的最大上升速率（Vmax），延長APD50、APD90和心室有效不應(yīng)期（ERP）。近幾年研究發(fā)現(xiàn)，Dau對(duì)快速激活延遲整流鉀通道（Ikr）、緩慢激活延遲整流鉀通道（Iks）、L型Ca2+通道均有抑制作用。且可輕度抑制Ca2+-ATP酶活性，使肌漿網(wǎng)鈣攝取下降，同時(shí)具有抑制Na+內(nèi)流、Ca2+內(nèi)流和K+外流的作用，尤其是阻滯延遲鉀外流作用更為明顯，由此可知，Dau抗心律失常的作用機(jī)制與胺碘酮相似[15-16]。另外，Dau對(duì)開放或失活狀態(tài)下的HERG通道均具有抑制作用，且呈濃度依賴性，這可能是蝙蝠葛堿延長APD的分子機(jī)制之一，同時(shí)顯示Dau在高劑量用藥或是聯(lián)用其他致QT間期延長的藥物時(shí)應(yīng)慎重使用[17-18]。

1.6 苦參堿（Matrine）

Matrine是從豆科槐屬植物豆科植物苦參（Sophora flavescens Ait.）的干燥根中提取出的生物堿，能拮抗低鈣、低鎂、烏頭堿、哇巴因等多種實(shí)驗(yàn)性心律失常，延長APD和ERP，減少心律失常持續(xù)時(shí)間，與Matrine對(duì)L型Ca2+通道及延遲整流鈉電流的抑制作用有關(guān)[19-20]。另外，Matrine對(duì)HERG鉀電流具有濃度依賴性抑制作用，可能是Matrine對(duì)抗心律失常的又一作用機(jī)制[21]，且Matrine能促進(jìn)HERG鉀通道蛋白在細(xì)胞膜上的表達(dá)和成熟，可避免因長時(shí)間應(yīng)用Matrine所引起的長QT間期綜合征，并且可以彌補(bǔ)由于HERG鉀通道被阻斷而引起的相對(duì)不足[22]。

1.7 氧化苦參堿（Oxymatrine袁OMT）

OMT是從豆科屬植物苦參（Sophoraflavescens Ait.）或平科植物廣豆根（Sophora subprostrata Chun et T. Chen）中分離出來的生物堿。OMT對(duì)多種實(shí)驗(yàn)性心律失常具有拮抗作用，可降低Vmax，縮短APD，縮短心律失常持續(xù)時(shí)間。其作用機(jī)制與OMT對(duì)鈉、鈣電流的抑制作用有關(guān)[23-24]，并且OMT可增加L型Ca2+通道電流[25]。另外，Zhang等[22]研究發(fā)現(xiàn)低濃度的QMT可以促進(jìn)HERG鉀通道蛋白在細(xì)胞膜上的表達(dá)和成熟，可能是其抗心律失常的機(jī)制之一。OMT還可通過對(duì)肌漿網(wǎng)中Ca2+-ATP轉(zhuǎn)化酶及L型鈣離子通道（二氫吡啶類受體，DHPR）的上調(diào)而改善兔子的心肌功能[26]。

2 皂苷類活性成分對(duì)心律失常的影響

2.1 人參皂苷（Ginseng袁GS）

GS是五加科植物人參（Panax ginseng C.A.Mey.）的主要活性成分，多屬于達(dá)瑪烷四環(huán)三帖皂苷，其次為齊墩果酸系皂苷。目前的研究發(fā)現(xiàn)，GS中抗心律失?；钚宰饔玫某煞钟蠷e、Rb、Rh、Rg、Ro等，其中人參皂苷Re作用最強(qiáng)，與胺碘酮近似。人參皂苷Re能顯著性抑制異丙腎上腺素、心肌損傷的觸發(fā)室性心律失常，縮短APD，與其作用于細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，維持Ca2+穩(wěn)態(tài)相關(guān)[27]。孟紅旭等[28]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Re能夠通過抑制心室肌細(xì)胞電壓依賴性的INa+、Ito和IK1電流發(fā)揮其抗心律失常作用。

2.2 三七總皂苷（Panax notoginseng spaonni袁PNS）

PNS是五加科植物三七的干燥根及根莖中提取的一種有效成分。PNS能拮抗烏頭堿、結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈前降支等多種實(shí)驗(yàn)性心律失常，主要與PNS對(duì)鈉、鉀、鈣通道的電生理作用相關(guān)[29]。徐江等[30]發(fā)現(xiàn)PNS能增強(qiáng)穩(wěn)定轉(zhuǎn)染于HEK293細(xì)胞上的HERG鉀電流的幅度，并呈時(shí)間劑量依賴性。PNS主要含人參皂苷Rb1（約30%）、人參皂苷Rg1（約20%）、三七皂苷R1（約5%）和人參皂苷Re（約2.5%），其中三七皂苷R1可通過Pim-2調(diào)控拮抗H2O2誘導(dǎo)的心肌損傷[31]。

3 黃酮類活性成分對(duì)心律失常的影響

3.1 葛根素（Puerarin）

Puerarin是從豆科植物野葛（Puerarin lobata）、甘葛藤（Puerarin thomsonii）根中提取出的一種黃酮苷。Puerarin能對(duì)抗氯仿、烏頭堿、急性心肌缺血等多種實(shí)驗(yàn)性心律失常，具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、降低心肌耗氧量、降低心率和延長不應(yīng)期的作用，是一種新型的Ik1阻斷劑[32-33]。徐浩[34]研究發(fā)現(xiàn)Puerarin可濃度依賴性地延長大鼠心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程，其抗心律失常作用主要是通過抑制KvLQT1、IKs、Kir2.1和Kir2.3通道電流。

3.2 廣棗總黃酮（total flavones of choerospondias axillaries burrtethill袁TFC）

TFC是從由漆樹科南酸棗屬植物南酸棗（Cho-erospondias axillaris）的干燥成熟果實(shí)廣棗中分離出來的有效成分。TFC能拮抗多種實(shí)驗(yàn)性心律失常，降低APA，延長APD，延長心律失常出現(xiàn)時(shí)間，縮短心律失常持續(xù)時(shí)間，與TFC對(duì)Ca2+通道、K+通道、Na+通道電流及β受體的抑制作用有關(guān)[35]。張浩楠等[36]研究發(fā)現(xiàn)廣棗既具有抗心律失常作用，又有致心律失常作用。進(jìn)一步分離成分研究發(fā)現(xiàn)，廣棗中具有抗心律失常作用的化合物可能為β-谷甾醇、山奈酚、槲皮素、沒食子酸和原兒茶酸，而對(duì)心律失常有加重作用的化合物可能為鞣質(zhì)。

4 其他

除以上幾種常見抗心律失?；钚猿煞滞?，喜樹堿、淫羊藿苷、厚樸[37]、纈草提取物、附子提取物等亦具有抗心律失常的作用。如Zhou等[38]研究發(fā)現(xiàn)異鉤藤堿通過抑制鈣離子通道電流而拮抗哇巴因、CaCl2誘導(dǎo)的心律失常。

5 小結(jié)與展望

隨著提取技術(shù)的提高，天然藥物抗心律失常的研究已從原先表面宏觀的研究體系，逐步過渡深入到微觀本質(zhì)，如成功從植物粉防己中提取出Tet等活性成分。而隨著全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)和Western blot技術(shù)等的應(yīng)用，人們可以從細(xì)胞分子水平進(jìn)一步解釋天然藥物具有多離子通道阻滯及非離子通道調(diào)節(jié)作用，可以使失調(diào)的最佳靶點(diǎn)功能恢復(fù)平衡。如Tet能通過調(diào)節(jié)Na+、K+、Ca2+通道達(dá)到抗心律失常的效果。

綜上所述，天然藥物在心血管領(lǐng)域中具有舉足輕重的地位，然而在其研發(fā)過程中亦存在諸多不足：①天然藥物的研發(fā)耗時(shí)較長，尤其是分離單體，需耗費(fèi)大量時(shí)間與精力；②目前國內(nèi)外抗心律失常的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ洼^為缺乏，亟需模型創(chuàng)新與改進(jìn)；③對(duì)于天然藥物活性成分的離子作用機(jī)制研究過多重復(fù)，且差異性較大；④目前對(duì)于藥物離子通道的研究仍是比較局限，僅概括其抑制和增強(qiáng)作用，未能深入分析通道的作用具體靶點(diǎn)和通路調(diào)節(jié)機(jī)制。隨著科技的發(fā)展，天然藥物的研究將會(huì)更加深入，更加全面，也將會(huì)為世界廣大心血管患者帶來福音。

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Research progress of antiarrhythmic natural active ingredients

FANG Yonghuang1CEN Bohong1CHEN Ruihan1CAO Jinghua1HUANG Guojie1LIANG Yanling2DONG Yanfen2
1.College of Medicine and Science,Guangdong Pharmaceutical University,Guangdong Province,Guangzhou510006, China;2.College of Basic,Guangdong Pharmaceutical University,Guangdong Province,Guangzhou510006,China

Arrhythmias are common in the field of cardiovascular disease.In March 2013,World Health Organization reported that,in 2008 the population who died of cardiovascular disease has been as high as 17.3 million,and by 2030 will increase to 23.3 million.Sudden cardiac death accounts for about 40%-50%,while the majority of sudden cardiac death caused by arrhythmia,so the development of new drugs antiarrhythmic is urgent.In recent years,the development of chemical antiarrhythmic drugs getting into the bottleneck,the value of natural antiarrhythmic drug has gotten the world's attention again.At present,the active ingredient of natural antiarrhythmic drugs mainly are alkaloids, flavonoids,saponins.By a comprehensive analysis of the reported literature,the article generalizes the research progress which is about the active ingredient of natural antiarrhythmic drug in nearly a decade,in order to provide certain basis for further study on the active ingredient of natural drugs.

Natural active ingredients;Antiarrhythmic;Research progress

R284

A

1673-7210（2015）04（b）-0046-04

2015-01-09本文編輯：衛(wèi)軻）

廣東省產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究與開發(fā)專項(xiàng)資金項(xiàng)目（編號(hào)2013B020311020）。

董艷芬（1962-），女，教授；研究方向：中草藥藥效研究。