卵巢癌治療方法的研究進(jìn)展

楊 柳 黃 爽,2

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)復(fù)雜系統(tǒng)研究中心，上海201203；2.美國(guó)佐治亞瑞金斯大學(xué)癌癥中心，美國(guó)奧古斯塔30912

卵巢癌治療方法的研究進(jìn)展

楊 柳1黃 爽1,2

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)復(fù)雜系統(tǒng)研究中心，上海201203；2.美國(guó)佐治亞瑞金斯大學(xué)癌癥中心，美國(guó)奧古斯塔30912

卵巢癌是病死率最高的婦科癌癥疾病，嚴(yán)重威脅著女性的生命健康。因卵巢位于盆腔深部，早期無(wú)特異癥狀，臨床診斷非常困難，絕大多數(shù)患者確診已屬于晚期，加之容易轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，已成為婦科疾病研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn)。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于卵巢癌治療主要有手術(shù)、化療、分子靶向治療、激素治療、納米技術(shù)等傳統(tǒng)與現(xiàn)代的治療方式，而在我國(guó)運(yùn)用傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療也能達(dá)到較好的效果。

卵巢癌曰手術(shù)治療曰化學(xué)治療曰靶向治療曰激素治療曰納米治療曰中醫(yī)藥治療

卵巢是女性器官中腫瘤好發(fā)部位，因其組織結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜，且診斷方法尚不夠完善，使得早期診斷較為困難。卵巢癌的發(fā)生率在女性生殖器官惡性腫瘤中位居第三，但病死率卻居首位，因此引了國(guó)內(nèi)廣大醫(yī)學(xué)工作者的重視。目前對(duì)于卵巢癌的治療主要還是化療、手術(shù)等傳統(tǒng)的治療方法，但隨著醫(yī)療技術(shù)的快速發(fā)展，出現(xiàn)了分子靶向治療、激素治療、納米技術(shù)等現(xiàn)代治療手段，臨床觀察表明他們均具有一定療效，可為卵巢癌患者提供新的治療方法，而國(guó)內(nèi)運(yùn)用傳統(tǒng)中醫(yī)藥對(duì)患者進(jìn)行術(shù)后的調(diào)理能很好地提高患者的生活質(zhì)量。

1 卵巢癌的傳統(tǒng)治療方法

1.1 手術(shù)治療

目前，治療卵巢癌的最主要方式還是手術(shù)治療，而手術(shù)治療中徹底切除卵巢癌是治療的關(guān)鍵。臨床觀察表明，無(wú)論是早期、晚期或高齡卵巢癌患者，均應(yīng)當(dāng)首選手術(shù)治療[1-2]。只要患者主要臟腑功能均正常，應(yīng)最大程度地切除卵巢腫瘤，但對(duì)于晚期復(fù)發(fā)患者手術(shù)治療需謹(jǐn)慎。而術(shù)前先行2～3個(gè)療程的新輔助化療將明顯提高手術(shù)切凈率[3]，同時(shí)手術(shù)在治療復(fù)發(fā)性卵巢癌中也起到了重要作用[4]。另外，腹腔鏡手術(shù)治療經(jīng)歷了十余年的發(fā)展，對(duì)早期卵巢癌近期療效好，安全可行，可作為早期卵巢癌手術(shù)治療的新選擇[5]，其應(yīng)用于早期卵巢癌的治療已得到一定程度的認(rèn)可[6]。腹腔鏡在治療早期卵巢癌中，因其創(chuàng)傷小、術(shù)中出血少、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)而有望在臨床中被推廣[7]。

1.2 化學(xué)治療

卵巢癌的化學(xué)治療經(jīng)歷了20世紀(jì)70年代以前的烷化劑化療，80年代的以鉑類為主的聯(lián)合化療以及90年代的紫杉醇類聯(lián)合鉑類藥物化療的3個(gè)里程碑時(shí)代[8]。八九十年代，卵巢癌的一線治療是以順鉑+環(huán)磷酰胺（PC方案）和順鉑+阿霉素+環(huán)磷酰胺（PAC方案）為主，而90年代確立了以紫杉醇+順鉑（TC方案）為一線化療的金標(biāo)準(zhǔn)。新的一線化療方案仍在探索中。近年來(lái)，以正規(guī)、足量、及時(shí)為基本原則的化學(xué)治療在卵巢癌的臨床應(yīng)用中發(fā)展較快[9]，下面將著重概述化療在不同時(shí)期的卵巢癌中的應(yīng)用。

1.2.1 早期卵巢癌的化療早期卵巢癌是指FIGOⅠ和Ⅱ期卵巢癌，大量的臨床資料表明，預(yù)后好的早期卵巢癌患者，大部分可長(zhǎng)期無(wú)瘤存活，而且不需要輔助化療[5，7，10]。臨床研究表明，順鉑應(yīng)作為早期卵巢癌術(shù)后首選的化療藥物[9]。

1.2.2 晚期卵巢癌的化療就目前的臨床情況來(lái)看，化療在晚期卵巢癌治療中起著越來(lái)越重要的作用[11]。對(duì)于老年患者，大多確診為卵巢癌Ⅲ、Ⅳ期的患者，進(jìn)行化療時(shí)需要考慮其能否承受的問(wèn)題[12]。在臨床治療中，通過(guò)應(yīng)用TC方案腹腔和靜脈雙途徑給藥對(duì)晚期卵巢癌具有滿意的療效，患者可以耐受不良反應(yīng)，是一種安全有效的治療方法。

1.2.3 復(fù)發(fā)卵巢癌的化療在臨床中，對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌患者進(jìn)行化療時(shí)，首先要對(duì)復(fù)發(fā)的性質(zhì)進(jìn)行全面分析。通常把卵巢癌的復(fù)發(fā)分為下列4種情況[13]：①化療敏感性卵巢癌；②耐藥性卵巢癌；③頑固性卵巢癌；④難治性卵巢癌。對(duì)于復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療目的一般是趨于保守性的，改善患者生存質(zhì)量是再次治療需重點(diǎn)考慮的因素。

1.3 放療

化療聯(lián)合三維適行放療對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌也具有確切的療效，該治療方法是卵巢癌復(fù)發(fā)患者理想的補(bǔ)救方法[14]。而目前放療較少應(yīng)用于卵巢癌的治療，有研究者選擇分段超分割全腹放療手段治療復(fù)發(fā)性卵巢癌患者具有明顯的效果[15]。化療結(jié)合放療有助于提高復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療效果[16]。對(duì)于失去手術(shù)機(jī)會(huì)的晚期卵巢癌患者，化療聯(lián)合放療的綜合治療能改善其生活質(zhì)量，提高生存率，是一種比較理想的治療方法[17]。

2 卵巢癌的現(xiàn)代治療方法

隨著現(xiàn)代科技的發(fā)展，為了提高卵巢癌患者的生存率，改善生活質(zhì)量，出現(xiàn)了一些新的治療手段，其中包括靶向治療、免疫治療、激素（內(nèi)分泌）治療、納米治療等方法。

2.1 靶向治療

近年來(lái)，卵巢癌的靶向治療引起了人們的關(guān)注，它有可能替代全身化療。靶向治療被認(rèn)為比化療更加有效并且對(duì)人體損害相對(duì)較小，包括小分子和單克隆抗體兩類。靶向治療的目的是阻斷致癌的通路以及通過(guò)促使癌細(xì)胞凋亡，阻斷特殊酶和生長(zhǎng)因子受體，抑制癌細(xì)胞的增殖；通過(guò)調(diào)節(jié)基因的表達(dá)來(lái)改變蛋白的功能，而不像傳統(tǒng)的化療僅僅干擾快速增長(zhǎng)的癌細(xì)胞。靶向治療癌癥的方向?qū)?huì)從治愈向管理癌細(xì)胞轉(zhuǎn)變，意味著患者將不再忍受傳統(tǒng)化療所帶來(lái)的痛苦。最早的靶向治療用于甲狀腺癌，自1940年以來(lái)便已成功用于甲狀腺癌的治療。小分子被稱為低分子有機(jī)化合物，能夠穿透細(xì)胞膜，干擾信號(hào)通路并作用于細(xì)胞內(nèi)部的目標(biāo)。大部分的單克隆抗體不能穿透細(xì)胞質(zhì)膜，抵抗細(xì)胞外的靶細(xì)胞或作用于細(xì)胞表面。伊馬替尼和吉非替尼是典型的具有抑制潛力的小分子[18]。靶向癌癥治療被稱為個(gè)性化治療，貝伐單抗和奧拉帕尼被認(rèn)定為最有希望治療卵巢癌的靶向治療藥物，像貝伐單抗這樣的抗血管生成治療，很有可能成為癌癥標(biāo)準(zhǔn)治療的一部分。卵巢癌的治療將從經(jīng)驗(yàn)性的細(xì)胞毒療法轉(zhuǎn)變?yōu)榛诓煌[瘤的具有特征的個(gè)性化療法[19]。盡管靶向治療在擴(kuò)展個(gè)性化治療中邁出了一大步，但其昂貴的價(jià)格和嚴(yán)重的不良反應(yīng)也是實(shí)際治療的限制因素。

2.2 基因治療

基因治療依賴于DNA和RNA的應(yīng)用，甚至是一個(gè)人工合成的寡核苷酸作為由受體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為治療劑的前體分子。靶細(xì)胞是由基因治療的提出而被定義的。癌細(xì)胞的消除可以用不同的方式來(lái)達(dá)到。除了以功能基因更換一個(gè)無(wú)功能的腫瘤抑制基因，抑制組成型活性的癌基因，以及基因?qū)蛎盖绑w藥物療法（GDEPT），都被評(píng)價(jià)為基因治療癌癥的概念[20]。

2.3 激素內(nèi)分泌治療

卵巢癌發(fā)病的高危因素中，內(nèi)分泌因素被視為卵巢癌發(fā)病的最重要因素。由于激素療法的毒副作用較低，且具有一定的療效，特別是對(duì)于晚期或復(fù)發(fā)的顆粒細(xì)胞卵巢癌患者，激素治療都是一個(gè)比較好的替代療法[21]，因而受到臨床的關(guān)注。研究表明，婦女口服避孕藥以及處于妊娠及哺乳期，可以降低促性腺激素水平，從而降低卵巢癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[22]。

不排卵和激素刺激是兩個(gè)備受爭(zhēng)議的上皮性卵巢癌（EOC）的病因假設(shè)。EOC和妊娠次數(shù)之間的風(fēng)險(xiǎn)、使用口服避孕藥的時(shí)間與母乳喂養(yǎng)持續(xù)時(shí)間呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)性。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均表明[23]，促性腺激素可以刺激卵巢癌的生長(zhǎng)，但還不知道促性腺激素是否會(huì)促進(jìn)卵巢癌。促卵泡素（FSH）和黃體生成素（LH）受體被配體結(jié)合測(cè)定并由在卵巢表面上皮逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)和惡性卵巢上皮性組織中檢測(cè)到。這類癌癥的主要病因可能在絕經(jīng)前一段時(shí)間發(fā)生的。雖然激素替代療法（HRT）能降低FSH和LH的濃度，但不能降低EOC的發(fā)病率。目前，對(duì)于預(yù)防卵巢排卵或促性腺激素抑制的理想時(shí)間以及為什么口服避孕藥（OC）可以有效降低卵巢癌但激素替代治療（HRT）不能等問(wèn)題，還并不了解[23]。

關(guān)于卵巢癌的HRT的使用風(fēng)險(xiǎn)的信息非常有限。有研究表明，婦女使用HRT會(huì)增加卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)并使致死率增加[24]。

2.4 納米技術(shù)

由于卵巢癌發(fā)病隱匿，多數(shù)患者診斷時(shí)已屬晚期[25]，因此卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)腫瘤中病死率最高的腫瘤。缺乏早期診斷技術(shù)、沒(méi)有持久有效的治療方案仍然是卵巢癌診治中存在的棘手問(wèn)題。因此，癌癥的早期診斷、預(yù)防和及時(shí)治療干預(yù)可以降低癌癥患者的病死率。納米技術(shù)以新的生物傳感和成像平臺(tái)形式提高了各種技術(shù)檢測(cè)癌癥的能力。以納米技術(shù)為基礎(chǔ)的各種生物傳感和成像已產(chǎn)生，提高了癌癥診斷篩查的技術(shù)[26]。

納米技術(shù)的研究是個(gè)多學(xué)科交叉的領(lǐng)域。多功能納米顆粒的設(shè)計(jì)能夠靶向癌細(xì)胞，例如以一種調(diào)節(jié)的方式輸送和釋放藥物，以巨大的特異性和靈敏度來(lái)檢測(cè)癌細(xì)胞等應(yīng)用到腫瘤疾病[27]。癌癥納米治療的普及正以穩(wěn)定的速度加快，在該領(lǐng)域的研究和發(fā)展自2000年以來(lái)經(jīng)歷了一個(gè)指數(shù)的增長(zhǎng)。納米技術(shù)可能為抗癌藥物帶來(lái)新的發(fā)展[28]。特別是在提高早期的卵巢癌診斷和治療復(fù)發(fā)性疾病方面具有很大潛力[29-30]。納米技術(shù)的應(yīng)用為醫(yī)學(xué)的發(fā)展帶來(lái)新的機(jī)遇，我們有理由相信，隨著納米技術(shù)的快速發(fā)展，應(yīng)用納米技術(shù)進(jìn)一步診斷和治療卵巢腫瘤，將更好地為人類的健康服務(wù)。

3 中醫(yī)藥對(duì)卵巢癌的治療應(yīng)用

卵巢癌屬中醫(yī)的“癥遐”、“積聚”、“腸覃”范疇。目前關(guān)于卵巢癌的中醫(yī)辨證分型尚不統(tǒng)一，臨床上多按醫(yī)家的臨證經(jīng)驗(yàn)而劃分證型和組方用藥[31]。有研究者將卵巢癌分為四型并給予不同的治療：肝氣郁結(jié)型以柴胡疏肝理氣；肝氣虛型以四君子湯加減以健脾化濕，解毒散結(jié)；肝腎陰虛型以杞菊地黃湯加減以養(yǎng)陰清熱，滋補(bǔ)肝腎；陰虛型予沙參麥冬湯養(yǎng)陰清熱，生津潤(rùn)燥[32]。

卵巢癌與機(jī)體的正氣虛損有關(guān)，由于機(jī)體氣血虧虛，運(yùn)行失常，最終導(dǎo)致癌癥發(fā)生。臨床中，有研究者運(yùn)用中醫(yī)養(yǎng)正積自除的理論，通過(guò)中醫(yī)藥方劑十全大補(bǔ)湯為患者進(jìn)行全面調(diào)理，提高了患者生存質(zhì)量并延長(zhǎng)了生存時(shí)間[33-34]。

臨床實(shí)踐表明，中醫(yī)藥在婦科卵巢癌的治療方面確實(shí)發(fā)揮著積極的作用，但目前中醫(yī)藥治療卵巢癌的療效標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一[35]。目前，借用WHO制訂的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和按照中醫(yī)癥候?qū)W改善進(jìn)行評(píng)價(jià)并不能客觀反映中醫(yī)藥治療癌癥的特點(diǎn)和實(shí)際療效，將生存質(zhì)量評(píng)價(jià)納入中醫(yī)療效評(píng)價(jià)體系能夠更好地體現(xiàn)中醫(yī)的優(yōu)勢(shì)[34]。

4 討論

從現(xiàn)有資料來(lái)看，卵巢癌的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜。西醫(yī)治療卵巢癌以手術(shù)治療為主，術(shù)后進(jìn)行化療，部分人行放療，因其術(shù)后治療導(dǎo)致患者體質(zhì)虛弱、自身進(jìn)食差、放化療產(chǎn)生毒副作用等缺點(diǎn)嚴(yán)重影響其治療效果，而現(xiàn)代的靶向治療、激素治療、納米治療等方法還只停留在探索階段，盡管對(duì)癌細(xì)胞有一定的減滅作用，但其所存在的各種毒副作用也是不容忽視的。我國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療模式有別于西醫(yī)藥，它不僅僅只關(guān)注殺滅癌細(xì)胞，更多的是考慮得病的患者。扶正祛邪是中醫(yī)藥治病的主導(dǎo)思想，針對(duì)患有惡性腫瘤的患者，應(yīng)該更多的考慮扶正，而不光是祛邪。隨著我國(guó)中醫(yī)藥事業(yè)的不斷發(fā)展，目前中醫(yī)藥治療卵巢癌的研究也已上升到了分子通路、基因靶點(diǎn)水平等的研究，其在卵巢癌的治療過(guò)程中發(fā)揮了積極的作用，特別是在提高患者免疫力，減輕放化療毒副作用方面起到了重要作用，這將有效彌補(bǔ)西醫(yī)藥的缺點(diǎn)。筆者認(rèn)為，對(duì)于卵巢癌患者選擇治療手段時(shí)，在接受西醫(yī)藥手術(shù)及現(xiàn)代藥物治療的同時(shí)配合中醫(yī)藥進(jìn)行術(shù)后調(diào)理，并保持樂(lè)觀的心態(tài)，可極大程度地為患者減輕痛苦，延長(zhǎng)壽命，提高其生活質(zhì)量。

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Research progress in the treatment of ovarian cancer

YANG Liu1HUANG Shuang1,2
1.Research Center for Traditional Chinese Medicine Complexity System,Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai201203,China;2.GRU Cancer,Georgia Regents University,Augusta30912,USA

Ovarian cancer is the highest mortality rate of gynecologic cancer disease,one of the most seriously lifethreatening malignant cancers in female.Because of the ovaries deep in the pelvis,the early non-specific symptoms, making diagnosis difficult,most patients are diagnosed late already,and cause easy transfer and relapse,the study has become difficult and hot gynecological diseases.At home and abroad mainly for the treatment of ovarian cancer surgery, chemotherapy,targeted therapy,hormone treatment,nanotechnology and other traditional and modern treatments,and the use of traditional Chinese medicine in our method can achieve better therapeutic effect.

Ovarian cancer;Surgery treatment;Chemical treatment;Targeted therapy;Hormone treatment;Nanotechnology treatment;TCM treatment

R737.31

A

1673-7210（2015）04（b）-0038-04

2015-01-12本文編輯：任念）

上海高校特聘教授（東方學(xué)者）崗位計(jì)劃資助項(xiàng)目（編號(hào)2010-51）。

楊柳（1990-），女，上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)專業(yè)2012級(jí)在讀碩士研究生；研究方向：中藥婦科腫瘤。

黃爽（1962-），男，博士，教授，博士生導(dǎo)師；研究方向：腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制。