PI3K-AKT-mTOR信號通路在分化型甲狀腺癌演變過程中的研究現(xiàn)狀

PI3K-AKT-mTOR信號通路在分化型甲狀腺癌演變過程中的研究現(xiàn)狀

劉楊,劉曉莉,孫輝*

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院 甲狀腺外科,吉林省轉(zhuǎn)化醫(yī)學重點實驗室,吉林 長春130033)

甲狀腺癌的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢,近十年來發(fā)病人數(shù)急劇增加[1]。甲狀腺腺瘤起源于甲狀腺濾泡細胞,具有過度增殖的屬性[2],其中來自甲狀腺濾泡細胞甲狀腺癌占大多數(shù),其中以甲狀腺乳頭狀癌(PTC)最為常見,占所有甲狀腺癌的80%。而目前臨床上甲狀腺癌的治療方法大致分為手術(shù)治療、TSH抑制治療、放射性碘治療、分子靶向治療4種。本文主要討論PI3K-AKT-mTOR信號通路中的甲狀腺分子靶向位點,在甲狀腺癌發(fā)生發(fā)展以及治療中起到的作用。

1PI3K-AKT-mTOR信號通路的結(jié)構(gòu)

PI3K是一種胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶,是磷酸化磷脂?；即辑h(huán)的第三位羥基。其具有絲氨酸、蘇氨酸激酶的活性,在細胞的有絲分裂、存活、分化、細胞骨架的構(gòu)型[3]和重塑、血管生成、葡萄糖轉(zhuǎn)運調(diào)控以及囊泡的運輸中起著重要的作用[4,5]。首先細胞收到酪氨酸激酶和 G 蛋白偶聯(lián)受體的信號,激活PI3K 的 p85 調(diào)節(jié)亞基并將其募集異位至細胞膜,而p110 亞基與 p85 亞基結(jié)合可使PI(3,4,5)P3 和蛋白激酶 B(PKB,Akt)的 N 端 PH 結(jié)構(gòu)域結(jié)合,同時募集3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶 1(PDK1),并在其的輔助下,磷酸化甚至完全激活 Akt 蛋白上的蘇氨酸殘基(Thr308)和絲氨酸殘基(Ser473)。 Akt激活后可直接或間接激活雷帕霉素靶體蛋白(mTOR)：使其磷酸化,或者通過失活結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合物 2(TSC2)來維持 Rheb 的 GTP 結(jié)合態(tài),增強 mTOR 的激活[6]。

2PI3K-AKT-mTOR信號通路在甲狀腺癌中的靶向治療

2.1　PI3K抑制劑

PI3K 分為3 個亞型[7]。第一個亞型主要涉及免疫功能及炎癥發(fā)生、細胞增殖和胰島素信號通路[7,8]。第二個亞型是單體的催化亞型,主要用于調(diào)節(jié)細胞膜的運輸。而第三亞型由Vps34 構(gòu)成,其與細胞自噬聯(lián)系緊密[9,10]。

PI3K抑制劑按照其作用的特異性可分為靶向p110的非特異性抑制劑、p110亞基特異性抑制劑、以及其他類型抑制劑3種[11]。其中第一種以沃曼青霉素和LY294002為代表。沃曼青霉素是非ATP競爭型的不可逆的PI3K抑制劑,體內(nèi)實驗中LY294002 顯著控制了腫瘤誘發(fā)的血管生成和

腫瘤生長[12]。而LY294002與沃曼青霉素相比較具有更好的化學穩(wěn)定性,但是此兩種藥物均具有較強的肝毒性[13]以及皮膚毒性[14]。由于p110亞基分為4種亞型,目前應(yīng)用于腫瘤治療的主要為PI3Kα和PI3Kδ抑制劑。其在保留期治療效果的同時能夠減少不良反應(yīng)從而增加機體的耐受力。而其他類型的抑制劑目前研究十分廣泛的均為喹噁啉[15]的衍生物。這些藥物中,目前證實了沃曼青霉素和LY294002具有抑制甲狀腺癌細胞生長的作用。

2.2　AKT抑制劑

AKT是PI3K 下游的一個關(guān)鍵蛋白,約由480 個氨基酸殘基組成的一種進化上高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶[16]。AKT抑制劑分為磷脂酰肌醇類似物、ATP競爭性抑制劑和變構(gòu)抑制劑三種。研究最深入、最具有代表性的AKT抑制劑應(yīng)為派立福辛。體內(nèi)與體外的實驗均證實該藥物能很好地抑制甲狀腺腫瘤的生長[17]。該藥也具有一定的遺傳依賴性,例如甲狀腺癌細胞具有某些PI3K-AKT相關(guān)的遺傳變異對該藥物敏感[18]。

2.3　mTOR抑制劑

在腫瘤細胞中,PI3K通路活性明顯增強,而mTOR在此通路中起到較為主導的作用,所以mTOR抑制在腫瘤分子靶向治療中也起到重要的作用。目前,主要有3 種小分子抑制劑存在。①雷帕霉素及其類似物,其優(yōu)點是可以特異性地抑制mTORC1,但同時也會產(chǎn)生一些副作用。 ②同時有效地抑制mTORC1和mTORC2的新興ATP 競爭抑制劑。③PI3K 和mTORC1/2 的雙重抑制劑,認為它能夠?qū)崿F(xiàn)對受抑制的mTORC1反饋效應(yīng)的阻礙[19,20]。最早發(fā)現(xiàn)也是目前應(yīng)用最廣泛的此類抑制劑為雷帕霉素,還有許多進入臨床試驗階段的雷帕霉素的衍生物,比如西羅莫司、依維莫司等。目前mTOR抑制劑在腫瘤的治療作用上表現(xiàn)優(yōu)秀,能夠很好的抑制腫瘤細胞的生長活性而且在結(jié)合和放化療之后,效果十分的顯著。目前的研究表明在原癌基因 Neu/ErbB2 導致的乳腺癌[21]；前列腺癌[22]；on Hippel-Lin-dau陰性的腎癌模型[23]；神經(jīng)纖維瘤病基因突變導致的惡性周圍神經(jīng)鞘膜腫瘤[24];以及 PTEN 缺失導致的腫瘤模型中,都取得了良好的效果[25]。但是目前的研究同時表明：mTOR抑制劑會產(chǎn)生藥物抵抗,其機制大致為,當抑制劑抑制mTORC1的活性時會激活負反饋環(huán)[26],從而使PKB磷酸化,之后重新激活了PI3K信號通路。而目前這些臨床試驗表明PI3K-mTOR 信號通路并不單純是一條從上而下的級聯(lián)反應(yīng)通路,同時也存在負反饋環(huán)路,及與其它信號通路的交互作用[27]。所以為了避免產(chǎn)生此種藥物抵抗,在臨床上,我們建議,應(yīng)該盡量避免單獨使用此種抑制劑。

3總結(jié)

PI3K信號通路與腫瘤的發(fā)生相關(guān)性。同時,也有許多研究證實了PI3K-AKT-mTOR信號通路與甲狀腺腫瘤的惡變以及轉(zhuǎn)移均起到重要的作用。同時此信號通路的闡明也對癌癥的治療提供了新的出路但難度很大。針對此信號通路,國內(nèi)外也開展了廣泛的藥物試驗,自從發(fā)現(xiàn)雷帕霉素對mTORC1具有抑制效應(yīng),對于PI3K-AKT-mTOR 信號通路的新型抑制劑就不斷地被研發(fā)出來。研究者們期待不論是以此條通路上的任一靶點的抑制劑,在試驗?zāi)Ｐ蜕峡扇〉靡饬x重大的發(fā)現(xiàn)[28]。然而,目前研制出的每一種抑制劑都會產(chǎn)生不同程度的副作用和耐藥性[29]。目前臨床試驗發(fā)現(xiàn)的這些PI3K信號通路抑制劑在治療中均會產(chǎn)生單藥抵抗,甚至可以通過負反饋重新激活PI3K通路,所以在臨床上應(yīng)避免使用單藥治療。不僅如此,長期應(yīng)用PI3K抑制劑對人體血糖的調(diào)節(jié)[30，31],造血細胞的發(fā)育等都有很大的影響。所以,雖然PI3K抑制劑在靶向治療癌癥的研究中取得了令人欣慰的好成果,但是目前臨床上仍存在各種問題亟需進一步的探索。

參考文獻：

[1]McNeil C. Annual cancer statistics report raises key questions[J]. Journal of the National Cancer Institute,2006,98(22):1598.

[2]Deleu S,Allory Y,Radulescu A,et al. Charact erizat ion of aut onom ou s th yroid aden om a:met aboli sm,gene expression,and pathology[J].T hyroid,2000,10:131.

[3]Heieh AC,Truitt ML,Ruggero D.Oncogenic AK-Tivation of translation as a therapeutic target[J].Br J Cancer,2011,105(3):329.

[4]沈金翠,李靈.PTEN 抑癌機制及其對皮膚腫瘤的作用研究進展[J].實用醫(yī)院臨床雜志,2010,7(6):142.

[5]Eisenreich A,Rauch U.PI3K inhibitors in cardiovascular disease[J].Cardiovasc Ther,2011,29(1):29.

[6]Wan X,Helman LJ. The biology behind mTOR inhibition in sar-coma[J].Oncologist,2007,12(8)：1007.

[7]Cantley L C.The phosphoinositide 3-kinase pathway[J].Science,2002,296(5573):1655.

[8]Markman B,Dienstmann R,Tabernero J.Targeting the pi3k /akt /mtor pathway Beyond rapalogs[J].Oncotarget,2010,1(7):530.

[9]Engelman JA,Luo J,Cantley LC.The evolution of phosphatidylinositol 3-kinases as regulators of growth and metabolism[J].NatRev Genet,2006,7(8):606.

[10]Dobbin ZC,Landen CN.The importance of the PI3K/AKT /MTOR pathway in the progression of ovarian cancer[J].Int J Mol Sci,2013,14(4):8213.

[11]丘雅維.PI3K 通路及其抑制劑抗腫瘤的研究進展[J].中山大學學報(醫(yī)學科學版),2009,6(30)：223.

[12]Garlich JR,De P,Dey N,et al.A vascular targeted pan phosphoinositide 3-kinase inhibitor prodrug,SF1126,with antitumor and antiangiogenic activity[J].Cancer Res,2008,68(1)：206.

[13]Ihle NT,Williams R,Chow S,et al.Molecular pharmacology and antitumor activity of PX-866,anovel inhibitor of phosphoinositide-3-kinase signaling[J].Mol Cancer Ther,2004,3(7)：763.

[14]Hu L,Zaloudek C,Mills GB,et al.In vivo and in vitroo]arian carcinoma growth inhibition by a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor(LY294002)[J].Clin Cancer Res,2000,6(3)：880.

[15]Marone R,Cmiljanovic V,Giese B,et al.Targeting phosphoinositide 3-kinase-Moving towards therapy[J].Biochim Biophys Acta,2008,1784(1)：159.

[16]Coffer PJ,Jin J,Woodgett JR.Protein kinase B ( c-Akt):A multifunctional mediator of phosphatidylinositol 3-kinase activation[J].Biochem J,1998,335( 1):1 .

[17]Liu D,Hou P,Liu Z,et al.Genetic alterations in the phosphoinositide 3-kinase/Akt signaling pathway confer sensitivity of thyroid cancer cells to therapeutic targeting of Akt and mammalian target of rapamycin [J].Cancer Res,2009,69(18):7311.

[18]Liu D,Hou P,Liu Z,et al. Genetic alterations in the phosphoinositide 3-kinase/Akt signaling pathway confer sensitivity of thyroid cancer cells to therapeutic targeting of Akt and mammalian target of rapamycin[J]. Cancer Res,2009,69:7311.

[19]Liu Q,Thoreen C,Wang J,et al.mTOR mediated anti-cancer drug discovery [J].Drug Discov Today Ther Strateg,2009,6(2):47.

[20]Sparks CA,Guertin DA.Targeting mTOR:prospects for mTOR complex 2 inhibitors in cancer therapy[J].Oncogene,2010,29(26):3733.

[21]Anisimov VN,Zabezhinski MA,Popovich IG,et al.Rapamycin ex- tends maximal lifespan in cancer-prone mice[J].Am J Pathol,2010,176(5):2092.

[22]Clegg NJ,Couto SS,Wongvipat J,et al.MYC cooperates with AKT in prostate tumorigenesis and alters sensitivity to mTOR inhibitors[J].PLoS One,2011,6(3):e17449.

[23]Hadoux J,Vignot S,De La Motte Rouge T.Renal cell carcinoma:focus on safety and efficacy of temsirolimus[J].Clin Med Insights Oncol,2010,4:143.

[24]Johansson G,Mahller YY,Collins MH,et al.Effective in vivo targeting of the mammalian target of rapamycin pathway in malignant peripheral nerve sheath tumors[J].Mol Cancer Ther,2008,7(5):1237.

[25]Dobashi Y,Watanabe Y,Miwa C,et al.Mammalian target of rapamycin:a central node of complex signaling cascades[J].Int J Clin Exp Pathol,2011,4(5):476.

[26]Carracedo A,Ma L,Teruya-Feldstein J,et al.Inhibition of mTORC1 leads to MAPK pathway activation through a PI3K-dependent feedback loop in human cancer[J].J Clin Invest,2008,118(9):3065.

[27]Carracedo A,Pandolfi PP.The PTEN-PI3K pathway:of feedbacks and cross-talks[J].Oncogene,2008,27( 41):5527.

[28]Hernandez-Aya L F,Gonzalez-Angulo A M.Targeting the phosphatidy-linositol 3-kinase signaling pathway in breast cancer[J].Oncologist,2011,16( 4):404.

[29]Deming D A,Leystra A A,Farhoud M,et al.mTOR inhibition elicits a dramatic response in PI3K-dependent colon cancers[J].PLoS One,2013,8(4):e60709.

[30]Rhodes N,Heerding DA,Duckett DR,et al.Characterization of an Akt kinase inhibitor with potent pharmacodynamic and antitumor activity[J].Cancer Res,2008,68(7):2366.

[31]陳正軍,黃翔.PI3K 信號通路及其抑制劑抗惡性腫瘤的研究進展[J].實用醫(yī)院臨床雜志,2011,8(3):140.

收稿日期：(2014-06-04)

文章編號：1007-4287(2015)04-0694-03

通訊作者*

基金項目：吉林省科技廳國際科技合作項目(20140414063GH)