長非編碼RNA ANRIL在腫瘤研究中的進展

鄧怡君 王朝霞

1.南京醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院臨床醫(yī)學系，江蘇南京 210029；2.南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院腫瘤科，江蘇南京 210011

長非編碼RNA ANRIL在腫瘤研究中的進展

鄧怡君1王朝霞2▲

1.南京醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院臨床醫(yī)學系，江蘇南京 210029；2.南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院腫瘤科，江蘇南京 210011

長非編碼RNA ANRIL基因是一種長3.8 kb的反義非編碼RNA，在正常組織中表達豐富。ANRIL在多種惡性腫瘤組織，如肺癌、肝癌、黑色素瘤、白血病等中呈明顯高表達，表現(xiàn)為原癌基因的功能，ANRIL可通過沉默p15、p16促進腫瘤增殖和生長，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用，可作為一種新的生物標記，在腫瘤的診斷、治療及預后預測中起關鍵作用。本文結合國內外最新報道對ANRIL在腫瘤研究中的進展進行綜述。

ANRIL；腫瘤；原癌基因

在INK4位點的反義非編碼RNA（antisense noncoding RNA in the INK4 locus，ANRIL），定位于染色體9p21.3區(qū)域，全長3.8 kb[1]。ANRIL在人的多種正常組織中表達，在卵巢中表達水平最高，肌肉中最低[2]。全基因組關聯(lián)研究（genomewide association studies，GWAS）已經確定ANRIL為包括乳腺癌、鼻咽癌、膠質瘤等在內的多種癌癥的風險位點[3]，因此被認為是原癌基因，其作為一種新型的長非編碼RNA被認為有致癌作用。近年來，其抑癌功能及機制受到越來越多的關注，本研究就ANRIL基因與腫瘤的研究進展進行綜述。

1 ANRIL的發(fā)現(xiàn)及作用機制

2007年，Pasmant等[2]利用逆轉錄酶-聚合酶鏈反應（reverse transcriptase-polymerase chain reaction，RT-PCR）在包括整個p15/CDKN2B-p16/CDKN2A-p14/ ARF基因簇在內的黑色素瘤缺失種系中首次發(fā)現(xiàn)并命名了ANRIL。ANRIL由RNA多聚酶Ⅱ轉錄，并被剪切成不同的異型體，包括一個長34.8 kb，名為p15AS的非剪切轉錄子。該基因含19個外顯子，與p15/CDKN2B-p16/CDKN2A-p14/ARF基因簇反義方向轉錄形成長3834 bp的mRNA，三個重要的抑癌基因p15INK4b、p14ARF、p16INK4a在此進行轉錄[4]。ANRIL內含子1與p15/CDKN2B兩個外顯子重疊，其第一個外顯子5'端位于p14/ARF基因轉錄起始位點上游300 bp。

ANRIL所在的基因簇在大約40%的人類腫瘤中存在著純合性缺失和轉錄沉默。ANRIL能通過組蛋白甲基化修飾引起INK4b/ARF/INK4a基因的異常沉默而成為癌形成的始動因子[5]。ANRIL的作用機制主要有兩個方面：一方面ANRIL可與多硫抑制復合物2（polycomb repressive complex-2，PRC2）的核心亞基SUZ12作用，招募PRC2，介導H3K27的三甲基化進而沉默p15的轉錄，促進腫瘤細胞增殖；ANRIL沉默可干擾與p15結合的SUZ12，促進p15的表達，抑制腫瘤細胞增殖[1]。另一方面ANRIL可與分子伴侶CBX7作用，CBX7是PRC1的亞單位，可招募PRC1到p16位點，通過組蛋白H3K27三甲基化沉默p16表達，促進腫瘤生長[6]。此外，Li等[4]研究顯示，ANRIL參與DNA損傷應答，包括調節(jié)細胞周期、細胞凋亡和DNA修復。DNA損傷后，ANRIL受ATM-E2F1信號通路誘導[7]，ANRIL可提高腫瘤細胞對DNA損傷劑處理的敏感性。另外，ANRIL的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）與腫瘤易感性相關[8]。

2 ANRIL與腫瘤

2.1 ANRIL與肺癌

Lin等[9]對87個非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）組織和3個NSCLC細胞系運用定量逆轉錄-聚合酶鏈反應（quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction，qRT-PCR）檢測，結果發(fā)現(xiàn)，ANRIL在NSCLC組織和NSCLC細胞系中的表達高于癌旁組織和正常人支氣管上皮細胞，較高表達ANRIL與臨床分期和淋巴結轉移有關；單因素和多因素分析表明，高表達ANRIL是NSCLC患者預后不良的指標之一。siRNA敲除ANRIL表達可抑制肺癌細胞的增殖、遷移和侵襲能力。由此可見，ANRIL是NSCLC預后的潛在生物學標志，說明ANRIL的失調在NSCLC發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。Nie等[7]研究還發(fā)現(xiàn)，ANRIL的表達水平與NSCLC腫瘤分期和腫瘤大小有顯著相關性，且ANRIL高表達患者有相對較差的預后。

肖穎等[10]分別運用qRT-PCR和蛋白質印跡法檢測RNA干擾前后細胞中ANRIL mRNA和下游相關基因表達變化，發(fā)現(xiàn)干擾ANRIL的表達能抑制NSCLC人肺鱗癌細胞系H520的生長，并上調CDKN2B、CDKN2A、ARF的mRNA和蛋白的表達。由此證實RNA干擾ANRIL能抑制NSCLC細胞的生長，ANRIL通過調控CDKN2B-CDKN2A-ARF基因簇起作用。

Kang等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在NSCLC細胞系H460中ANRIL的表達水平受磷脂酶D（phospholipase D，PLD）抑制后增加至13.6倍。用siRNA敲除ANRIL，可抑制PLD抑制引起的細胞凋亡。由此可見，ANRIL是一種參與PLD抑制引起的抗腫瘤過程的長非編碼RNA，將ANRIL合并入PLD抑制誘導的抗腫瘤信號轉導網(wǎng)絡，可成為控制肺癌發(fā)生的一種新型有效的治療方法。

Timofeeva等[12]通過亞組分析顯示，ANRIL內含子12中CDKN2B上游74 kb處，存在一個新的鱗狀細胞癌SNP位點rs1333040，其與NSCLC遺傳易感性有很強的關聯(lián)，對不同類型肺癌發(fā)生、發(fā)展中生物差異的認識提供了進一步的證明。

Nie等[7]研究發(fā)現(xiàn)，ANRIL高表達患者NSCLC相對預后不良。NSCLC細胞功能缺失性實驗發(fā)現(xiàn)，敲除ANRIL在體內外均能抑制細胞增殖和誘導細胞凋亡。此外，ANRIL不能抑制PC9細胞中p15的表達，但可通過KLF2和p21的轉錄沉默來抑制其表達。由此可見，ANRIL的表達與NSCLC患者生存期有關，在NSCLC的發(fā)展中起關鍵作用。

2.2 ANRIL與肝癌

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是引起死亡的主要癌癥之一，死亡率僅次于胃癌和食道癌，嚴重威脅人類健康。肝癌的發(fā)病機制非常復雜。

Huang等[13]分析77例癌組織和正常組織中ANRIL的表達，運用qRT-PCR技術，發(fā)現(xiàn)ANRIL在肝癌組織中表達上調，ANRIL高表達與腫瘤大小和巴塞羅那分期顯著相關；此外，HCC細胞的功能缺失性實驗表明，敲除ANRIL在體內外均能抑制細胞增殖和侵襲，誘導細胞凋亡；研究還發(fā)現(xiàn)ANRIL結合PRC2，招募其至KLF2啟動子區(qū)，從而抑制HCC細胞中KLF2因子轉錄。此外，ANRIL表達受SP1調控。由此可見，ANRIL作為生長調控者，可成為HCC潛在生物標志物以及潛在治療靶點。

Hua等[14]通過qRT-PCR及siRNA干擾技術發(fā)現(xiàn)，ANRIL在肝癌組織中的表達明顯高于癌旁組織；ANRIL表達與HCC患者組織學分級、TNM分期相關；此外，ANRIL高表達的HCC患者整體生存期顯著較短；多因素分析表明，ANRIL高表達是預后不良的獨立預測因素；體外實驗顯示，ANRIL低表達能抑制肝癌細胞的增殖、遷移和侵襲。因此ANRIL可以作為一種有效的肝癌臨床生物標志物以及潛在治療靶點。

2.3 ANRIL與前列腺癌

Yap等[15]運用qRT-PCR技術，分析若干前列腺組織樣本中ANRIL表達，結果發(fā)現(xiàn)，相對于正常前列腺上皮細胞和其他癌組織，前列腺上皮內瘤組織中ANRIL表達升高，且無法在正常前列腺細胞中檢測到ANRIL。此外，PC3細胞中INK4a和ARF的啟動子區(qū)域附近CBX7表達較IMR90二倍體成纖維細胞高，這與ANRIL相一致。由此可見，CBX7和ANRIL在前列腺癌中表達均上調，且兩者在腫瘤發(fā)展過程中呈相關性。劉超等[6]研究顯示，CBX7和ANRIL在人類前列腺癌高表達且伴有INK4a轉錄產物的減少[16]，與腫瘤的發(fā)展過程呈相關性，是潛在的腫瘤標志物。

2.4 ANRIL與結直腸癌

王維佳[17]研究發(fā)現(xiàn)，與癌旁正常組織比較，ANRIL在結直腸癌組織中表達升高。古松鋼等[18]通過免疫組化SP法和qRT-PCR技術對結直腸癌樣本中p15和ANRIL表達進行檢測，結果顯示，p15基因在癌組織中的表達量明顯低于癌旁正常組織，ANRIL明顯高于癌旁正常組織。發(fā)生機制是由于ANRIL基因過表達，p15在組織中表達缺失，從而使p15基因失去了對癌細胞的抑制作用，引發(fā)腫瘤。因此，ANRIL和p15的表達與結直腸癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關，可為結直腸癌的臨床治療尋找新的靶點提供一定的實驗基礎。

2.5 ANRIL與神經纖維瘤

Pasmant等[19]使用高分辨率陣列對比基因組雜交技術從18例Ⅰ型神經纖維瘤 （neurofibromatosis type 1，NF1）患者中獲得22個叢狀神經纖維瘤（plexiform neurofibroma，PNF）組織，結果顯示，在NF1相關的PNF中，9p21.3缺失（包括CDKN2A/B-ANRIL位點）是唯一的循環(huán)體細胞改變。此外，ANRIL上的單核苷酸多態(tài)性rs2151280與NF1患者的PNF數(shù)量相關。運用qTR-PCR技術結果顯示，rs2151280的T等位基因與ANRIL轉錄水平下降顯著相關，表明ANRIL表達調控介導PNF敏感性。NF1上的ANRIL作為修飾基因，可為PNF尤其是NF的分子機制提供線索。

Vanneste等[20]研究發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性皮膚神經纖維瘤與兩大基因家族有關。第一個家族中，受影響個體均在內含子1的剪接受體位點有一個雜合子G→C突變，這引起CDKN2A基因外顯子2的跳讀。而在第二家族中受影響個體存在整個CDKN2A/CDKN2B/ANRIL位點缺失。對多點活檢證實的皮膚神經纖維瘤和單發(fā)脊髓神經纖維瘤中研究發(fā)現(xiàn)CDKN2A外顯子2中有一段14個核苷酸的缺失。這為p14、p16和/或ANRIL具體參與NF發(fā)病機制提供了進一步依據(jù)。

2.6 ANRIL與白血病

Iacobucci等[21]對149例包括費城染色體陽性，急性淋巴細胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）和急性髓系白血病（acute myelocytic leukemia，AML）在內的白血病患者和183名健康對照實施病例對照研究，對橫跨MTAP、CDKN2A/B、CDKN2BAS位點以及相關基因間區(qū)的23個SNP進行分型。結果顯示，編碼ANRIL的 CDKN2BAS位點上的rs564398與ALL顯著相關，其風險模式與疾病易感性的過顯模型和比值比為2相一致。Li等[4]研究顯示，一些SNP可能改變ANRIL的表達和/或剪接，其可能有助于INK4b-ARF-INK4a基因表達的變化。由此可見，一些ANRIL多態(tài)性有助于其影響CDKN2A/B表達譜改變的轉錄變化，從而加速異常增殖，最終增加ALL易感性[21]。

Chen等[22]通過全外顯子組和全基因組測序技術研究發(fā)現(xiàn)，MHH-CALL-2細胞系內9號染色體上跨度約372 kb的區(qū)域存在標測序列片段的純合性缺失，影響編碼ANRIL的基因位點。這一缺失變異增強了MHH-CALL-2在ALL產生發(fā)展中的作用如細胞周期調節(jié)失控，細胞增殖增加，DNA修復缺失，細胞死亡逃避，表觀基因調控紊亂等。完全外顯的大量有害的純合突變最有可能導致近單倍體ALL預后不良。

2.7 ANRIL與其他腫瘤

Chen等[23]對人體食管鱗狀細胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）組織和癌旁組織的ANRIL表達檢測發(fā)現(xiàn)，與癌旁組織相比，ESCC組織中的ANRIL表達水平明顯升高。此外，抑制ANRIL可增加ESCC細胞系中p15INK4b和轉化生長因子 β1（transforming growth factor β1，TGFβ1）的表達，ANRIL耗盡可抑制細胞增殖。由此可見，ANRIL在ESCC發(fā)生、發(fā)展中通過TGFβ1信號通路產生作用。

Cunnington等[8]研究發(fā)現(xiàn)，高風險SNP順式影響ANRIL表達。神經膠質瘤的風險等位基因 SNP rs1063192-C與ANRIL表達升高高度相關。染色體9p21區(qū)SNP與神經膠質瘤和惡性黑色素瘤易感性相關。

Sarkar等[24]研究顯示，ANRIL的不同外顯子在黑素瘤細胞株中表達不同，有證據(jù)表明這些細胞中存在環(huán)狀ANRIL。單核苷酸變體rs1011970（有19個外顯子的ANRIL亞型的內含子9）與黑色素瘤風險有關，但僅限于變體等位基因純合子。此外，miR-449a在黑色素瘤老年患者中顯著下調，表明ANRIL可能通過類似過程促進黑色素瘤的進展。鑒于CDKN2A作為腫瘤抑制因子且是在家族性黑色素瘤病例中被發(fā)現(xiàn)的，因此ANRIL在黑色素瘤的作用需要澄清。CDKN2A的T等位基因多態(tài)性rs3088440攜帶子（CDKN2A 3' UTR）存在黑色素瘤高風險。這一變體標記6個SNPs，其中3被發(fā)現(xiàn)位于基因間區(qū)，其他分別位于ANRIL內含子3，CDKN2A內含子1和CDKN2B的3'UTR。因此，ANRIL可作為潛在治療靶點以及潛在黑色素瘤早期診斷標志。Cunnington等[8]研究發(fā)現(xiàn)，黑色素瘤的風險變異體SNP rs1011970-T與ANRIL表達降低相關，表明高風險SNP調節(jié)ANRIL與腫瘤易感性相關。

Zhang等[25]研究顯示，ANRIL在胃癌（gastric carcinoma，GC）組織中大多上調。ANRIL高表達與GC的TNM分期和腫瘤大小顯著相關。多變量分析顯示，ANRIL可作為生存期預測因素。敲除ANRIL在體內外均能顯著抑制細胞增殖。研究還表明，ANRIL結合PRC2，可抑制Trans（控制靶點——mTOR和CDK6/ E2F1通路）中miR-99a/miR-449a，從而引起E2F1釋放，依賴ATM誘導ANRIL高表達，形成正反饋循環(huán)，促進GC細胞增殖。ANRIL作為生長調控基因，可作為潛在預后標志物和GC治療的新靶點。

Qiu等[26]研究發(fā)現(xiàn)，ANRIL水平在漿液性卵巢癌（serous ovarian cancer，SOC）組織中明顯上調，與SOC的FIGO分期、組織學分級、淋巴結轉移、預后不良高度相關。多因素分析顯示，ANRIL是預測SOC生存率的獨立預后因素。研究還發(fā)現(xiàn)，ANRIL在SK-OV-3.ip1細胞和HO8910-PM細胞內均高表達，siRNA介導的ANRIL沉默抑制細胞遷移和侵襲。此外，MET和MMP3是SOC細胞遷移、侵襲過程中ANRIL關鍵的下游基因。ANRIL在腫瘤浸潤轉移中起重要作用，因此可成為潛在生物標志物及潛在治療靶點。

Pasmant等[27]通過GWAS發(fā)現(xiàn)，ANRIL是膠質瘤及基底細胞癌的危險位點。

徐飛岳等[28]研究發(fā)現(xiàn)ANRIL在胰腺癌中高表達。

3 小結

綜上所述，ANRIL在多種腫瘤中均為高表達，發(fā)揮著原癌基因的作用。ANRIL高表達與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉移及預后密切相關。ANRIL能促進細胞增殖，抑制細胞凋亡，降低患者生存率，還可作為腫瘤預后不良的指標，有望成為腫瘤治療的新靶點。目前對于ANRIL的研究還未完全成熟，更多的生物學功能及其機制等待揭曉。

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Advancement of long non-coding RNA ANRIL in tumor research

DENG Yijun1WANG Zhaoχia2▲

1.Department of Clinical Medicine,the First Clinical Medical College of Nanjing Medical University,Jiangsu Province, Nanjing 210029,China;2.Department of Oncology,the Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Jiangsu Province,Nanjing 210011,China

Long non-coding RNA ANRIL is an antisense non-coding RNA with a 3.8 kb length.ANRIL is found enriched in normal tissues.Recent studies show that high expression of ANRIL has been found in various human malignancies such as NSCLC,HCC and melanoma acting as oncogene.ANRIL is involved in tumor proliferation and growth through silencing p15 and p16,which plays an important role in the development and progression of tumors.ANRIL may become a new biological marker and plays an important role in the process of diagnosis,therapy and prognosis.In this view,we summarize the latest progress,both domestic and overseas,on the advancement of ANRIL in tumor research.

ANRIL;Tumor;Oncogene

R73

A

1673-7210（2015）11（c）-0060-05

2015-08-25本文編輯：李亞聰）

國家自然科學基金項目（81472198）；江蘇省省級條件建設與民生科技專項資金項目（BL2014096）；江蘇省醫(yī)學重點人才基金項目（RC201180）。

▲通訊作者