黑素瘤診治進(jìn)展

姜承易 余 紅

黑素瘤診治進(jìn)展

姜承易 余 紅

黑素瘤是一種惡性程度極高的腫瘤，多發(fā)生于頭皮、頸部、手掌、小腿、足底等，早期診斷和治療一直是棘手的問題。本文就黑素瘤的診斷，包括病理、影像學(xué)、免疫組織化學(xué)、皮膚鏡、分子生物學(xué)水平等方面及治療，包括放療、化療、免疫療法、靶向治療等進(jìn)行綜述。

黑素瘤； 免疫療法； 靶向治療

惡性黑素瘤（malignantmelanoma，MM）是惡性程度較高的腫瘤，易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差，發(fā)病率占所有惡性腫瘤的1%～3%。在我國，惡性黑素瘤患病人數(shù)正以每6～10年增加一倍的速度增長。MM 60%由黑痣惡變而來，原發(fā)病變90%在皮膚，多發(fā)生于頭皮、頸部、手掌、小腿、足底、指（趾）間、指甲下、甲溝等，也可發(fā)生在軀干皮膚，少數(shù)發(fā)生于皮膚以外的部位，如眼內(nèi)、食管、直腸和肛門。1本文就其診斷手段、治療原則作一綜述。

1　診斷

2011年美國臨床腫瘤協(xié)會（ASCO）將MM分為4型：肢端型、黏膜型、慢性日光損傷型（CSD）和非CSD型。2011版中國黑素瘤診治指南中稱我國主要以肢端型和黏膜型為主。

1.1臨床診斷 美國癌癥協(xié)會（ACS）利用ABCDE法則診斷MM，來區(qū)分普通痣。所謂ABCDE是代表5種表象，即A（Asymmetry）皮損不對稱；B（Border）邊界不規(guī)則；C（Color）顏色不均勻；D（Diameter）直徑5 mm以上；E（Evolution），擴(kuò)大或結(jié)節(jié)狀生長，皮損退行性改變，上述ABCDE同樣適用于病理組織構(gòu)型的判斷。

1.2病理及免疫組化診斷 病理組織學(xué)除大體結(jié)構(gòu)上的ABCDE外，尚可見瘤細(xì)胞大小、形狀及染色深淺不一，且伴核分裂相。不含或含少量黑素顆粒者為無色素性黑素瘤，約占15%。據(jù)2006年美國國家臨床生物化學(xué)協(xié)會（NACB）發(fā)布的腫瘤標(biāo)志臨床應(yīng)用指南中的建議，對黑素瘤的診斷可使用LDH及TA90-IC（90KD糖蛋白腫瘤相關(guān)抗原免疫復(fù)合物），對于分期和預(yù)后可使用MIA（黑素瘤抑制活性）、S100和TA90-IC，對于復(fù)發(fā)檢查可使用MIA和TA90-IC。有研究顯示血清miR-221水平不僅可用于診斷MM，還可用于區(qū)分原位與I-IV期黑素瘤，評估腫瘤的惡化，并在隨訪期間監(jiān)控病人。2其研究主要收集94例MM患者和20位健康對照者的血清樣本，之后在血清樣本中檢測到可計算的循環(huán)miR-221。MM患者顯示miR-221水平顯著高于對照組，且miR-221水平隨疾病的進(jìn)展而增高。持續(xù)監(jiān)測血清中miR-221的變化發(fā)現(xiàn)，手術(shù)移除原發(fā)腫瘤后其水平開始下降并在腫瘤復(fù)發(fā)時水平上升。2當(dāng)然miR-221作為MM的標(biāo)記物仍需大規(guī)模的研究驗(yàn)證。

1.3影像學(xué)診斷 MRI對MM具有很強(qiáng)的順磁性，單純MM在MRI上表現(xiàn)為短T1、短T2信號，因此，MRI是顱內(nèi)MM的最佳影像學(xué)診斷方法。3對于晚期MM，F(xiàn)DG-PET具有較高的敏感性，而CT具有較高的特異性，PET可彌補(bǔ)CT定位困難，對于全身轉(zhuǎn)移病變的發(fā)現(xiàn)有一定的幫助，而CT可彌補(bǔ)PET造成的假陽性，兩者聯(lián)合可提高診斷率。4

1.4電子皮膚鏡 惡性黑素瘤在電子皮鏡下具有特征性，有學(xué)者結(jié)合國內(nèi)、外相關(guān)資料將其表現(xiàn)總結(jié)如下：（1）藍(lán)白色面紗樣結(jié)構(gòu)；（2）退化結(jié)構(gòu)；（3）腫瘤的邊緣部呈不規(guī)則，放射狀平行走行的黑色線條；（4）皮溝皮嵴分界不清，可見部分無結(jié)構(gòu)區(qū)；（5）腫瘤周圍可見到不規(guī)則的灰色原黑色的小點(diǎn)或小球。有報道稱惡性黑素瘤臨床診斷符合率與皮膚鏡診斷符合率，分別為56%和 84%，兩組比較，差異有顯著性（P＜0.05）；皮膚鏡診斷組與病理診斷組相比較，無顯著性差異（P＞0.05）。5

2　治療

2.1手術(shù) 近年來，對于皮膚MM，其治療原則是手術(shù)切除原發(fā)灶，但手術(shù)不能只局限于病灶，而需將病灶連同周圍0.5～1 cm的正常皮膚及皮下脂肪整塊切除后做病理檢查。根據(jù)2012年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）所提出的建議手術(shù)范圍為：① 原位，切緣距腫瘤邊緣0.5 cm；②腫瘤厚度（從顆粒層到黑瘤最深處的厚度）≤1.0 mm，切緣距腫瘤邊緣1.0 cm；③腫瘤厚度1.01～2mm，切緣距腫瘤邊緣1～2 cm；④腫瘤厚度2.01～4 mm，切緣距腫瘤邊緣2.0 cm；⑤ 腫瘤厚度＞4 mm，切緣距腫瘤邊緣2.0 cm。對于前哨淋巴結(jié)活檢的研究，一項III期臨床試驗(yàn)共入組2001例原發(fā)黑素瘤患者，并對其隨機(jī)分組，一組為觀察組（廣泛切除加結(jié)節(jié)觀察），一組為活檢組（廣泛切除加前哨淋巴結(jié)活檢），發(fā)現(xiàn)在全部研究患者中，觀察組和活檢組10年黑素瘤特異性生存率并無明顯的治療相關(guān)性差異。對于中等厚度（1.20～3.50 mm）及厚MM患者（＞3.50 mm）而言，活檢組與觀察組相比，活檢組的平均10年無病生存率有明顯改善。提示中等厚或厚原發(fā)MM患者可以從立即前哨淋巴結(jié)活檢中得到有關(guān)預(yù)后的信息，并有助于區(qū)別那些已經(jīng)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者而使其能從立即行淋巴結(jié)清掃中受益。對于中等厚度并具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的MM患者，以活檢為基礎(chǔ)的方式可以延長其無遠(yuǎn)端疾病生存期和MM特異生存期。6

2.2放療 2011年4月美國癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指出放療指征包括：（1）手術(shù)無法切除的特殊部位；（2）淋巴結(jié)囊外侵犯，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)＞4個，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)直徑＞3 cm，頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)＞2枚且直徑＞2 cm；（3）腦轉(zhuǎn)移灶；（4）骨轉(zhuǎn)移灶。對于原發(fā)灶切除后、肝轉(zhuǎn)移灶及肺轉(zhuǎn)移灶放療后僅可提高局部控制率，不能提高總生存率，所以對這些部位是否行放療尚有爭議。

2.3化療 細(xì)胞毒性藥物對轉(zhuǎn)移性MM有一定療效，一項II期臨床試驗(yàn)探討了恩度聯(lián)用達(dá)卡巴嗪對于那些不具備BRAF和c-kit基因突變轉(zhuǎn)移性MM患者的效力和安全性。實(shí)驗(yàn)共入組110例患者，治療方案分為兩組，一組為安慰劑加達(dá)卡巴嗪（54例），一組為恩度加達(dá)卡巴嗪（56例），結(jié)果顯示恩度加達(dá)卡巴嗪組中位無進(jìn)展生存期和中位總生存期均較單用達(dá)卡巴嗪為佳，提示恩度聯(lián)用達(dá)卡巴嗪可有效提高療效。7雖然化療可能逐漸退居治療MM的二線，但是其相較于CTLA-4單抗、PD-1單抗、BRAF抑制劑、Mek抑制劑，其治療價格較低，在我國仍為重要的治療手段。

2.4免疫療法 目前主要著重在抗CTLA4抗體和抗PD-1抗體的應(yīng)用。

2.4.1抗CTLA4抗體 目前臨床上應(yīng)用的主要為易普利姆瑪（ipilimumab）。易普利姆瑪（3 mg/kg）在美國現(xiàn)階段核準(zhǔn)為治療晚期MM的一線和二線治療方案，在歐洲則為二線治療方案。方案的制定主要基于一項III期臨床研究，其中接受易普利姆瑪加糖蛋白100（gp100）多肽疫苗患者的中位總生存為10.0個月，與之比較，單獨(dú)接受糖蛋白100患者為6.4個月，結(jié)果顯示易普利姆瑪加糖蛋白100可增加3.6個月中位生存期和增加33%生存率。8目前易普利姆瑪?shù)淖罴阎委焺┝亢头桨干形幢恢贫?。在一項臨床II期隨機(jī)實(shí)驗(yàn)中，比較了易普利姆瑪0.3 mg/kg，3 mg/kg，10 mg/kg治療MM的療效，顯示10 mg/kg效果最佳。9一項III期臨床試驗(yàn)比較易普利姆瑪聯(lián)用達(dá)卡巴嗪與單用達(dá)卡巴嗪的5年生存率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)易普利姆瑪聯(lián)用達(dá)卡巴嗪與單用達(dá)卡巴嗪相比，其5年生存率為后者的兩倍（18.2%vs 8.8%），證明聯(lián)用易普利姆瑪可以給予更持久的生存效益。10

2.4.2抗PD-1抗體 程序性死亡-1蛋白（PD-1）是表達(dá)于活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞及單核細(xì)胞的一種分子，其配體被稱為PD-L1或B7-H1，主要在抗原提呈細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表達(dá)。PD-1可高表達(dá)于MM的抗原特異性T細(xì)胞，接種肽疫苗后激活的T細(xì)胞以及MM浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）中。目前抗PD-1抗體主要包含納武單抗（nivolumab）和派姆單抗（pembrolizumab）。2013年ASCO會議上指出納武單抗和派姆單抗比易普利姆瑪有更好的療效，有效率達(dá)30%～50%，且藥效更持久。11，12而在一項給于納武單抗治療MM患者的長期隨訪中，1年生存率達(dá)到61%，2年生存率達(dá)到44%。112014年的ASCO會議上，抗PD-1抗體藥物更是關(guān)注的重點(diǎn)，一項I期臨床試驗(yàn)探討了納武單抗聯(lián)合易普利姆瑪治療III/IV期MM的療效和安全性，患者同期靜注nivo+ipi每3周1次×4，繼以nivo每3周1次×4，在第24周時對無劑量限制毒性（DLT）且病情穩(wěn)定的患者，繼續(xù)給予nivo+ipi每12周1次×8，結(jié)果顯示，各劑量組1年與2年總生存率（OS）為82%和75%，完全緩解率（CR）達(dá)到17%（9/53），而有/無BRAF基因突變患者表現(xiàn)出相似療效。42%的患者在第36周時腫瘤縮小≥80%。在有腫瘤客觀反應(yīng)（ORR）的 22例患者中，中位治療反應(yīng)持續(xù)時間（DOR）≥24周的有14例（64%），顯示出納武單抗和易普利姆瑪聯(lián)用后的療效。13Robert等進(jìn)行了一項國際多中心隨機(jī)擴(kuò)展隊列1期研究，比較了抗pd-1抗體派姆單抗為每3周2 mg/kg和10 mg/kg兩種劑量對易普利姆瑪難治性晚期MM的療效和安全性，結(jié)果顯示派姆單抗每3周2 mg/kg和10 mg/kg兩種劑量的作用相似，且派姆單抗在易普利姆瑪難治性晚期MM患者中獲得了令人滿意的療效和安全性。14

2.5靶向治療

2.5.1BRAF和MEK抑制劑 60%以上的MM患者可發(fā)生BRAF基因的變異，尤其是較年輕非慢性光損傷的患者。15BRAF作為一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，近幾年在BRAF高選擇性抑制劑研究中得到了較大突破。BRAF抑制劑主要包含維羅非尼（vemurafenib）和達(dá)拉菲尼（dabrafenib）兩種。一項維羅非尼與達(dá)拉菲尼對比療效的研究中顯示其可以明顯改善生存率（HR 0.37；P＜0.001），且已經(jīng)被準(zhǔn)許作為一線方案治療轉(zhuǎn)移性BRAF V600E突變MM患者。16達(dá)拉菲尼也在一項與達(dá)卡巴嗪對比療效的III期臨床試驗(yàn)中，表現(xiàn)出與維羅非尼同樣的療效。17對于腦轉(zhuǎn)移的患者，達(dá)拉菲尼在I期和II期臨床實(shí)驗(yàn)中得到了很好的療效。18，19BRAF抑制劑對轉(zhuǎn)移性MM雖有較好療效，但也有其后續(xù)產(chǎn)生的耐藥性、毒性反應(yīng)和復(fù)發(fā)腫瘤等問題。故不良反應(yīng)控制更好的Mek抑制劑出現(xiàn)提供了BRAF抑制劑外的另一個選擇。Mek抑制劑主要通過對MEK蛋白的作用，影響MAPK通路，抑制MM細(xì)胞的生長活動。目前有曲美替尼（trametinib）和在研的cobimetinib兩種。在2014年ESMO會議上，提出了對于BEAF突變晚期MM患者聯(lián)合使用BRAF和MEK抑制劑較單一使用BRAF抑制劑效果好。兩項III期臨床試驗(yàn)（代號分別coBRIM和COMBI-v）分別進(jìn)行了維羅非尼和cobimetinib聯(lián)用療效對比單一使用維羅非尼及達(dá)拉菲尼和曲美替尼聯(lián)用療效對比單一使用維羅非尼。coBRIM研究共收集了495例先前未經(jīng)治療BRAF V600突變的患者，進(jìn)行維羅非尼聯(lián)用cobimetinib組或維羅非尼單藥組療效判定的數(shù)據(jù)。研究的首要終點(diǎn)為無進(jìn)展生存（PFS），風(fēng)險比為0.51，聯(lián)合治療改善增加49%。研究發(fā)現(xiàn)，維羅非尼聯(lián)用cobimetinib組的中位PFS為9.9個月，維羅非尼單藥組的中位PFS為6.2個月，毒性副作用兩組相似，提示維羅非尼聯(lián)用cobimetinib相較于單用維羅非尼，可有效增加BRAF V600突變患者的PFS，且毒副作用只稍微增加。20COMBI-v研究共收集704例患者，主要觀察終點(diǎn)為OS，風(fēng)險比為0.6，達(dá)拉非尼聯(lián)用曲美替尼相較于維羅非尼單藥總生存提升40%，中位OS達(dá)拉菲尼聯(lián)用曲美替尼組未達(dá)到。維羅非尼單獨(dú)用藥組中位OS為17.2個月，中位OS聯(lián)合組尚未到達(dá)。OS與PFS結(jié)果相符合，達(dá)拉菲尼聯(lián)用曲美替尼組和維羅非尼單獨(dú)用藥組的PFS分別為11.4和7.3個月，提示達(dá)拉菲尼聯(lián)用曲美替尼可有效改善OS。21

2.5.2其它靶向抑制劑 我國MM大多為黏膜和肢端型。由于在黏膜和肢端型MM檢測到c-kit基因突變，故有學(xué)者認(rèn)為對黏膜和肢端型MM來講c-kit基因或許可以作為靶向治療的一個潛在靶點(diǎn)。而伊馬替尼（imatinib）作為一種選擇性靶向抑制c-kit的藥物，對于攜帶c-kit遺傳突變的MM患者亞群，具有不錯的療效且耐受良好。22關(guān)于c-kit基因突變的黏膜和肢端型MM患者，郭軍也提出一些觀點(diǎn)：①c-kit是一種常在MM患者亞群擴(kuò)增或突變的原癌基因，且可作為靶向治療的靶點(diǎn)；②c-kit基因突變的情況在各種族和MM亞型是不同的，然而在中國主要還是ckit基因突變的黏膜及肢端MM亞型；③c-kit基因突變的轉(zhuǎn)移型MM患者對伊馬替尼治療具有較好的療效和耐受性，一項II期臨床試驗(yàn)顯示經(jīng)伊馬替尼治療后，患者無進(jìn)展生存期和總生存期皆有明顯的改善；④個體化基因檢測對于那些懷疑是c-kit基因突變的患者是必須的。23，24

2.5.3BRAF和c-kit抑制劑的耐藥性 BRAF抑制劑（和/或MEK抑制劑）耐藥作用機(jī)制目前認(rèn)為主要與MAPK通路、PI3K通路和Casepase依賴的凋亡途徑相關(guān)，有研究認(rèn)為eIF4F復(fù)合體（由MAPK通路、PI3K通路和Casepase依賴的凋亡途徑共同調(diào)控）可能與BRAF抑制劑、MEK抑制劑或BRAF抑制劑聯(lián)用MEK抑制劑治療BRAFV600突變MM產(chǎn)生的耐藥性有關(guān)，故聯(lián)合用藥抑制BRAF（和/或MEK）和eIF4F或可克服多數(shù)治療產(chǎn)生耐藥的BRAF V600突變MM。25有研究指出對于那些經(jīng)BRAF抑制劑或MEK抑制劑治療產(chǎn)生耐藥性的MM患者，如果其腫塊EGFR表達(dá)陽性，可以重新獲得對藥物的敏感性。26也有認(rèn)為BRAF抑制劑治療MM所產(chǎn)生的耐藥性可能與MEK1突變相關(guān)，研究共對123例患者進(jìn)行回顧分析，發(fā)現(xiàn)在接受 BRAF抑制劑治療前就存在MEK1P124突變的患者相較于那些MEK野生型患者，其治療有效率和 PFS均較低，而且經(jīng)比較MEK1P124突變細(xì)胞系和MEK野生型細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)MEK1P124突變細(xì)胞系對達(dá)拉菲尼敏感性差，但對ERK抑制劑敏感性則與MEK野生型細(xì)胞系相當(dāng)。27一項研究利用mTOR抑制劑依維莫斯治療伊馬替尼繼發(fā)耐藥的c-kit突變MM患者，結(jié)果能使對伊馬替尼耐藥的腫瘤再次明顯縮小，提示可能與mTOR信號通路的特異性活化有關(guān)。28

3　展望

有關(guān)MM藥物研發(fā)目前取得許多令人振奮的結(jié)果，現(xiàn)今研究方向主要是基于免疫療法治療MM，雖然2014年是免疫療法大放異彩的一年，但是抗CTLA4抗體和抗PD-1抗體或BRAF抑制劑和Mek抑制劑的聯(lián)用仍然可能是未來治療MM的新趨勢。對于轉(zhuǎn)移性MM則必須更關(guān)注早期發(fā)現(xiàn)以取得更佳的療效。

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（收稿：2015-01-14 修回：2015-03-13）

Update of diagnosis and treatment of malignantmelanoma

JIANG Cheng-yi.YU Hong.Department ofDermatology，Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong U-niversity School ofMedicine，200092

Malignantmelanoma（MM）is a highly malignant tumor which mostly occurs in scalps，neck，palm and calf.MM is hard to diagnose in the early stage and the treatment is also a hard nut to crack.In this paper，the diagnosis of MM in terms of pathology，medical imaging，immunohistochemistry，dermoscopy，molecular biology and the treatment including radiotherapy，chemotherapy，immunotherapy and targeted therapy were reviewed.

melanoma；immunotherapy；targeted therapy

上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院皮膚科，上海，200092