阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與腦卒中的相關(guān)性研究

申長興 王昌惠 宋小蓮 謝栓拴

同濟大學附屬第十人民醫(yī)院 上海 200072

·綜述與講座·

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與腦卒中的相關(guān)性研究

申長興 王昌惠 宋小蓮 謝栓拴△

同濟大學附屬第十人民醫(yī)院 上海 200072

睡眠呼吸暫停；腦卒中；腦血流；腦血栓；血管破壞

阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）是由于睡眠時持續(xù)的氣道阻力導致呼吸氣流中斷；在成人中，OSA主要是由開放上氣道的軟組織中肌肉張力的下降造成的，其對人體的循環(huán)系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)、神經(jīng)體液系統(tǒng)均有影響。本文著重對OSA對腦循環(huán)和腦血管疾病造成的影響作一綜述。

1 OSAHS的診斷標準

2011修訂版指南指出，阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）診斷標準：主要根據(jù)病史、癥狀體征和多導睡眠圖（polysomnography，PSG）監(jiān)測結(jié)果。PSG是診斷的金標準，并能確定其類型及病情嚴重程度，嗜睡量表評分（apnea hypopnea index，AHI）AHI≥5次/h者可診斷OSAHS；對于日間嗜睡不明顯（ESS評分＜9分）者，AHI≥10次/h或AHI≥5/h，存在認知功能障礙、高血壓、冠心病、腦血管疾病、糖尿病和失眠等1項或1項以上OSAHS并發(fā)癥也可確立診斷［1］。與2002年舊指南相比，新指南明確了評判OSAHS的診斷治療應考慮到OSAHS的并發(fā)癥，這使得對OSAHS的診治更加規(guī)范化科學化，但仍不夠具體化，如OSAHS合并高血壓的患者，隨著高血壓的分期、危險度不同診治亦應不同，可能尚缺乏更多的循證醫(yī)學證據(jù)。考慮性別的差異，通過PSG檢測，有腦卒中和TIA的人群中60％～80％AHI＞10［5］，研究報道［6］，無癥狀性腦梗死在中度到重度的OSA患者的發(fā)病率高達25％，但在普通人群及輕度OSA患者的發(fā)病率卻分別只有6.7％和7.7％，OSA是腦卒中的高危因素，特別是夜間發(fā)病的腦卒中，有研究支持這一論點，但目前關(guān)于腦血管病和OSA的研究尚不足，而且OSA同時也是高血壓、血脂紊亂、心律失常（如房顫）、糖尿病、動脈硬化的危險因素，故現(xiàn)有的OSA與腦血管病關(guān)系的研究都是間接的，只能證明腦卒中后OSA的發(fā)生更加普遍，并不能證明究竟是OSA促進了腦梗死的發(fā)生或腦梗死后才發(fā)生OSA，有待更多的臨床研究排除影響OSA與腦卒中直接關(guān)系的混雜因素，從而證明OSA是腦卒中的獨立危險因素；OSA不僅是腦卒中的高危因素，而且還能加劇腦卒中帶來的危害，增加腦卒中再發(fā)的風險。Lipocalin型前列腺素D合成酶（L-PGDS）是負責生物合成前列腺素D2的酶，LPGDS在多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中表達增高，可能與中樞神經(jīng)細胞凋亡相關(guān)，并發(fā)揮膠質(zhì)細胞毒性和神經(jīng)毒性分子的＂清道夫＂效應。發(fā)生OSA時由于高頻率的間歇性低氧會造成反復的腦損傷、腦細胞凋亡，故而該指標的檢測可以作為OSA造成腦損傷的危害程度。

2 我國OSHAS流行病學調(diào)查

我國OSAHS的患病率3.62％～4.78％，其中內(nèi)蒙古20歲以上牧區(qū)人群OSAHS的患病率保守估計為16.11％，高于國內(nèi)平均水平［2］，調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS在人群中的患病特點：男性＞女性，40～59歲是高峰年齡，司機是高危人群，肥胖、心腦血管疾病等基礎疾病與本病 關(guān)系密切；遺傳因素在成人OSAHS發(fā)病中有重要作用，OSAHS符合多基因遺傳模式，存在主基因效應［3］。

3 OSAHS的治療

OSAHS目前最主要的治療方法是持續(xù)正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）。盡管在一些研究中CAPA的治療十分有益，但還需要更多的隨機、前瞻性研究充分闡明CPAP的有效性［4］。30％的OSAHS患者不能忍受CPAP面罩帶來的不適感或依從性太差，無癥狀或癥狀輕微的患者依從性更差。由于缺乏依從性，約93％的女性、82％的男性患者有中度到重度的睡眠呼吸暫停，尚未被診斷。其他療法：（1）如減肥、多鍛煉、側(cè)臥位睡姿、戒煙酒、慎服鎮(zhèn)靜安眠藥等；（2）口器治療：口腔佩戴相關(guān)器具，打開氣道，缺點是患者常不能耐受，應用范圍較窄；手術(shù)序列治療：包括鼻部重建、懸雍垂腭咽成型、舌骨懸吊、頦舌肌前移等。缺點是手術(shù)創(chuàng)傷大、患者難于接受；（3）射頻消融微創(chuàng)治療：是近幾年被國際醫(yī)療界普遍認可的一種相對有效的治療OSA的最新微創(chuàng)技術(shù)。以上方法的療效通常有限，對于嚴重的OSA甚至無效［4］。

4 OSAHS與腦卒中的關(guān)系

有腦卒中或大腦短暫缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）的患者患OSA的風險比普通人群高3～4倍，不

5 OSAHS作為腦卒中高危因素可能的病理機制

5.1 OSAHS對腦血流的影響 關(guān)于OSA對腦循環(huán)的影響方面的研究較少，國外相對于國內(nèi)的研究較多，人們主要通過經(jīng)顱多普勒（transcranial Doppler sonography，TCD）和脈搏傳導時間評估（cerebral pulse transit time，PTT），腦血流速度（cerebral blood flow velocity，CBFV），Argod等研究提示，PTT似乎是一個很好的可替代Pes（食道壓）無創(chuàng)性的非暫停性阻塞性呼吸事件的檢測手段，可檢測自主覺醒的特點使其臨床實用性提高，OSA患者有嚴重的腦血管反應性紊亂，特別是在連續(xù)的呼吸睡眠事件時期，OSA患者的CBF是低反應性的、PTT是減少的，提示OSA患者血管的反應性降低和動脈僵硬度的增加，OSA帶來的這些變化可能會損害腦循環(huán)、損害內(nèi)皮［7］。人們通過使用多普勒和手指血壓持續(xù)記錄大腦中動脈平均血流和動脈壓計算自主調(diào)節(jié)指數(shù)（Mx），該指數(shù)是表示CBF和arterial blood pressure（ABP）之間關(guān)系的動態(tài)指數(shù)，值越高說明腦血流自主調(diào)節(jié)功能越差。Nasr等［8］研究發(fā)現(xiàn)，OSA患者的腦血流自主調(diào)節(jié)功能明顯受損，而且隨著AHI指數(shù)的升高，MX也呈升高趨勢。OSA患者的腦血管反應性下降和自主調(diào)節(jié)功能受損引起腦血管供血減少，為缺血性腦卒中提供契機。

5.2 OSAHS對血栓形成因素的影響 OSAHS患者幾乎均伴有高碳酸血癥，而且長期處于缺氧狀態(tài)，其內(nèi)環(huán)境和血細胞成分、凝血機制、血小板激活系統(tǒng)必然發(fā)生變化，如紅細胞增多癥、血液流變學改變、出凝血機制異常、血小板黏附異常等［9］，試驗發(fā)現(xiàn)，腦血管病合并OSA組與OSA者、腦血管病者、非OSA非腦血管病者對比，該組患者的血漿內(nèi)皮素、全血低切黏度、高切黏度、血小板聚集率及血漿纖維蛋白原均高于其他3組［10］，OSAHS患者與正常人相比，凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）縮短，血漿FIB增加，血漿抗凝酶血酶Ⅲ（ATⅢ）活性降低，OSAHS患者存在凝血、抗凝、纖溶狀態(tài)變化，可能是OSAHS患者易合并心腦血管栓塞性疾病的重要原因［11］。OSA亦是心律失常的高危因素，一些特殊類型的心律失常如房顫可以產(chǎn)生血栓栓子，這也是腦卒中的常見原因之一。

5.3 OSAHS對血管的破壞機制 眾多對照試驗表明，OSAHS是心肌缺血和腦卒中的高危因素，目前OSA對血管的破壞機制主要有以下3種：（1）間歇性缺氧導致氧化應激增加，系統(tǒng)性炎癥和交感神經(jīng)活動增強；（2）胸內(nèi)壓的變化導致心臟和動脈壁承受過度的機械壓力；（3）覺醒導致的反射性交感激活引起的血壓反復升高［12］。有證據(jù)支持［13］，OSAHS患者HAI指數(shù)與抗氧自由基能力呈負相關(guān)，OSAS組不論有無高血壓，晨起血漿腎素活性（PRA）和血管緊張素Ⅱ（ATⅡ）均顯著高于睡前，OSAS高血壓組升高更明顯；醒后PRA、ATⅡ與醒后平均動脈壓（MAP）、睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）、最長呼吸暫停時間、呼吸暫?？倳r間、氧減飽和指數(shù)、睡眠期間血氧飽和度低于90％的時間占總睡眠時間的百分比（L90）呈顯著正相關(guān)，與夜間最低血氧飽和度（min-SaO2）和平均血氧飽和度（MSaO2）呈負相關(guān)；關(guān)于后兩種機制的證據(jù)尚不足，目前還需要更多臨床試驗確定阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征對心腦血管損害的嚴重性。對照試驗發(fā)現(xiàn)OSAHS患者頸動脈內(nèi)膜厚度明顯增厚，AHI與頸動脈內(nèi)膜中層厚度（intimamedia thickness，IMT）、hs-CRP和Hcy呈正相關(guān)，平均SaO2與血清超敏C反應蛋白和血漿同型半胱氨酸呈負相關(guān)，IMT與前述兩指標呈正相關(guān)［14］，OSAHS患者存在血漿脂質(zhì)代謝、糖代謝紊亂及血壓的升高［15］，代謝紊亂亦是加劇動脈硬化破壞的可能機制。

OSA不僅是心腦血管疾病的高危因素，還可以增加心血腦管疾病的嚴重程度和進展。目前仍有待更多、更具體的關(guān)于OSAHS與心腦血管疾病關(guān)系的研究，以便為臨床工作中OSAHS的防治提供更多的證據(jù)支持和靶點，推動睡眠醫(yī)學的進一步發(fā)展。

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（收稿2014-06-21）

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1673-5110（2015）04-0116-02

△通訊作者：王昌惠，E-mail：wangch63＠yahoo.com.cn