非離子型碘造影劑的不良反應及防治進展*

牟必鴻 ，李勝前 ，幸 勇 ，劉 福

（1.四川省達州市宣漢縣人民醫(yī)院，四川 達州 636150； 2.川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院，四川 南充 637000）

目前，非離子型碘造影劑是臨床使用最多的含碘造影劑。雖然研究者為提高造影安全性，對造影劑的化學結構進行了不斷改造，降低其滲透壓和黏度，增加其水溶性，但不良反應的發(fā)生仍不可避免。大量的不良反應報道中，不乏嚴重不良反應及死亡病例的報道。這不僅不利于患者原患疾病的治療，增加患者的經(jīng)濟負擔，嚴重者會威脅患者生命健康?，F(xiàn)就非離子型碘造影劑引發(fā)的不良反應進行分析，歸納其使用過程中可能導致的不良反應及處理對策，為臨床合理應用提供參考。

1 藥理作用及臨床應用

非離子型碘造影劑是一種診斷用藥，屬于三碘苯類化合物。將其引入器官內或其周圍間隙，可吸收X射線的光子能量，這種光電效應可使不易進行對比的結構或器官產生對比顯影，可提高臨床診斷的準確性。非離子型造影劑在機體內較穩(wěn)定，幾乎不發(fā)生代謝，均以原形從腎臟排泄［1］。其滲透壓明顯低于離子型碘造影劑，但多數(shù)制劑的滲透壓仍高于體液滲透壓，且仍有親水性及可與血漿鈣結合，從藥理方面來講仍會有不良反應。

非離子型碘造影劑臨床主要用于：血管內給藥，主要用于成人及兒童的尿路造影和心血管造影，以及成人的大腦血管造影，外周以及各種動脈造影、靜脈造影、數(shù)字減影和CT增強掃描；蛛網(wǎng)膜下給藥，主要用于成人及兒童的脊髓造影，以及蛛網(wǎng)膜下注射后進行腦池CT掃描檢查；體腔內給藥，主要用于各種體腔檢查，包括口服，如關節(jié)、內窺鏡逆行胰膽管、疝囊、尿路、子宮輸卵管、涎管造影以及各種使用口服水溶造影劑進行的胃腸道檢查。

2 藥品不良反應

2.1 免疫系統(tǒng)異常

碘造影劑引起過敏反應的機制目前尚不明確，可能有多種變態(tài)反應機制同時存在。臨床在使用碘造影劑之前，部分醫(yī)院仍按照2010年版《中國國家處方集》中的方法和劑量進行有機碘皮膚過敏試驗，但時常發(fā)生假陽性和假陰性結果。非離子型碘造影劑所引起的過敏反應發(fā)生形式多樣，輕重程度不一。

李松陽等［2］報道了1例碘海醇注射液引起皮疹、誘發(fā)蕁麻疹，某67歲的女性患者在靜脈注射碘海醇注射液40 mL行上腹部增強CT，3 d后開始出現(xiàn)皮膚瘙癢，以頭面部為甚，同時反復發(fā)作蕁麻疹，多次調整治療方案，行抗過敏治療約1個半月后蕁麻疹發(fā)作得以控制，治療3個月后痊愈。孫婷怡等［3］報道，某82歲老年男性患者因腹痛欲行腹部CT增強掃描，靜脈注射碘海醇注射液20min后，患者出現(xiàn)過敏性休克，搶救無效死亡；尸檢顯示，該患者會厭、喉頭高度水腫，多器官（喉頭、食管、肺、肝、脾及胃腸）嗜酸粒細胞浸潤，心血IgE含量為378.35 IU/mL。

靜脈予造影劑后1 h內發(fā)生的過敏反為速發(fā)型，碘造影劑所引起的嚴重不良反應通常為速發(fā)型。周細平等［4］對其發(fā)生機制及特點進行了研究，認為與嗜堿粒細胞和肥大細胞釋放組胺有關，通過分析歐洲一項碘過敏反應對照試驗，認為小劑量的碘造影劑所引起的過敏反應可能為IgE介導。

2.2 泌尿系統(tǒng)異常

碘造影劑引起的造影劑腎?。–IN）是造影導致死亡的重要原因，也是醫(yī)院獲得性腎病的重要發(fā)病因素。丁汝躍等［5］對148例行冠狀動脈介入造影患者腎功能的臨床觀察顯示，CIN的發(fā)病率為7.43%（11例），且非CIN的137例患者在使用碘造影劑前后的平均血清肌酐（Scr）值、血尿素氮（BUN）差異均有統(tǒng)計學意義，說明碘造影劑會導致腎病。黃文起等［1］研究了不同濃度和不同注射速度的碘海醇做腎臟增強CT對圖像顯影質量的影響，結果顯示，在一定范圍內，碘海醇的濃度越高，注射速度越快，腎臟血流顯影的質量越高，但同時也發(fā)現(xiàn)高濃度和高流速的碘海醇注射可能會增加腎臟毒性。宋春燕［6］從給藥劑量及基礎疾病等方面研究了低滲非離子型碘造影劑對腎功能的影響，315例患者中，CIN的發(fā)病率為6.03%，其中腎功能不全合并糖尿病的試驗組CIN的發(fā)病率達50%；術后第3天，較大劑量組、中等劑量組與小劑量組患者的血清尿素氮（Scr）、β2-微球蛋白、尿比重（SG）之間進行兩兩比較，均具有統(tǒng)計學差異，證明了合并腎功能不全及給藥劑量的增加會增加發(fā)生CIN的風險。

2.3 心血管系統(tǒng)

碘造影劑還可能導致血管栓塞事件。覃本滔等［7］報道，某70歲男性患者因急性心肌梗死行冠脈造影術后并發(fā)急性肺栓塞及腎栓塞，最終因多器官功能衰竭，經(jīng)搶救無效死亡。碘造影劑導致心臟異常的事件也偶有發(fā)生。某69歲男性患者在行碘過敏試驗結果為陰性后，采用碘普羅胺作為增強掃描對比劑，20 min后心率增快至130～160次/分，出現(xiàn)竇性心動過速及室上性心動過速交替，積極對癥治療后恢復正常［8］。尹曉飛［9］報道，1 例患者碘過敏試驗結果示陰性，給予碘帕醇注射液100mL行腦動脈增強CT后，患者出現(xiàn)胸悶、氣短，心悸等不適癥狀，心電圖示竇性心律及異位心律、頻發(fā)室性早搏、短陣室速，給予吸氧、解痙等對癥處理后，患者心律恢復正常；認為碘帕醇導致心律失?？赡苁怯捎谘a體旁路或直接作用于巨噬細胞或嗜堿性細胞釋放介質所致的類過敏反應，而不是通過IgE介導。陳澤蓮等［10］報道，某女性患者因食道惡性腫瘤行CT增強掃描，采用1mL碘海醇注射液做皮膚過敏試驗，結果為陰性，以2.5mL/s的速度靜脈注射碘海醇50mL，推注完畢患者立即出現(xiàn)惡心、口唇發(fā)紺等不良癥狀，3min后患者呼吸、心跳驟停，經(jīng)搶救無效死亡。以上個例均說明了碘造影劑可能導致心臟異常，其導致不良反應的機制并不單一，且碘過敏試驗不能有效預測。

2.4 神經(jīng)系統(tǒng)

張靚等［11］通過對國內外個案報道和動物試驗的資料進行分析，總結出造影劑可能引發(fā)的一系列腦病，包括顱內出血、神經(jīng)功能障礙、無菌性腦膜炎、精神癥狀等。袁琳等［12］報道，1例患者使用碘普羅胺注射液75mL，以3.5mL/s速度靜脈滴注后，出現(xiàn)言語障礙、四肢無力、行走不能等不良癥狀；顱腦MRI示雙側基底核區(qū)及半卵圓中心多新發(fā)缺血灶，提示在造影劑神經(jīng)毒性的因素之外，還需考慮遲發(fā)性神經(jīng)功能損害；分析認為，碘普羅胺一般不易透過血腦屏障，因此不易引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應，此例患者可能屬于先天血腦屏障發(fā)育不全。

2.5 消化系統(tǒng)

胃腸道：從筆者查閱的文獻資料數(shù)量來看，碘造影劑引起單純胃腸道不良癥狀的發(fā)生率顯著低于其他藥物。其中，僅胡佳［13］報道了1例消化道不良反應。某52歲女性患者在行碘過敏試驗陰性15min后，行碘帕醇造影檢查，檢查結束2min后患者開始出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹脹、腹痛等胃腸道癥狀，5min后開始腹瀉，給予抗過敏和止瀉治療40min后癥狀緩解。

肝臟：賈冬等［14］報道1例76歲女性患者因懷疑肺栓塞使用碘普羅胺做增強CT檢查。入院時常規(guī)查肝腎功能丙氨酸氨基轉移酶（ALT）為 110 U /L，天門冬酸氨基轉移酶（AST）117 U /L，血尿素氮（BUN）11.66 mmol/L，肌酐（Cr）118.4 μmol/L。檢查結束5 h后患者未排尿，復查肝腎功能，ALT為921 U/L，AST為 1 121 U /L，BUN 為 19.31mmol/L，Cr為 324 μmol/L。立即行全腹CT檢查，見大量造影劑存積于肝臟及腎臟。家屬拒絕血液透析，患者突然出現(xiàn)呼吸心博驟停，搶救無效死亡。分析認為，碘普羅胺導致腎毒性，一方面在于患者自身的基礎疾病、高齡等高危因素，另一方面在于造影劑誘導腎小管上皮細胞凋亡，其黏度與高滲性可直接損傷腎臟。關于造影劑致肝功能損害的報道很少，機制尚不明確。賈冬等［14］認為，該患者膽囊及肝臟周圍造影劑蓄積，可能是因為患者本身血管條件不佳，有心功能不全的高危因素，以及造影劑本身的細胞毒性導致肝血管上皮細胞損傷外滲。另外，梁培［15］也報道了1例由碘海醇導致的急性肝損害。

2.6 血液系統(tǒng)

黃文福等［16］對29例CT增強掃描的患者進行了血液細胞和流變學的研究，結果表明，患者機體炎癥細胞水平及血液黏度升高，紅細胞免疫功能降低。

2.7 其他

眼：碘造影劑可損傷血腦屏障，進入視皮質而影響視功能。王凱等［17］報道了5例患者造影后1～20 h（平均7.8 h）出現(xiàn)失明，同時伴有頭痛、煩躁、定向力障礙等其他癥狀；失明后眼科會診結果為雙眼視覺完全喪失，眼底視網(wǎng)膜結構正常，無視神經(jīng)萎縮，未見動脈閉塞及出血；給予擴容、解除血管痙攣、脫水、激素、神經(jīng)營養(yǎng)等治療后，1例患者視力在第4個月恢復，另外4例在3～8 d內視力恢復，無視野缺損。這也佐證了造影劑所引起的視皮質細胞毒性為一過性、可逆性損傷。陳紅鴿等［18］也報道了1例碘海醇造影后患者出現(xiàn)視力模糊的病例，為速發(fā)型，以3mL/s的速度靜脈注射碘海醇100mL后1min，患者即出現(xiàn)眼睛紅腫、視力模糊以及過敏性休克癥狀。

耳：碘造影劑的耳毒性鮮見報道。卞寧［19］報道了某82歲男性患者使用碘普羅胺做CT檢查后9 h，出現(xiàn)聲音嘶啞、聽力下降、耳鳴等不良癥狀，音叉測試聽力提示雙耳聽力下降，次日患者上述不良癥狀消失，聽力恢復至正常水平。

肺：張運劍等［20］報道了某68歲男性患者因原發(fā)肝癌行肝動脈導管化療，以2.5mL/s的速度經(jīng)導管注入碘普羅胺30mL，20min后，患者突然出現(xiàn)呼吸困難、咳透明稀薄痰癥狀，胸部X線示雙肺多發(fā)斑片狀陰影，完善相關檢查后，臨床考慮為碘普羅胺致非心源性肺水腫。其發(fā)生機制尚不清楚，可能是碘造影劑引起肺血管內皮細胞膜損傷、肺毛細血管通透性增加等原因所致。

甲狀腺：含碘造影劑中碘濃度非常高，造影時引入大量的碘會導致甲狀腺激素分泌過多，從而引起甲狀腺功能亢進［21-22］。因此，患者不宜在短時間內進行多次增強造影檢查。

3 防治措施

3.1 準備措施

使用非離子型碘造影劑前2 h，應禁食。對于過度興奮、焦慮的患者，可予以鎮(zhèn)靜劑。造影劑在使用前加熱至37℃可降低其黏滯度，能更好地被機體耐受。

行增強造影檢查前，需詳細詢問患者病史及過敏史，篩查高危因素。首先，有過敏史如對比劑過敏史、支氣管哮喘史等的患者尤需警惕，這類人群對含碘對比劑過敏的危險性增加。有心血管疾病的患者也需警惕，因為這類人群若出現(xiàn)嚴重過敏反應，其致死率非常高。由于過敏反應的發(fā)生機制目前尚不清楚，且類型多樣，發(fā)生時間不規(guī)律，嚴重性也不盡相同，因此給藥前的高危因素篩查非常重要。根據(jù)病史詢問結果，對患者的體質以及身體狀況作出評估，再決定是否進行造影檢查。

3.2 預防及治療

如果發(fā)生了過敏反應，對比劑的給藥必須立即停止，如有必要可通過靜脈通路進行特殊治療。因此，建議使用留置管進行靜脈內對比劑給藥，給藥后保留靜脈通道，為實施緊急搶救措施做準備。如果患者為急性過敏樣反應的高危人群，患者既往出現(xiàn)過中、重度急性反應、哮喘或需要藥物治療的過敏反應，則考慮使用皮質類固醇進行預防性用藥。

先前存在腎功能不全、脫水、糖尿病，都是造影引發(fā)腎臟損傷的危險因素。為了減輕碘造影劑的腎毒性，患者需接受充足的水化。有心臟疾病或肺動脈高壓的患者，使用碘造影劑可引起血液動力學改變和心律失常，心力衰竭患者甚至可突發(fā)肺水腫。對于甲狀腺功能亢進或甲狀腺腫的患者，應進行仔細的風險/收益評估，因為含碘造影劑可能會在這些人中引起甲狀腺功能亢進和甲狀腺危象。

進行造影劑注射時，應注意造影劑不能與其他任何藥物混合使用。使用后應觀察患者一般情況至少30min，同時囑患者多飲水，以加速排泄。若出現(xiàn)不良反應，應根據(jù)不同癥狀和輕重程度進行對癥治療，主要是給予抗過敏、激素、解痙、升壓等藥物及給氧。

國內多數(shù)學者認為，年齡是造影劑不良反應的危險因素［9-10］，但也有少數(shù)學者持不同態(tài)度。慕朝偉等［23］對17 033例冠狀動脈造影患者各年齡段（≤40歲組，41～50歲組，51～60歲組，61～70歲組，＞70歲組）的過敏反應發(fā)生率進行Logistic分析，結果顯示，≤40歲年齡組的過敏反應發(fā)生率最高，且隨年齡增加而發(fā)生率呈下降趨勢。王彤春等［24］對碘普羅胺、碘海醇、碘帕醇的不良反應作了Logistic分析，結果顯示，在38～69歲的患者中，只有碘帕醇的不良反應與年齡成正相關，是其危險因素，碘普羅胺和碘海醇的不良反應與年齡無線性相關性。因此，年齡與造影劑不良反應發(fā)生的相關性尚待進一步研究。

綜上所述，臨床在應用非離子型碘造影劑時，應選擇安全性好的造影劑，并按照造影部位要求配制適宜濃度；使用前應詳細了解患者的病史及過敏史，做好用藥交代；靜脈注射時應注意流速和注射的劑量；若發(fā)生不良事件，應積極處理，將造影劑不良反應損害降到最低。

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