妊娠合并甲狀腺功能減退癥的藥學(xué)服務(wù)要點(diǎn)

魏曉霞　莊捷　楊梅　孫紅

（1福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院，福建省立醫(yī)院藥學(xué)部，福建福州350001；2中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院藥劑科，北京100021）

妊娠合并甲狀腺功能減退癥的藥學(xué)服務(wù)要點(diǎn)

魏曉霞1莊捷1楊梅2孫紅1

（1福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院，福建省立醫(yī)院藥學(xué)部，福建福州350001；2中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院藥劑科，北京100021）

分析與探討妊娠合并甲狀腺功能減退癥藥學(xué)服務(wù)的要點(diǎn)，臨床藥師可從協(xié)助醫(yī)師調(diào)整左甲狀腺素的劑量，并指導(dǎo)患者合理使用左甲狀腺素及為患者定制隨訪監(jiān)護(hù)計(jì)劃等作為藥學(xué)服務(wù)的切入點(diǎn)，以提高藥物療效，增加患者用藥的依從性。

妊娠；甲狀腺功能減退癥；藥學(xué)服務(wù)；臨床藥師

妊娠合并甲狀腺功能減退（甲減）是一種少見的妊娠合并癥，文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生率為1.0%～2.5%，其中臨床型甲減發(fā)生率為0.2%～0.3%，亞臨床型甲減發(fā)生率為2%～3%［1］。甲減患者常因不排卵而導(dǎo)致不孕，即使妊娠也易并發(fā)流產(chǎn)、早產(chǎn)、子癇前期、胎盤早剝、貧血及糖代謝異常等。由于本病的特殊性，妊娠早期如未進(jìn)行規(guī)范化治療可影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，增加圍生兒發(fā)病率及死亡率［2］。為了使妊娠合并甲減患者的病情得到更好的控制，降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率，減少并發(fā)癥和藥品不良反應(yīng)的發(fā)生，臨床藥師通過(guò)在臨床實(shí)踐中實(shí)施相應(yīng)的藥學(xué)服務(wù)，對(duì)服務(wù)要點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)和分析，以供廣大臨床藥師探討和借鑒。

1　妊娠合并甲狀腺功能減退癥的特點(diǎn)

1.1發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)

由于妊娠期血清甲狀腺激素結(jié)合球蛋白合成增加、人絨毛膜促性腺激素（hCG）水平升高，產(chǎn)生類促甲狀腺激素（TSH）樣作用以及腎臟對(duì)碘的清除率增加，血清中無(wú)機(jī)碘的濃度下降，使妊娠期甲狀腺激素的產(chǎn)生、循環(huán)、代謝和調(diào)節(jié)隨妊娠不同階段發(fā)生變化，妊娠早期若碘攝入不足，會(huì)導(dǎo)致甲狀腺激素合成減少，造成胚胎及胎兒生長(zhǎng)發(fā)育停止或流產(chǎn)［3］。妊娠期甲減表現(xiàn)為TSH升高并伴隨血清游離甲狀腺素（FT4）和血清總甲狀腺素（TT4）減低，其癥狀有周身乏力、浮腫、便秘、嗜睡、畏寒、記憶力減退、厭食、毛發(fā)脫落等［4］。

1.2治療原則及治療目標(biāo)

美國(guó)內(nèi)分泌協(xié)會(huì)和中國(guó)甲狀腺疾病指南均推薦，一旦確診妊娠合并甲減應(yīng)及時(shí)、足量應(yīng)用左甲狀腺激素（L-T4）治療，不建議使用三碘甲狀腺原氨酸（T3）和干甲狀腺片治療。非妊娠臨床甲減的完全替代劑量是1.6～1.8 μg/（kg·d），妊娠臨床甲減的完全替代劑量達(dá)到2.0～2.4 μg/（kg·d）。血清TSH治療目標(biāo)是妊娠初期（T1期）0.1～2.5 mIU/L，妊娠中期（T2期）0.2～3.0 mIU/L，妊娠末期（T3期）0.3～3.0 mIU/L。一旦確定臨床甲減，立即開始治療，盡早達(dá)到上述治療目標(biāo)［5］。

2　藥學(xué)服務(wù)要點(diǎn)

2.1L-T4替代治療的藥學(xué)服務(wù)

2.1.1協(xié)助醫(yī)師調(diào)整L-T4的劑量妊娠期若甲狀腺激素不足，易導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎等不良妊娠結(jié)局，因此指南建議，妊娠臨床甲減L-T4起始劑量50～100 μg/d，根據(jù)患者的耐受程度增加劑量，盡快達(dá)標(biāo)。對(duì)于嚴(yán)重臨床甲減的患者，在開始治療的數(shù)天內(nèi)給予兩倍替代劑量，使甲狀腺外的T4池盡快恢復(fù)正常。合并心臟疾病者需要緩慢增加劑量。而對(duì)于抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）陽(yáng)性的亞臨床甲減妊娠婦女，為減少不良妊娠結(jié)局，推薦給予L-T4干預(yù)，劑量可能小于臨床甲減，可以根據(jù)TSH升高程度，給予不同劑量L-T4治療。TSH＞妊娠特異參考值上限，L-T4的起始劑量50 μg/d，TSH＞8.0 mIU/L，L-T4的起始劑量75 μg/d，TSH＞10 mIU/L，L-T4的起始劑量100 μg/d。臨床藥師應(yīng)密切關(guān)注患者甲狀腺功能水平，積極協(xié)助醫(yī)師調(diào)整L-T4的劑量，使患者的甲狀腺功能水平盡快達(dá)標(biāo)［5-6］。

2.1.2指導(dǎo)患者合理使用L-T4為使妊娠合并甲減患者規(guī)范化地使用L-T4，臨床藥師應(yīng)對(duì)患者講解本疾病的基本用藥原則，并指導(dǎo)患者正確服用藥物。本疾病需使用L-T4替代治療且貫穿整個(gè)妊娠期，為避免與食物同服時(shí)胃腸內(nèi)的油脂性物質(zhì)、食物纖維等影響其吸收，需在進(jìn)餐前給藥，提醒患者最好在早餐前半小時(shí)，一次性將L-T4的一日劑量用清水送服。因該藥的半衰期長(zhǎng)達(dá)7天，吸收相對(duì)緩慢，一天服用一次即可，不必分次服，最好能每日?qǐng)?jiān)持服用，但對(duì)于偶爾的漏服，可將漏服的劑量在發(fā)現(xiàn)的當(dāng)天或隨后幾天補(bǔ)齊［7］。另外，因L-T4在小腸上部吸收，任何在胃腸道具有絡(luò)合作用、影響胃液pH值的藥物均可干擾L-T4吸收，如鐵劑、鈣劑、胃黏膜保護(hù)藥硫糖鋁、抗酸藥氫氧化鋁等均可在腸道內(nèi)與L-T4發(fā)生絡(luò)合，妨礙其吸收［8-9］。而隨著孕期孕婦生理需要及早、中、晚各期胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的特點(diǎn)，妊娠期常需補(bǔ)充鐵劑、鈣劑，通常每日服用1次，臨床藥師建議對(duì)于妊娠合并甲減的患者在使用上述藥物時(shí)可安排在睡前服用。另外，在妊娠晚期由于腎上腺皮質(zhì)功能增強(qiáng)，激素分泌增多，胃液內(nèi)鹽酸及胃蛋白酶含量、分泌量增高，有些孕婦可能需服用硫糖鋁或磷酸鋁，可這兩藥需每日餐前服用，為避免相互作用，臨床藥師建議可將L-T4安排在睡前服用。

2.1.3監(jiān)護(hù)L-T4的不良反應(yīng)因妊娠合并甲減需及時(shí)、足量應(yīng)用L-T4治療，為避免L-T4出現(xiàn)的不良反應(yīng)影響患者的情緒和治療，臨床藥師應(yīng)告知患者在給予L-T4治療的開始或增加劑量時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)，通常表現(xiàn)為甲亢的臨床癥狀，包括心動(dòng)過(guò)速、心悸、心絞痛、多汗、潮紅、頭痛、震顫、失眠、腹瀉等癥狀，提醒患者要密切關(guān)注臨床體征，如有不適，及時(shí)告知醫(yī)師或藥師，必要時(shí)調(diào)整給藥劑量。

2.2生活指導(dǎo)

因妊娠期間甲狀腺激素合成增加，腎臟碘排泄增加，以及胎兒碘需求增加，妊娠婦女的碘需要量比非妊娠婦女顯著增加。根據(jù)世界衛(wèi)生組織最新標(biāo)準(zhǔn)推薦，擬妊娠、妊娠期和哺乳期婦女每天保證至少250 μg的碘攝入量，2012年《中國(guó)妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》建議，為保證上述碘攝入量，除了正常飲食外，每天還需額外補(bǔ)碘150 μg。因此，臨床藥師建議妊娠合并甲減患者可多食高碘食品，如海產(chǎn)品（海帶、紫菜等），并適當(dāng)補(bǔ)充碘，補(bǔ)碘形式以碘化鉀為宜（或者含相同劑量碘化鉀的復(fù)合維生素），同時(shí)囑患者要注意加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，注意休息，避免受寒、勞累，保持心情愉快等。

2.3隨訪監(jiān)護(hù)計(jì)劃

因妊娠期機(jī)體對(duì)L-T4的需求不同，50%～80%甲減妊娠女性的孕期L-T4用量須增加20%～50%才能滿足機(jī)體需要。從妊娠4～6周起，對(duì)外源性L-T4的需求開始不斷增加，直至妊娠16～20周；妊娠20周后到分娩前L-T4需要量無(wú)顯著變化；產(chǎn)后，L-T4需要量又恢復(fù)到產(chǎn)前水平［5］。因此，臨床藥師應(yīng)提醒在使用L-T4的妊娠女性，在妊娠16～20周前，每4周檢查1次甲狀腺功能；在妊娠26～32周檢測(cè)1次血清甲狀腺功能指標(biāo)，產(chǎn)后6周復(fù)查血清TSH水平。

3　小結(jié)

妊娠合并甲狀腺功能減退癥，由于癥狀隱匿，往往被忽視，越來(lái)越多的研究證實(shí)甲減對(duì)妊娠可造成不良影響，甚至影響胎兒的腦發(fā)育。因此，孕早期積極進(jìn)行甲減篩查，發(fā)現(xiàn)異常后及時(shí)進(jìn)行病因分析和適當(dāng)?shù)膶?duì)癥治療，然后在定期復(fù)查甲狀腺功能的基礎(chǔ)上，使甲狀腺激素維持在正常水平就可以有效避免妊娠期甲減并發(fā)癥和不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，臨床藥師應(yīng)熟知此疾病的特點(diǎn)，協(xié)助醫(yī)師調(diào)整治療方案，并開展相應(yīng)的藥學(xué)服務(wù)，指導(dǎo)患者合理使用藥物，交代需要注意的事項(xiàng)、可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及應(yīng)定期隨訪的監(jiān)護(hù)計(jì)劃等，以確保患者長(zhǎng)期正規(guī)用藥，提高依從性，保證治療效果。

［1］楊發(fā)萍，楊曉娟.妊娠合并甲狀腺功能減退26例臨床分析［J］.中國(guó)婦產(chǎn)科臨床雜志，2014，15（4）：351-353.

［2］李志杰，吳躍芹，榮艷霞.妊娠合并甲狀腺功能減退對(duì)妊娠結(jié)局的影響［J］.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2014，16（8）：26-28.

［3］Rodien P，Jordan N，Lefèvre A，et，al.Abonromal stimulation of the thyrotorphin ceceptor during gestation［J］.Hum Reprod Update，2004，10（2）：95-105.

［4］董源芬，楊冬梅.妊娠合并甲狀腺功能減退的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志，2014，22（2）：134-135.

［5］中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì).妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2012，28（2）：354-371.

［6］ATA.Guideline of ATA for the diagnosis and management of thyroid diseases during pregnancy and postpartum［J］.Thyroid，2011，21（10）：1081-1125.

［7］李中東，施孝金，王宏圖.左甲狀腺素鈉的藥物相互作用及機(jī)制初探［J］.藥學(xué)服務(wù)與研究，2003，3（1）：59-61.

［8］Zamfirescu I，Carlson HE.Absorption of levothyroxine when co-administered with various calcium formulations［J］.Thyroid，2011，21（5）：483-486.

［9］Gianluca Trifirò，F(xiàn)abrizio Parrino，Janet Sultana，et al.Drug InteractionswithLevothyroxineTherapyinPatientswith Hypothyroidism：Observational Study in General Practice［J］. Clinical Drug Investigation，2015，35（3）：187-195.

Key Point of Pharmaceutical Care for Patients with Hypothyroidism in Pregnancy

Wei Xiaoxia1，Zhuang Jie1，Yang Mei2，Sun Hong1
（1 Provincial Clinic Medical School of Fujian Medical University，Pharmacy Department of Fujian Provincial Hospital，F(xiàn)ujian Fuzhou 350001，China；2 Pharmacy Department of Cancer Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing 100021）

The objective of this paper is to discuss the key point of pharmaceutical care for the patients with hypothyroidism in pregnancy.Clinical pharmacists may assist the physicians to adjust levothyroxine dose，guide the patients to use levothyroxine rationally and draw up a protocal of follow-up for patients so as to improve the curative effect of drug and increase the compliance of patients.

Pregnancy；Hypothyroidism；Pharmaceutical Care；Clinical Pharmacist

10.3969/j.issn.1672-5433.2015.12.010

2015-08-07）

福建省中醫(yī)藥課題（wzzy201309）

魏曉霞，女，碩士，主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：xxwei0321@163.com

孫紅，女，博士，主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。通訊作者E-maiL：sunhong7777@126.com