• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    皮層路易體相關(guān)癡呆的神經(jīng)精神癥狀研究現(xiàn)狀

    2015-01-22 17:11:43邢建麗北京軍區(qū)總醫(yī)干部三科北京100700
    中國實用神經(jīng)疾病雜志 2015年21期
    關(guān)鍵詞:幻視路易膽堿能

    何 躍 邢建麗北京軍區(qū)總醫(yī)干部三科 北京 100700

    ·綜述與講座·

    皮層路易體相關(guān)癡呆的神經(jīng)精神癥狀研究現(xiàn)狀

    何 躍 邢建麗
    北京軍區(qū)總醫(yī)干部三科 北京 100700

    癡呆;路易體癡呆;帕金森病癡呆;癥狀;發(fā)病機制

    路易體(lewy bodies,LBs)相關(guān)癡呆傳統(tǒng)上分為路易體癡呆(dementia with Lewy bodies,DLB)或帕金森病癡呆(Parkinson’s disease dementia,PDD)。由于DLB、帕金森?。≒arkinson’sdisease,PD)等疾病均以α-共核蛋白(α-synuclein)在腦部的沉積為主要的病理改變,其發(fā)病機制均基于α-突觸共核蛋白異常折疊和聚集,因此也被統(tǒng)稱為突觸核蛋白病,這些共核體病是以腦干、間腦、基底神經(jīng)節(jié)和新皮層區(qū)域出現(xiàn)LBs為特征。路易體相關(guān)癡呆的患者具有相似的臨床表現(xiàn),以進(jìn)行性癡呆為特征,其中注意力、視空間和執(zhí)行功能、睡眠障礙、幻視和認(rèn)知波動較為常見,在晚發(fā)性癡呆中DLB患病率大約是20%[1],PDD的患病率大約是30%,而PD患者生存10a癡呆的累計患病率至少75%[2],癡呆患者的癡呆行為和精神癥狀總發(fā)生率為79%~90%[3]。近年來隨著非典型抗精神病藥物在伴精神癥狀的癡呆患者中的廣泛應(yīng)用,對路易體相關(guān)癡呆的神經(jīng)精神癥狀越來越受到臨床工作者的關(guān)注。本文對皮層路易體相關(guān)癡呆的臨床特點、癡呆行為和精神癥狀的病理生理綜述如下。

    1 路易體相關(guān)癡呆的臨床特點

    DLB和PDD發(fā)展到嚴(yán)重階段均會出現(xiàn)全面的認(rèn)知功能下降,很難與阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease AD)進(jìn)行區(qū)分,但在疾病的輕中階段通常會表現(xiàn)不同的認(rèn)知損害特征,如DLB和PDD患者記憶力功能受損較AD輕,而DLB患者的執(zhí)行能力受損較為嚴(yán)重,尤其是神經(jīng)精神癥狀如DLB(60%~70%)和PDD(45%~55%)患者幻視和視錯覺發(fā)生率均高于AD,此外,早期出現(xiàn)的快速眼動睡眠行為障礙(REM sleep behaviour disorder,RBD)亦是區(qū)別于AD的特征。Iranzo等[4]根據(jù)隨訪研究發(fā)現(xiàn),在PD運動癥狀出現(xiàn)前,可以出現(xiàn)各種非運動癥狀,此時多巴胺轉(zhuǎn)運體成像顯示已有臨床下黑質(zhì)損害,尸解證明周圍自主神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)已有神經(jīng)元丟失和路易體病理改變,提示在路易體相關(guān)疾病中,這些非運動癥狀常作為先兆出現(xiàn)在路易體相關(guān)癡呆之前。由于DLB和PDD在臨床和病理上均有許多重疊,都以皮層彌漫的路易小體形成,以及基底前腦膽堿能神經(jīng)原缺失為病理學(xué)特征,無論是診斷還是治療,兩者均具有很大的相似性,臨床很難區(qū)分,但兩者的不同可能主要源于其相似的病理分布和程度差異,如PDD的黑質(zhì)神經(jīng)元丟失和路易小體形成較DLB重,而DLB紋狀體共核蛋白病理改變及海馬區(qū)域神經(jīng)元缺失,合并存在的淀粉樣變較PDD更多見。病理學(xué)上的差異導(dǎo)致了臨床表現(xiàn)的側(cè)重點不同,即兩者均可出現(xiàn)波動性的認(rèn)知功能障礙、精神病性癥狀和運動障礙,但DLB患者注意力障礙可能更突出,幻覺等精神病性癥狀更常見,PDD患者更易出現(xiàn)非對稱性運動障礙和震顫。最近Han等[5]對中國DLB患者的臨床特點進(jìn)行了綜合分析,共納入18項研究35例患者,平均發(fā)病年齡(67.2±9.8)歲,以記憶力減退起病占58.8%,以帕金森綜合征起病占11.8%,以幻視起病占8.8%,以強迫行為起病占2.9%,隨著疾病的進(jìn)展,68.8%的患者有睡眠行為障礙,40.0%患者有反復(fù)跌倒,17.7%的患者有短暫意識喪失,85.7%的患者有精神癥狀,包括急躁、易怒、淡漠、幻聽、錯覺、焦慮、抑郁等,29.4%的患者頭顱CT或MRI檢查顯示海馬和顳葉中部結(jié)構(gòu)相對保留。研究結(jié)果提示,發(fā)病年齡與國外文獻(xiàn)報道基本一致,但認(rèn)知功能障礙特點即記憶力減退較視空間能力、注意力、詞語流暢性等障礙更多見,與國外報道不一致,可能與病例樣本小有關(guān)。

    2 路易體相關(guān)癡呆的影像學(xué)特點

    DLB和PDD的區(qū)別在于臨床癡呆和運動癥狀發(fā)病時間的關(guān)聯(lián)性,如果癡呆在錐體外系癥狀發(fā)生1a后出現(xiàn)診斷PDD較容易,典型的DLB患者在疾病早期即出現(xiàn)帕金森綜合征表現(xiàn),以及幻視和波動性認(rèn)知功能障礙亦可使診斷相對簡單。但是在某些病例中,如無帕金森綜合征表現(xiàn)的DLB患者,具有AD的病理又疊加路易體病理改變時診斷較困難。近年來隨著影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)展,對路易體相關(guān)癡呆的生物學(xué)研究受到了很大關(guān)注,對區(qū)分路易體相關(guān)癡呆和AD有重要的臨床意義。由于DLB和PDD不同于AD的臨床特點是在病程早期即出現(xiàn)帕金森癥狀,而帕金森病以進(jìn)行性黑質(zhì)紋狀體多巴胺神經(jīng)元丟失為特征并與細(xì)胞內(nèi)路易包涵體有關(guān),經(jīng)顱超聲成像(transcranial sonography,TCS)和磁共振擴散張量成像(dissusion tensor magnetic resonance imaging,DTI)可以顯示中腦/黑質(zhì)結(jié)構(gòu)異常,單光子發(fā)射計算機斷層(single photon emission computed tomography,SPECT)成像或正電子發(fā)射斷層(positron emission tomography,PET)成像可以顯示多巴胺功能障礙。這些放射示蹤劑可以標(biāo)記多巴胺儲備能力、單胺類囊泡和多巴胺轉(zhuǎn)運體活性,顯示DLB和PDD患者路易包涵體不僅在多巴胺神經(jīng)元內(nèi),在5-羥色胺能、去甲腎上腺素能和膽堿能神經(jīng)元內(nèi)也存在,因此這些非多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)的受損可以在路易體相關(guān)癡呆中引起神經(jīng)精神癥狀等非運動癥狀,如睡眠障礙、抑郁、癡呆和自主神經(jīng)功能障礙[6]。由此可見應(yīng)用SPECT進(jìn)行多巴胺轉(zhuǎn)運體成像對路易體相關(guān)癡呆早期診斷具有特別的診斷價值,通過腦組織尸解證明,應(yīng)用SPECT區(qū)分DLB和非路易體癡呆其敏感性88%,特異性100%[7],尤其是大劑量123I-ioflupane進(jìn)行二次123I-ioflupane SPECT和18F-fluoro-1-dopa-PET可觀察到嚴(yán)重的多巴胺轉(zhuǎn)運體丟失征象,有助于區(qū)別AD和DLB[8-9]。

    3 路易體相關(guān)癡呆的腦脊液特點

    DLB和PDD腦內(nèi)路易體的主要成分是α-synuclein,已有研究報道α共核蛋白病患者CSF中α-synuclein水平減少,最近資料顯示α-synuclein在AD患者的病理生理中也有顯著作用。目前,關(guān)于α-synuclein在路易體相關(guān)癡呆和AD患者CSF中變化的研究尚存在爭議,Wennstr等[10]對DLB、PD和PDD、AD患者分別進(jìn)行CSF中α-synuclein和α-synuclein切開酶定量分析,結(jié)果顯示路易體相關(guān)癡呆患者CSF 中α-synuclein和α-synuclein切開酶比AD組和對照組低,相反,AD患者CSF中α-synuclein水平顯著高于非癡呆對照組;PD和PDD患者CSF中α-synuclein和α-synuclein切開酶之間有正相關(guān)性,這兩種蛋白在所有研究組里都與CSF中磷酸化Tau水平有顯著相關(guān)性;重要的是DLB和PDD患者α-synuclein減少與α-synuclein切開酶的低水平有關(guān),而AD患者則與此無相關(guān)性,提示α-synuclein和α-synuclein切開酶的變化可以反應(yīng)路易體相關(guān)癡呆特異的神經(jīng)病理學(xué)機制。但也有作者提出了不同結(jié)果,認(rèn)為CSF中α-synuclein水平不能作為診斷標(biāo)記物,對區(qū)分DLB和(或)PD與AD患者無診斷價值[11]。

    4 路易體相關(guān)癡呆的行為和精神癥狀

    4.1 幻覺 DLB和PDD主要特點之一是較常出現(xiàn)的以幻視妄想為主的神經(jīng)精神癥狀,占DLB和PDD患者的60%~70%。Lippa等[12]研究發(fā)現(xiàn),早期視幻覺診斷DLB的特異性最高(99%),敏感性為22%,陽性預(yù)測值為83%,陰性預(yù)測值為84%。多數(shù)DLB患者表現(xiàn)真性幻視,幻覺形象往往鮮明生動,幻覺對象多為熟悉的人或動物,這些幻覺形象通常是活動的、會說話或發(fā)出聲音的,患者對幻視多無自知力,在有幻視的患者中,約半數(shù)患者伴有妄想,通常表現(xiàn)為被害妄想,癥狀可以每天發(fā)生幾次,最常發(fā)生在晚上或清晨,約80%DLB患者存在持續(xù)性幻視,此為臨床診斷的重要指標(biāo),可能與枕葉視覺加工過程損害有關(guān)。AD患者幻視發(fā)生率較低,幻視較短暫,且較少對患者的情感和行為產(chǎn)生明顯影響。國內(nèi)李凌等[13]通過對很可能的DLB患者回顧性研究顯示,最常見的精神癥狀依次為幻覺(70%)、淡漠(56%)、妄想(52%)、焦慮(42%)、抑郁(42%),幻覺發(fā)生平均時間在發(fā)病后15個月。PD的精神癥狀通常與治療運動癥狀的藥物有關(guān),而在沒有服藥的患者中很少發(fā)生,精神癥狀也以幻視為主,幻覺通常是刻板且無情感內(nèi)容,常預(yù)示預(yù)后不良,并可使癡呆發(fā)生的危險性和病死率增加[14]。

    最近神經(jīng)病理學(xué)研究進(jìn)一步探討了視覺癥狀在區(qū)分路易體相關(guān)癡呆和AD中的意義,一項對尸解證實的路易體相關(guān)癡呆和AD患者進(jìn)行視覺癥狀和神經(jīng)纖維纏結(jié)及路易體病理改變的相關(guān)性研究[15]結(jié)果顯示,邊緣葉出現(xiàn)路易體病理改變與路易體相關(guān)癡呆患者早期出現(xiàn)的幻覺有關(guān),而皮層神經(jīng)纖維纏結(jié)和路易體改變與路易體相關(guān)癡呆和AD早期出現(xiàn)的錯覺和失認(rèn)妄想有關(guān),提示雖然幻覺、錯覺、失認(rèn)的出現(xiàn)不能區(qū)別路易體相關(guān)癡呆和AD,但由尸解證實的DLB在癡呆病程的前5a內(nèi)出現(xiàn)幻覺是AD的4~5倍。最近的一項對有幻視病史的PD、AD和DLB患者進(jìn)行腦干、邊緣葉和皮層結(jié)構(gòu)的神經(jīng)病理學(xué)研究[16],通過檢測淀粉樣斑塊、神經(jīng)纖維纏結(jié)和路易體型α-synuclein(Lewy-type alpha-synucleinopathy,LTS)密度,發(fā)現(xiàn)PD、AD和DLB患者的幻視與LTS密度有顯著相關(guān)性,淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)密度也與PD的幻覺相關(guān),但與AD無相關(guān)性,從而進(jìn)一步支持這些病理改變在幻覺發(fā)病機制中的作用。

    4.2 睡眠行為障礙 DLB和PDD患者經(jīng)常在疾病早期出現(xiàn)睡眠障礙,尤其是RBD更常見。快動眼睡眠期(Rapid Eye Movement,REM)約占整夜睡眠周期的25%,多導(dǎo)睡眠圖表現(xiàn)低頻混合頻率腦電活動、快速眼球運動和肌張力遲緩。RBD是以REM睡眠期間出現(xiàn)復(fù)雜的行為和骨骼肌張力喪失為特征,伴有與夢境精神活動相關(guān)的肢體或身體的活動,在RBD發(fā)作期間可以傷害自身或同床的陪伴。最近Rongve等[17]通過探討早期癡呆患者睡眠障礙的發(fā)生與臨床相關(guān)性研究,顯示71%癡呆患者和55.7%對照者出現(xiàn)睡眠障礙,輕度癡呆中最常見的是失眠(29.9%),可能的睡眠相關(guān)性下肢痛性痙攣(24.1%),可能的不安腿綜合征(20.7%),可能的REM睡眠行為障礙(18.5%),其中DLB和PDD患者更常出現(xiàn)RBD。目前尚缺乏關(guān)于RBD在DLB中的系統(tǒng)性研究,已有研究顯示RBD是易患DLB和PDD的高風(fēng)險因素,并隨著病程的延長RBD個體出現(xiàn)路易體疾病的危險性也增加[18],Iranzo等[19]通過對174例確診的RBD患者進(jìn)行長期隨訪性研究顯示,確診RBD的患者可以逐漸地發(fā)展為路易體相關(guān)癡呆,因此RBD有可能是這些疾病的前驅(qū)期,可以作為預(yù)示DLB和PDD早期的生物學(xué)標(biāo)志。盡管RBD明確的發(fā)病機制尚不清楚,但是腦干某些重要解剖結(jié)構(gòu)病變或神經(jīng)傳導(dǎo)通路與RBD發(fā)生機制有不可分割的關(guān)系,如黑質(zhì)、藍(lán)斑復(fù)合核、腳橋核、迷走神經(jīng)背核、中縫背核、巨細(xì)胞網(wǎng)狀核等。

    4.3 抑郁和焦慮 抑郁和焦慮在DLB患者的早期很常見,在找不到相關(guān)的神經(jīng)病學(xué)證據(jù)時常被誤診為精神病、抑郁障礙或焦慮障礙。抑郁對認(rèn)知功能可以產(chǎn)生不良影響,抑郁的表現(xiàn)如情感淡漠、缺乏主動性、動作及情感減弱等即是DLB,也是其它癡呆常見的癥狀,因此對DLB診斷無特殊意義。Fritze等[20]對AD和DLB的抑郁癥狀進(jìn)行了為期1a的隨訪,共入選了198例輕度癡呆患者,分別進(jìn)行了神經(jīng)心理學(xué)及認(rèn)知功能量表檢測,結(jié)果顯示DLB組抑郁發(fā)生率及持續(xù)存在比率均較AD高(P<0.001),雖然焦慮在癡呆患者中很少受到關(guān)注,但是最近國外學(xué)者對首次診斷輕度癡呆患者進(jìn)行了焦慮相關(guān)性的縱向性研究顯示,19.5%患者為臨床顯著焦慮,22.5%為亞臨床焦慮,約1/2的患者自述有焦慮的體驗,DLB患者焦慮的出現(xiàn)率同樣較AD高,提示焦慮癥狀也是DLB常見的癥狀[21],因此對癡呆尤其是癡呆早期患者進(jìn)行癡呆評估時,同時進(jìn)行抑郁及焦慮篩查是必要的。

    5 路易體相關(guān)癡呆的神經(jīng)精神癥狀的生物學(xué)基礎(chǔ)

    5.1 膽堿能神經(jīng)遞質(zhì) 通過膽堿能標(biāo)記物檢測發(fā)現(xiàn)PDD 和DLB的膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)丟失較PD和AD更廣泛,而且在疾病早期即開始出現(xiàn)[22],主要為乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶(ChAT)活性和前腦基底部膽堿能神經(jīng)元丟失,其他部位包括紋狀體和大腦腳腦橋通路也可累及,另外顳葉皮層特殊區(qū)域,特別是與視覺認(rèn)知有關(guān)的部位(BA36)ChAT缺失更明顯,可以解釋路易體相關(guān)癡呆患者出現(xiàn)的幻視。采用123I-QNB SPECT顯像技術(shù)研究DLB和PDD患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)乙酰膽堿受體功能,顯示這兩種癡呆患者均存在邊緣系統(tǒng)和枕葉123I-QNB攝取增加,表明該區(qū)域膽堿能功能增強,可能與患者幻視反復(fù)發(fā)作有關(guān)[7],而DLB與AD患者比較,顳葉皮質(zhì)膽堿能M1受體的數(shù)量相對保留,可能與妄想發(fā)生率增加有關(guān),由此認(rèn)為受體的相對保留為膽堿能治療提供了可能的靶向目標(biāo)[]。

    5.2 5-羥色胺能神經(jīng)遞質(zhì) 抑郁癥狀是癡呆行為和精神癥狀最復(fù)雜也是最常見的表現(xiàn),與去甲腎上腺素、5-羥色胺(5-HT)及多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)。有證據(jù)提示具有抑郁癥狀的DLB和PDD患者其腦組織結(jié)構(gòu)及生物學(xué)基礎(chǔ)與AD有根本性不同,路易體主要沉積在中縫背核,導(dǎo)致紋狀體和新皮質(zhì)部位的5-HT水平下降[23],DLB患者頂葉5-羥色胺轉(zhuǎn)運體在攝取點位表達(dá)增加,而AD患者表達(dá)減低,因此認(rèn)為5-羥色胺能通路異常改變在DLB中發(fā)揮了重要作用[1]。關(guān)于西酞普蘭和利培酮對癡呆精神行為癥狀治療12周的隨機對照試驗中顯示,通過5-羥色胺啟動基因型(5-HTTLPR/SLC6A4)及等位基因的低表達(dá),可以改變對5-羥色胺再攝取抑制劑的耐受性,從而提示AD患者5-HT2A和5-HT2C基因多形性與5-羥色胺轉(zhuǎn)運體的相關(guān)性[24]。另有研究[25]顯示,5-羥色胺轉(zhuǎn)運體基因多形性和妄想之間有顯著的相關(guān)性,認(rèn)為AD和DLB/PDD患者的精神癥狀與5-HT系統(tǒng)重要部位的關(guān)系及基因表達(dá)的異常,可以作為DLB/PDD患者治療的靶目標(biāo)。不過5-HT系統(tǒng)改變的類型是復(fù)雜的,DLB 和PDD患者5-羥色胺能通路也有微妙的差異,研究顯示PDD患者額葉皮層5HT1A受體減少而DLB增加,而且與兩組患者抑郁癥狀均有相關(guān)性,提示突觸后5-HT受體表達(dá)的改變,可能是中縫核損害后神經(jīng)遞質(zhì)減少或代償性的直接后果,與無癡呆的抑郁癥患者所見不同[26]??傊?-HT的改變和DLB和PDD患者抑郁癥狀及妄想均有顯著相關(guān)性,可以在分子水平為臨床提供新的治療途徑。

    [1]Ballard C,Aarsland D,F(xiàn)rancis P,et al.Neuropsychiatric symptoms in patients with dementias associated with cortical Lewy bodies:pathophysiology,clinical features,and pharmacological management[J].Drugs Aging,2013,30(8):603-611.

    [2]Aarsland D,Kurz MW.The epidemiology of dementia associated with Parkinson disease[J].J Neurol Sci,2010,289(1-2):18-22.

    [3]朱銀緯,徐俊,張穎冬 .癡呆行為和精神癥狀的診斷與治療現(xiàn)狀[J].中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志,2010,10(3):319-323.

    [4]Iranzo A,Gelpi E,Tolosa E,et al.Neuropathology of prodromal Lewy body disease[J].Mov Disord,2014,29(3):410-415.

    [5]Han D,Wang Q,Gao Z,et al.Clinical features of dementia with lewy bodies in 35chinese patients[J].Transl Neurodegener,2014,3(1):1.

    [6]Brooks DJ,Pavese N.Imaging biomarkers in Parkinson’s disease[J].Prog Neurobiol,2011,95(4):614-628.

    [7]Cummings JL,Henchcliffe C,Schaier S,et al.The role of dopaminergic imaging in patients with symptoms of dopaminergic system neurodegeneration[J].Brain,2011,134(Pt11):3 146-3 166.

    [8]Jolepalem P,Balon HR,Wong CY,et al.Complementary role of 18F-FDG PET and 123I-Ioflupane SPECT in the diagnosis of Lewy body disease[J].J Nucl Med Technol,2014,42(3):233-234.

    [9]Petyt G,Kreisler A,Demailly F,et al.Undetectable specific striatal[123I]-ioflupane binding in patients with parkinsonism [J].J Neurol Sci,2014,341(1-2):167-171.

    [10]Wennstr m M,Surova Y,Hall S,et al.Low CSF levels of bothα-synuclein cleaving enzyme neurosin in patients with synucleinopathy[J].PloS One,2013,8(1):e53 250.

    [11]Reesink FE,Lemstra AW,Van D,et al.CSFα-synuclein does not discriminate with Lewy bodies from Alzheimer’s disease[J].J Alzheimers Dis,2010,22(1):87-95.

    [12]Lippa CF,Duda JE,Grossman M,et al.DLB and PDD boundary issues:diagnosis,treatment,molecular pathology,and biomarkers[J].Neurology,2007,68(11):812-819.

    [13]李凌,王景濤,張振馨,等.路易體癡呆33例臨床及影像學(xué)特點[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2011,91(23):1 617-1 620.

    [14]Friedman JH.Parkinson’s disease psychosis 2010:a review article[J].Parkinsonism Relat Disord,2010,16(9):553-560.

    [15]Ferman TJ,Arvanitakis Z,F(xiàn)ujishiro H,et al.Pathology and temporal of visual hallucinations,misperception and family misidentification distinguishes dementia with Lewy bodies from Alzheimer’s disease[J].Parkinsonism Relat Disord,2013,19(2):227-231.

    [16]Jacobson SA,Morshed T,Dugger BN,et al.Plaques and tangles as well as Lewy-type alpha synucleinopathy are associated with formed visual hallucinations[J].Parkinsonism Relat Disord,2014,20(9):1 009-1 014.

    [17]Rongve A,Boeve BF,Aarsland D.Frequency and correlates of caregiver-reported sleep disturbances in a sample of persons with early dementia[J].J Am Geriatr Soc,2010,58(3):480-486.

    [18]Iranzo A,Tolosa E,Gelpi E,et al.Neurodegenerative disease status and post-mortem pathology in idiopathic rapid-eyemovement sleep behavior disorder:an observational cohort study[J].Lancet Neurol,2013,12(5):443-453.

    [19]Iranzo A,F(xiàn)ernández-Arcos A,Tolosa E,et al.Neurodegenerative disorder risk in idiopathic REM sleep behavior disorder:study in 174patients[J].PLoS One,2014,9(2):e89 741.

    [20]Fritze F,Ehrt U,Hortobagyi T,et al.Depressive symptoms in Alzheimer’s disease and Lewy body dementia:a one-year follow-up study[J].Dementia Geriatr Cogn Disord,2011,32(2):143-149.

    [21]Hynninen MJ,Breitve MH,Rongve A,et al.The frequency and correlates of anxiety in patients with first-time diagnosed mild dementia[J].Int Psychogeriatr/IPA,2012,24(11):1 771-1 778.

    [22]Hall H,Reyes S,Landeck N,et al.Hippocampal Lewy pathology and cholinergic dysfunction are associated with dementia in Parkinson’s disease[J].Brain,2014,137(ptq):2 493-2 508.

    [23]Francis PT,Perry EK.Cholinergic and other neurotransmitter mechanisms in Parkinson’s disease,Parkinson’s disease dementia,and dementia with Lewy bodies[J].Mov Disord Off J Mov Disord Soc,2007,22(suppl 17):S351-357.

    [24]Dombrovski AY,Mulsant BH,F(xiàn)errell RE,et al.Serotonin transporter triallelic genotype and response to citalopram and risperidone in dementia with behavioral symptoms[J].Int Clin Psychopharmacol,2010,25(1):37-45.

    [25]Creese B,Ballard C,Jones E,et al.Cognitive impairment in studies of 5HTTLPR and psychosis in Alzheimer’s disease:a systematic review[J].Dementia Geriatr Disord,2013,35(3-4):155-164.

    [26]Sharp SI,Ballard CG,Ziabreva I,et al.Cortical serotonin 1A receptor levels are associated with depression in patients with dementia with Lewy bodies and Parkinson’s disease dementia [J].Dementia Geriatr Cognit Disord,2008,26(4):330-338.

    (收稿2014-11-02)

    R742.5

    A

    1673-5110(2015)21-0130-03

    猜你喜歡
    幻視路易膽堿能
    TSCL-SQL:Two-Stage Curriculum Learning Framework for Text-to-SQL
    為什么揉眼睛時,會看到奇怪的圖案
    小讀者之友(2023年3期)2023-04-14 20:16:46
    經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激抗抑郁膽堿能機制的探討
    揉眼睛看到奇怪圖案,是窺探到了天機嗎
    為什么揉眼睛時,會看到奇怪的圖案?
    趙學(xué)義運用四逆散治療膽堿能性蕁麻疹的臨床經(jīng)驗
    臭臭的路易
    益智醒腦顆粒對血管性癡呆大鼠行為認(rèn)知能力及膽堿能系統(tǒng)的影響
    中成藥(2018年9期)2018-10-09 07:18:54
    真情本無語
    故事會(2018年3期)2018-02-07 15:28:22
    內(nèi)側(cè)隔核膽堿能神經(jīng)元維持慢性炎性痛的神經(jīng)通路機制
    av在线老鸭窝| 午夜激情久久久久久久| 大香蕉97超碰在线| 中文在线观看免费www的网站| 久久精品国产亚洲av涩爱| 国产乱人视频| 国产精品三级大全| 国产 精品1| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 99久久九九国产精品国产免费| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 亚洲va在线va天堂va国产| 免费看日本二区| 国产精品人妻久久久久久| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 日韩大片免费观看网站| 日本一二三区视频观看| 日韩视频在线欧美| 人妻夜夜爽99麻豆av| 国产精品av视频在线免费观看| 69人妻影院| 韩国高清视频一区二区三区| 内射极品少妇av片p| 一区二区三区精品91| 男女国产视频网站| 99热6这里只有精品| 国产欧美日韩精品一区二区| 两个人的视频大全免费| 一级毛片电影观看| 99热这里只有是精品在线观看| 80岁老熟妇乱子伦牲交| av在线观看视频网站免费| 欧美少妇被猛烈插入视频| 在线免费十八禁| 午夜精品一区二区三区免费看| 欧美日韩综合久久久久久| 一区二区av电影网| 日本一二三区视频观看| 秋霞伦理黄片| 2021天堂中文幕一二区在线观| 亚洲最大成人av| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 国产伦精品一区二区三区四那| av在线蜜桃| 亚洲自偷自拍三级| 下体分泌物呈黄色| 尾随美女入室| 少妇丰满av| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 男人狂女人下面高潮的视频| 麻豆成人av视频| 黄片无遮挡物在线观看| 色播亚洲综合网| 欧美成人精品欧美一级黄| 日韩国内少妇激情av| 国产一区二区三区av在线| 日韩成人av中文字幕在线观看| 日本黄色片子视频| 亚洲,欧美,日韩| 亚洲欧美精品专区久久| 天天躁日日操中文字幕| 新久久久久国产一级毛片| av天堂中文字幕网| 久久久国产一区二区| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 下体分泌物呈黄色| 美女高潮的动态| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 亚洲,一卡二卡三卡| 51国产日韩欧美| a级一级毛片免费在线观看| 久久久久久九九精品二区国产| 国产男人的电影天堂91| 亚洲av免费高清在线观看| tube8黄色片| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 亚洲精品色激情综合| 午夜福利视频1000在线观看| 国产伦精品一区二区三区四那| 男女边摸边吃奶| 亚洲欧洲日产国产| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 国产日韩欧美亚洲二区| 交换朋友夫妻互换小说| 欧美另类一区| 亚洲精品456在线播放app| 国产精品99久久久久久久久| 亚洲美女视频黄频| 亚洲综合精品二区| 亚洲丝袜综合中文字幕| 国产精品无大码| 校园人妻丝袜中文字幕| 亚洲人与动物交配视频| 国产欧美日韩精品一区二区| 国产一区二区三区av在线| 免费观看性生交大片5| 亚洲av不卡在线观看| 伦理电影大哥的女人| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 最后的刺客免费高清国语| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 亚洲电影在线观看av| 五月玫瑰六月丁香| 国产中年淑女户外野战色| 国产毛片在线视频| 亚洲成人中文字幕在线播放| videossex国产| 国产在线一区二区三区精| 国产av码专区亚洲av| 亚洲av免费在线观看| 99久国产av精品国产电影| 青春草视频在线免费观看| 日韩人妻高清精品专区| 综合色丁香网| 亚洲天堂国产精品一区在线| 麻豆久久精品国产亚洲av| 久久久久久国产a免费观看| 亚洲欧美日韩另类电影网站 | 人妻制服诱惑在线中文字幕| 日韩大片免费观看网站| 国产乱来视频区| 在线精品无人区一区二区三 | 免费观看无遮挡的男女| 日韩视频在线欧美| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 卡戴珊不雅视频在线播放| 老女人水多毛片| 国产免费一级a男人的天堂| 国国产精品蜜臀av免费| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 熟女电影av网| 国产黄a三级三级三级人| 韩国av在线不卡| 内射极品少妇av片p| 国产精品av视频在线免费观看| 午夜福利视频1000在线观看| 尾随美女入室| 少妇人妻 视频| 毛片女人毛片| 日韩在线高清观看一区二区三区| 欧美日韩精品成人综合77777| 午夜老司机福利剧场| 亚洲三级黄色毛片| 91aial.com中文字幕在线观看| 免费观看无遮挡的男女| 美女被艹到高潮喷水动态| 久久99精品国语久久久| 性色avwww在线观看| 国产淫语在线视频| 亚洲欧洲国产日韩| 久久人人爽人人片av| 亚洲在久久综合| 日日撸夜夜添| 麻豆成人午夜福利视频| 国产精品99久久久久久久久| 国产成年人精品一区二区| 久久久久国产精品人妻一区二区| .国产精品久久| 午夜激情久久久久久久| 日本黄色片子视频| 寂寞人妻少妇视频99o| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 亚洲精品456在线播放app| 久久久久久久久久人人人人人人| 国产精品爽爽va在线观看网站| 极品教师在线视频| 成人毛片a级毛片在线播放| 综合色丁香网| 成年女人在线观看亚洲视频 | 精品人妻一区二区三区麻豆| 国产精品福利在线免费观看| 大香蕉97超碰在线| www.av在线官网国产| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 国产熟女欧美一区二区| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 丝瓜视频免费看黄片| 日本黄大片高清| 99九九线精品视频在线观看视频| 国产 一区 欧美 日韩| freevideosex欧美| 亚洲四区av| 欧美日本视频| 国产一区亚洲一区在线观看| 99热这里只有是精品在线观看| av福利片在线观看| 舔av片在线| 99久久人妻综合| 成人毛片a级毛片在线播放| 黄色怎么调成土黄色| 男女那种视频在线观看| 国产精品国产三级专区第一集| 亚洲,一卡二卡三卡| 精品一区二区三卡| 久久99热这里只有精品18| 久久久久精品性色| 精品国产露脸久久av麻豆| 成人特级av手机在线观看| 香蕉精品网在线| 制服丝袜香蕉在线| 久久韩国三级中文字幕| a级一级毛片免费在线观看| 99热国产这里只有精品6| 好男人在线观看高清免费视频| 伦精品一区二区三区| 爱豆传媒免费全集在线观看| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 三级国产精品欧美在线观看| 欧美性感艳星| 久久这里有精品视频免费| 又大又黄又爽视频免费| a级毛色黄片| .国产精品久久| 啦啦啦在线观看免费高清www| 欧美丝袜亚洲另类| 制服丝袜香蕉在线| 一区二区三区免费毛片| 国产探花极品一区二区| 综合色av麻豆| 成人综合一区亚洲| 少妇人妻 视频| 欧美xxxx性猛交bbbb| 亚洲经典国产精华液单| 18禁在线播放成人免费| 日韩欧美一区视频在线观看 | 亚洲精品久久久久久婷婷小说| av卡一久久| a级一级毛片免费在线观看| 亚洲av成人精品一二三区| 狂野欧美激情性bbbbbb| 99精国产麻豆久久婷婷| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 日韩电影二区| 各种免费的搞黄视频| 亚洲精品456在线播放app| av在线蜜桃| 亚洲国产精品成人综合色| 秋霞伦理黄片| xxx大片免费视频| 欧美极品一区二区三区四区| 蜜臀久久99精品久久宅男| www.色视频.com| 久久久色成人| 伦理电影大哥的女人| 久久久精品94久久精品| 黄色欧美视频在线观看| 免费电影在线观看免费观看| 中文字幕免费在线视频6| 男的添女的下面高潮视频| 亚洲精品影视一区二区三区av| 看黄色毛片网站| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 99热全是精品| 91久久精品电影网| 99久国产av精品国产电影| 国产毛片a区久久久久| 精品久久国产蜜桃| 国产一区有黄有色的免费视频| 精品人妻视频免费看| 国产人妻一区二区三区在| 成人免费观看视频高清| 国产高清有码在线观看视频| av在线亚洲专区| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 午夜精品国产一区二区电影 | 插阴视频在线观看视频| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 听说在线观看完整版免费高清| 精品久久久噜噜| 日本wwww免费看| 干丝袜人妻中文字幕| 麻豆久久精品国产亚洲av| 亚洲精品影视一区二区三区av| 国产伦在线观看视频一区| 在线观看三级黄色| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 美女主播在线视频| 亚洲精品456在线播放app| 日韩一本色道免费dvd| 毛片一级片免费看久久久久| 十八禁网站网址无遮挡 | av免费在线看不卡| 日日啪夜夜爽| 精品久久久久久电影网| 熟妇人妻不卡中文字幕| 2021天堂中文幕一二区在线观| 亚洲国产精品成人久久小说| 成年女人看的毛片在线观看| 亚洲精品国产av成人精品| 大香蕉久久网| 日本爱情动作片www.在线观看| 亚洲人成网站在线观看播放| 九色成人免费人妻av| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 黄片wwwwww| 亚洲精品第二区| 欧美xxⅹ黑人| 亚洲最大成人手机在线| 插逼视频在线观看| 好男人视频免费观看在线| 99re6热这里在线精品视频| 精品一区在线观看国产| 久久久久久久亚洲中文字幕| 最近最新中文字幕免费大全7| 中文字幕免费在线视频6| 亚洲成人精品中文字幕电影| 少妇熟女欧美另类| 久久热精品热| 国产老妇伦熟女老妇高清| 九九在线视频观看精品| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 欧美激情久久久久久爽电影| 日本爱情动作片www.在线观看| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 一级毛片电影观看| 午夜免费男女啪啪视频观看| 久久久精品94久久精品| 亚洲丝袜综合中文字幕| 男女边吃奶边做爰视频| 一级毛片aaaaaa免费看小| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 久久久久久久亚洲中文字幕| 国产精品人妻久久久影院| 97在线人人人人妻| 亚洲av男天堂| 免费黄频网站在线观看国产| av免费在线看不卡| 日本一本二区三区精品| 色吧在线观看| 免费黄频网站在线观看国产| 黑人高潮一二区| 乱码一卡2卡4卡精品| 日韩制服骚丝袜av| 亚洲精品一区蜜桃| 免费av毛片视频| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 3wmmmm亚洲av在线观看| 国产爽快片一区二区三区| 精华霜和精华液先用哪个| 成人鲁丝片一二三区免费| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 国产黄色视频一区二区在线观看| 国产乱人视频| 日韩一区二区三区影片| 街头女战士在线观看网站| 少妇 在线观看| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 久久久久网色| 久久久亚洲精品成人影院| av女优亚洲男人天堂| 亚洲电影在线观看av| 国产在视频线精品| 日本免费在线观看一区| 久久国内精品自在自线图片| 永久网站在线| 丝袜脚勾引网站| 国产成人精品久久久久久| 国产亚洲精品久久久com| 肉色欧美久久久久久久蜜桃 | 男女边摸边吃奶| 国产成人aa在线观看| 1000部很黄的大片| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 22中文网久久字幕| 51国产日韩欧美| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 亚洲人与动物交配视频| 免费看a级黄色片| 麻豆乱淫一区二区| 国产真实伦视频高清在线观看| 青春草国产在线视频| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 久久久久性生活片| 成人黄色视频免费在线看| 亚洲精品456在线播放app| 成人黄色视频免费在线看| 嘟嘟电影网在线观看| 日本午夜av视频| 又爽又黄无遮挡网站| 国产精品无大码| 国产一级毛片在线| 成人国产麻豆网| 99久久人妻综合| 国产精品久久久久久精品电影| 国产日韩欧美亚洲二区| 国产男人的电影天堂91| 午夜视频国产福利| 激情 狠狠 欧美| 中国美白少妇内射xxxbb| 欧美一区二区亚洲| 少妇高潮的动态图| 久久午夜福利片| 夫妻性生交免费视频一级片| 美女cb高潮喷水在线观看| 免费观看在线日韩| 国产精品99久久99久久久不卡 | 免费在线观看成人毛片| 国产黄频视频在线观看| 特大巨黑吊av在线直播| 一区二区av电影网| 亚洲人成网站高清观看| 精品久久国产蜜桃| 日韩成人伦理影院| 最近中文字幕高清免费大全6| 岛国毛片在线播放| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 制服丝袜香蕉在线| 免费黄色在线免费观看| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 中文字幕亚洲精品专区| 亚洲伊人久久精品综合| 成人综合一区亚洲| 嫩草影院精品99| 亚洲性久久影院| 国产av国产精品国产| 白带黄色成豆腐渣| 日本一二三区视频观看| 中文字幕av成人在线电影| 久久精品国产亚洲网站| eeuss影院久久| 亚洲精品一区蜜桃| 久久人人爽人人爽人人片va| 成人午夜精彩视频在线观看| 色视频在线一区二区三区| 黄色一级大片看看| 日本一二三区视频观看| 91午夜精品亚洲一区二区三区| a级毛色黄片| 五月伊人婷婷丁香| 国产大屁股一区二区在线视频| 久久久久久九九精品二区国产| 韩国av在线不卡| 国产 一区精品| 中文字幕亚洲精品专区| 中国三级夫妇交换| 秋霞伦理黄片| 黄色怎么调成土黄色| 久久久久久久久久久免费av| 99久国产av精品国产电影| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 韩国高清视频一区二区三区| 亚洲欧洲国产日韩| 国产免费又黄又爽又色| 亚洲最大成人av| 国产一区二区三区综合在线观看 | 又爽又黄无遮挡网站| 看非洲黑人一级黄片| 别揉我奶头 嗯啊视频| 久久久久久久久大av| 中文字幕久久专区| 久久人人爽av亚洲精品天堂 | 黄片wwwwww| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 大片电影免费在线观看免费| 色5月婷婷丁香| 日日摸夜夜添夜夜爱| 国产有黄有色有爽视频| 亚洲成人久久爱视频| 2021天堂中文幕一二区在线观| 久久久久久久国产电影| 大码成人一级视频| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 三级国产精品片| 美女主播在线视频| 久久久久久久亚洲中文字幕| 舔av片在线| 伦理电影大哥的女人| 日韩av在线免费看完整版不卡| 人妻少妇偷人精品九色| 91aial.com中文字幕在线观看| 久久精品国产亚洲av天美| 亚州av有码| 18+在线观看网站| 一区二区三区四区激情视频| 天堂中文最新版在线下载 | 亚洲电影在线观看av| 下体分泌物呈黄色| 欧美日韩在线观看h| 中文字幕制服av| www.色视频.com| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 精品一区在线观看国产| 成人免费观看视频高清| 麻豆成人午夜福利视频| 黄片无遮挡物在线观看| 中文在线观看免费www的网站| 欧美国产精品一级二级三级 | 成年女人在线观看亚洲视频 | 你懂的网址亚洲精品在线观看| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 久久久午夜欧美精品| 又爽又黄无遮挡网站| 欧美激情在线99| 国产熟女欧美一区二区| 久久久久国产精品人妻一区二区| 五月伊人婷婷丁香| tube8黄色片| 青春草亚洲视频在线观看| 伦理电影大哥的女人| 好男人在线观看高清免费视频| 国产极品天堂在线| 久久久久久久国产电影| 少妇的逼好多水| 99re6热这里在线精品视频| 亚洲综合精品二区| av在线观看视频网站免费| 国产在线一区二区三区精| 亚洲欧洲日产国产| 看免费成人av毛片| 高清欧美精品videossex| 国产亚洲5aaaaa淫片| 99久久人妻综合| 欧美国产精品一级二级三级 | 久久精品综合一区二区三区| 国产毛片a区久久久久| 大香蕉97超碰在线| 亚洲精品,欧美精品| 直男gayav资源| 久久久精品94久久精品| 黄色日韩在线| 最近的中文字幕免费完整| 26uuu在线亚洲综合色| 国产日韩欧美在线精品| 国产精品女同一区二区软件| 欧美日韩综合久久久久久| 亚洲成人久久爱视频| 精品久久久久久久久亚洲| 国产一区有黄有色的免费视频| 舔av片在线| 成年版毛片免费区| 国产美女午夜福利| 精品国产乱码久久久久久小说| 日韩视频在线欧美| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 亚洲精品aⅴ在线观看| 欧美日韩亚洲高清精品| 国产男女内射视频| 国产成人精品福利久久| 国产成人aa在线观看| 亚洲av成人精品一二三区| 午夜免费观看性视频| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 国产一级毛片在线| 久久人人爽人人爽人人片va| 岛国毛片在线播放| 人妻少妇偷人精品九色| 亚洲av成人精品一二三区| 欧美变态另类bdsm刘玥| av国产久精品久网站免费入址| 日韩av在线免费看完整版不卡| 国产在线一区二区三区精| 搡老乐熟女国产| 欧美区成人在线视频| 日本黄色片子视频| 亚洲av免费在线观看| 高清视频免费观看一区二区| 禁无遮挡网站| 五月伊人婷婷丁香| 日韩欧美一区视频在线观看 | 男女边吃奶边做爰视频| 久久久久久久久久久免费av| 少妇人妻精品综合一区二区| 国产精品一及| 搞女人的毛片| 国产精品熟女久久久久浪| 日韩中字成人| 可以在线观看毛片的网站| 国产成人免费无遮挡视频| 国产爱豆传媒在线观看| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 亚洲av日韩在线播放| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 久久久久国产网址| 国产免费视频播放在线视频| 一个人看的www免费观看视频| 丰满少妇做爰视频| 全区人妻精品视频| 久久久色成人| 国产亚洲5aaaaa淫片| 极品教师在线视频| 亚洲国产精品专区欧美| 51国产日韩欧美| 亚洲av国产av综合av卡| 久久6这里有精品| 波野结衣二区三区在线| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 精品国产一区二区三区久久久樱花 | 伦精品一区二区三区| 精品少妇久久久久久888优播| 免费av观看视频| 精品一区在线观看国产| 91精品一卡2卡3卡4卡| 日韩成人av中文字幕在线观看| 亚洲成色77777| 日本一二三区视频观看| 亚洲精品aⅴ在线观看| 少妇熟女欧美另类| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 99久久人妻综合| 久久久国产一区二区| 亚洲无线观看免费| 卡戴珊不雅视频在线播放| 永久网站在线| 国产乱来视频区| 少妇人妻 视频| 国产伦精品一区二区三区四那| 欧美激情在线99| 我的老师免费观看完整版| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 欧美bdsm另类| 亚洲在线观看片| 在线观看国产h片| 国产成人精品福利久久|