美羅培南對癲癇患者丙戊酸鈉血藥濃度的影響分析及藥學監(jiān)護

邱志宏，白萬軍，崔偉曦，宋浩靜，張詠梅（河北省人民醫(yī)院藥學部，河北 石家莊 050051）

·臨床藥師園地·

美羅培南對癲癇患者丙戊酸鈉血藥濃度的影響分析及藥學監(jiān)護

邱志宏，白萬軍，崔偉曦，宋浩靜，張詠梅（河北省人民醫(yī)院藥學部，河北 石家莊 050051）

1例60歲男性患者，多發(fā)性腦梗死繼發(fā)癲癇合并肺部感染（超廣譜β-內(nèi)酰胺酶陽性肺炎克雷伯菌）、Ⅰ型呼吸衰竭，聯(lián)用丙戊酸鈉和美羅培南治療，臨床藥師對患者進行藥學監(jiān)護，監(jiān)測患者丙戊酸鈉血藥濃度，根據(jù)血藥濃度結(jié)果調(diào)整丙戊酸鈉用量，患者肺部感染治愈的同時，癲癇也得到了有效的控制。

美羅培南；丙戊酸鈉；藥物相互作用；血藥濃度監(jiān)測；藥學監(jiān)護

美羅培南和丙戊酸（VAP）聯(lián)用后可造成VAP血藥濃度顯著減低，文獻[1-6]對使用美羅培南前后VAP的穩(wěn)態(tài)血藥濃度進行比較，肯定了美羅培南對VAP的血藥濃度存在顯著影響。本文通過臨床藥師參與1例癲癇患者聯(lián)用美羅培南和VAP，對患者合并用藥及停用美羅培南后VAP的血藥濃度變化進行了多時間點的連續(xù)監(jiān)測，根據(jù)血藥濃度對患者進行藥學監(jiān)護，并提供個體化給藥方案，為臨床合理用藥提供參考。

1 病例概況

患者，男性，60歲，發(fā)作性抽搐伴意識不清10 h。查體：神志尚清楚，不能言語，查體欠合作。查頭顱CT示：雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、雙側(cè)丘腦及橋腦多發(fā)腔隙性腦梗死。血常規(guī)示：WBC 14.53×109·L-1，NEUT 76.1%，RBC 5.51×1012·L-1，HGB 166 g·L-1。入院診斷：繼發(fā)性癲癇；多發(fā)性腦梗死。

2 主要治療經(jīng)過

患者于2012年12月11日收入神經(jīng)內(nèi)科后給予丙戊酸鈉1.2 g + 0.9%氯化鈉注射液50 mL，24 h靜脈泵入，苯巴比妥鈉注射液0.2 g，q 12 h，肌肉注射，仍間斷有左上肢抽動，持續(xù)數(shù)秒鐘可以緩解。出現(xiàn)呼吸困難明顯加重，發(fā)熱，體溫最高38.8 ℃，右肺中下部可聞及濕性啰音，考慮患者存在肺部感染，頭孢曲松、頭孢哌酮舒巴坦及哌拉西林他唑巴坦皮試陽性，遂給予阿奇霉素注射液0.5 g，qd，ivgtt抗感染治療。入院第2天患者病情危重轉(zhuǎn)入ICU，給予氣管插管接呼吸機輔助呼吸，T 39.5 ℃，血常規(guī)示：WBC 18.62×109·L-1，NEUT 86.1%，患者肺部感染嚴重，停用阿奇霉素，給予美羅培南1 g，q 8 h，ivgtt抗感染，丙戊酸鈉0.4 g + 0.9%氯化鈉注射液50 mL，12 h靜脈持續(xù)泵入，bid，抗癲癇治療。

12月13日，臨床藥師在查房中發(fā)現(xiàn)該患者聯(lián)用美羅培南和丙戊酸鈉，建議停用丙戊酸鈉，換為卡馬西平抗癲癇藥物，并監(jiān)測患者丙戊酸鈉血藥濃度。醫(yī)生采納監(jiān)測患者血藥濃度的建議，分別于12月13日、14日測得血藥濃度為13.43 μg·mL-1和12.37 μg·mL-1，均低于丙戊酸鈉有效血藥濃度（40 ～ 100 μg·mL-1）?；颊咛蹬囵B(yǎng)出肺炎克雷伯菌（ESBLs陽性），僅對美羅培南敏感。由于患者未出現(xiàn)癲癇癥狀，醫(yī)生未采納換用卡馬西平抗癲癇治療的建議。

12月18日，患者感染得到控制，停用美羅培南。12月19日，患者停用美羅培南1 d后，查丙戊酸鈉血藥濃度為20.46 μg·mL-1。12月20日患者出現(xiàn)抽搐，并呈加重趨勢，給予丙戊酸鈉片（0.2 g，tid）鼻飼。12月26日患者仍有間斷癲癇癥狀，測丙戊酸鈉濃度為16.80 μg·mL-1，建議停用丙戊酸鈉鼻飼，并將丙戊酸鈉劑量調(diào)整為0.6 g + 0.9%氯化鈉注射液50 mL，12 h靜脈持續(xù)泵入，bid。靜脈泵入后患者病情好轉(zhuǎn)。12月28日患者未再出現(xiàn)癲癇癥狀，并逐漸將丙戊酸鈉劑量調(diào)整為0.4 g + 0.9%氯化鈉注射液50 mL，12 h靜脈持續(xù)靜脈泵入，bid。12月31日、2013年1月4日及1月7日測丙戊酸鈉血藥濃度為37.35 μg·mL-1、39.16 μg·mL-1和68.40 μg·mL-1?；颊咴谠撝委煼桨赶虏∏楹棉D(zhuǎn)，未再出現(xiàn)癲癇癥狀。

3 臨床藥學監(jiān)護

3.1 美羅培南降低丙戊酸鈉血藥濃度特點

患者聯(lián)用美羅培南和丙戊酸鈉第2天，監(jiān)測丙戊酸鈉血藥濃度即下降致13.43 μg·mL-1，美羅培南和丙戊酸鈉聯(lián)用1 ～ 2 d內(nèi)，丙戊酸鈉血藥濃度相對平穩(wěn)，未出現(xiàn)較大波動。由于患者在轉(zhuǎn)入ICU治療之前醫(yī)師未測患者丙戊酸鈉血藥濃度，故其濃度下降幅度無法獲得?？梢哉J為丙戊酸鈉在持續(xù)靜脈泵入情況下，靜脈應用美羅培南24 h內(nèi)其血藥濃度即降低至一個新的穩(wěn)態(tài)濃度。

美羅培南血漿清除半衰期約1 h，經(jīng)過12 h的代謝約70%的藥物以原形從尿中排泄[7]。有文獻報道[1-5]，一般需要停用美羅培南8 ～ 21 d后丙戊酸鈉血藥濃度才能達到聯(lián)用前水平。此患者在停用美羅培南17 d后丙戊酸鈉血藥濃度才升高至有效血藥濃度，期間應注意監(jiān)測患者血藥濃度，謹慎增加藥量，以控制癲癇發(fā)作為宜，血藥濃度恢復后，可逐漸在血藥濃度監(jiān)測下減少丙戊酸鈉用量。丙戊酸鈉的血藥濃度降低可能與美羅培南體內(nèi)藥物濃度并不直接相關，而與美羅培南干擾了體內(nèi)某些酶或者其他物質(zhì)而導致丙戊酸鈉血藥濃度下降有關[5]。

3.2 美羅培南與丙戊酸鈉的藥物相互作用機制

自1998年De Turck等[8]首次報道了美羅培南與丙戊酸合用而導致后者血藥濃度降低以來，臨床已有多例美羅培南降低丙戊酸鈉血藥濃度的報道。

美羅培南降低丙戊酸鈉血藥濃度的作用機制仍未明確，目前有關碳青霉烯類抗菌藥物與丙戊酸相互作用可能的機制主要有以下五種[5，9-10]：1）碳青霉烯類抗菌藥物可以殺滅腸道產(chǎn)酶細菌，阻止葡萄糖苷酸化的丙戊酸（VPA-G）水解為丙戊酸，減緩丙戊酸的肝腸循環(huán)；2）碳青霉烯類抗菌藥物增加肝內(nèi)葡萄糖醛酰轉(zhuǎn)移酶活性，加速了丙戊酸的葡萄糖苷酸化；3）碳青霉烯類抗菌藥物直接抑制丙戊酸在腸道吸收；4）碳青霉烯類抗菌藥物改變丙戊酸血漿蛋白結(jié)合率，增加丙戊酸在紅細胞內(nèi)分布；5）碳青霉烯類抗菌藥物抑制紅細胞向血漿泵出丙戊酸從而降低血漿內(nèi)丙戊酸濃度。本病例為丙戊酸鈉24 h持續(xù)靜脈泵入，可排除美羅培南抑制丙戊酸鈉在腸道吸收為主要機制的可能。

3.3 其他藥物對丙戊酸鈉血藥濃度的影響

除了美羅培南等碳青霉烯類抗菌藥物會降低丙戊酸鈉的血藥濃度外，許多藥物也會影響丙戊酸鈉的血藥濃度。本病例在使用丙戊酸鈉期間還使用了苯巴比妥鈉。由于丙戊酸鈉經(jīng)過肝藥酶CYP2C9、2C19、2A6和2B6等代謝，而苯巴比妥鈉為CYP450誘導劑，會加速丙戊酸鈉在體內(nèi)的代謝，降低其血藥濃度。有報道研究苯巴比妥等酶誘導劑對丙戊酸鈉濃度的下降幅度可達50%左右，而丙戊酸鈉與碳青霉烯類抗菌藥物及酶誘導劑類抗癲癇藥3藥合用時，丙戊酸鈉血藥濃度下降幅度可達90%以上[11]。

丙戊酸鈉在體內(nèi)藥動學差異較大，易受其他藥物作用影響。應多關注丙戊酸鈉與其他抗癲癇藥物間的相互作用，避免不利的藥物相互作用。

4 討論

該患者為多發(fā)性腦梗死繼發(fā)癲癇，給予丙戊酸鈉抗癲癇治療期間由于多重耐藥菌肺部感染使用美羅培南抗感染治療。臨床藥師考慮到美羅培南可降低丙戊酸鈉血藥濃度，而患者肺部感染嚴重，對青霉素類和頭孢類抗菌藥物過敏，故在不能更換美羅培南的情況下建議醫(yī)師更換其他抗癲癇藥物，由于患者癲癇未發(fā)作，醫(yī)師未采納建議，但同意監(jiān)測丙戊酸鈉血藥濃度，并根據(jù)血藥濃度結(jié)果調(diào)整了丙戊酸鈉給藥途徑、給藥劑量，患者肺部感染治愈的同時，癲癇也得到了控制。

[1] Taha FA, Hammond DN, Sheth RD. Seizures from valproatecarbapenem interaction[J]. Pediatr Neurol, 2013, 49(4): 279-281.

[2] Miranda Herrero MC, Alcaraz Romero AJ, Escudero Vilaplana V, et al. Pharmacological interaction between valproic acid and carbapenem: what about levels in pediatrics?[J]. Eur J Paediatr Neurol, 2015, 19(2): 155-161.

[3] Vélez Díaz-Pallarés M, Delgado Silveira E, Alvarez Díaz AM, et al. Analysis of the valproic acid-meropenem interaction in hospitalised patients[J]. Neurologia, 2012, 27(1): 34-38.

[4] Nacarkucuk E, Saglam H, Okan M. Meropenem decreases serum level of valproic acid[J]. Pediatr Neurol, 2004, 31(3): 232-234.

[5] 王東曉，李莉，朱曼.從1例老年感染患者探討碳青霉烯類藥物與丙戊酸鈉的藥物相互作用[J].中國藥物應用與監(jiān)測，2013，10（2）：87-90.

[6] Ming-Chia Lee, Yi-Hsuan Sun, Chih-Hsin Lee, et al. Interaction between valproic acid and carbapenems: case series and literature review[J]. Tzu Chi Medical J, 2012, 24(2): 80-84.

[7] Sweetman SC. Martindale: The Complete Drug Reference[M]. Thirty-sixth edition. Press: The Pharmaceutical Press, 2009: 297.

[8] De Turck BJ, Diltoer MW, Cornelis PJ, et al. Lowering of plasma valproic acid concentrations during concomitant therapy with meropenem and amikacin[J]. J Antimicrob Chemother, 1998, 42(4): 563-564.

[9] Ogawa K, Yumoto R, Hamada N, et al. Interaction of valproic acid and carbapenem antibiotics with multidrug resistanceassociated proteins in rat erythrocyte membranes[J]. Epilepsy Res, 2006, 71(1): 76-87.

[10] 劉瑞麗，韓偉.兔體內(nèi)美羅培南對丙戊酸鈉穩(wěn)態(tài)血藥濃度及藥動學的影響[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2012，32（18）：1459-1462.

[11] 唐蓮，周黎，虞燕霞，等.126例丙戊酸鈉血藥濃度未達標病例的臨床分析[J].中國藥學雜志，2012，47（24）：2040-2042.

Analysis and pharmaceutical care of the meropenem's influence on blood drug concentration of sodium valproate in one epileptic patient

QIU Zhi-hong, BAI Wan-jun, CUI Wei-xi, SONG Hao-jing, ZHANG Yong-mei(Department of Pharmacy, Hebei People's Hospital, Shijiazhuang 050051, China)

One case of 60-year-old male patient, who suffered from multiple cerebral infarction, secondary epilepsy, pulmonary infection (extended-spectrum β-lactamase-positive Klebsiella pneumoniae) and typeⅠrespiratory failure, received the therapy of combination with sodium valproate and meropenem. Clinical pharmacists carried out pharmaceutical care on this patient, monitored the blood drug concentration of sodium valproate, and adjusted sodium valproate dosage based on the results of blood drug concentration. The lung infection of this patient cured, and the symptom of epilepsy was also controlled efficiently.

Meropenem; Sodium valproate; Drug interaction; Therapeutic drug monitoring; Pharmaceutical care

R969.2

A

1672 – 8157(2015)03 – 0155 – 03

2014-11-24

2015-04-12）

河北省科學技術廳專項課題（GL2012007），河北省衛(wèi)生廳專項課題（20130416）

張詠梅，女，主任藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：1023645358@qq.com

邱志宏，女，主管藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：15930818866@126.com