替格瑞洛在冠心病治療中的研究進(jìn)展

吳龍梅，李幸洲，田新利，李俊峽

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┦峭{人類健康的常見病、多發(fā)病，其發(fā)病率呈逐年增高趨勢。過去十年，阿司匹林聯(lián)合P2Y12受體拮抗劑—氯吡格雷是冠心病患者抗血小板治療的基石。然而，氯吡格雷對血小板活性抑制力低、個體差異大，據(jù)報(bào)道約15%～48%的患者存在氯吡格雷低反應(yīng)現(xiàn)象[1-4]。越來越多的證據(jù)表明，血小板活性持續(xù)增高與不良臨床預(yù)后相關(guān)，包括再缺血事件風(fēng)險的增加[4,5]。另外，氯吡格雷還存在不可逆性結(jié)合P2Y12受體、需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)換、起效慢等缺點(diǎn)。雖然普拉格雷可在一定程度上克服上述缺點(diǎn)，但其明顯增加大出血風(fēng)險，限制了在臨床中的應(yīng)用。替格瑞洛作為一種新型口服抗血小板藥物，隨著PLATO研究結(jié)果的公布，在臨床中的應(yīng)用越來越廣泛，下面將對替格瑞洛自身特點(diǎn)及臨床研究進(jìn)展作一綜述。

1 藥代動力學(xué)及藥效學(xué)

替格瑞洛是一種選擇性P2Y12受體抑制劑，能夠迅速被吸收，中位達(dá)峰時間為1.5 h，主要經(jīng)糞便排泄；在血漿、尿及糞便中共10種代謝產(chǎn)物，其中只有AR-C124910XX有活性，AR-C124910XX在血漿中也迅速出現(xiàn)，中位達(dá)峰時間為3.0 h[6]。替格瑞洛主要經(jīng)CYP3A途徑代謝，CYP3A4和CYP3A5是導(dǎo)致其代謝產(chǎn)物AR-C133913XX和ARC124910XX產(chǎn)生的主要酶類，因此替格瑞洛可能與強(qiáng)CYP3A抑制劑或誘導(dǎo)劑之間存在藥物相互作用[7]，使用時應(yīng)注意。盡管有研究發(fā)現(xiàn)[8]，年長患者較年輕患者替格瑞洛和ARC124910XX的AUC和Cmax增高，女性患者增高程度高于男性，但無臨床意義。在嚴(yán)重腎功能損害及輕度肝功能受損的患者中亦未觀察到明顯差異[9,10]。因此，替格瑞洛無需根據(jù)年齡、性別、肝腎功能調(diào)整劑量。

替格瑞洛抑制血小板活性具有起效快、作用強(qiáng)的特點(diǎn)，ONSET/OFFSET研究[11]表明：替格瑞洛較氯吡格雷負(fù)荷劑量起效更快，約2 h左右血小板抑制程度達(dá)到最高；給藥后24 h內(nèi)任一檢測時間點(diǎn)及維持治療階段，替格瑞洛抑制血小板聚集的程度均高于氯吡格雷，并且停藥后藥效終止也快。另外，替格瑞洛為非前體藥物，不需肝臟代謝參與，避免了肝功能對藥物作用的影響，且目前研究表明替格瑞洛不受ABCB1、CYP2C19基因型的影響，對氯吡格雷低反應(yīng)患者同樣有效[12]。

2 主要臨床研究數(shù)據(jù)

DISPERSE研究[13]是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行對照研究，該研究入選穩(wěn)定型冠心病患者200例，隨機(jī)分為替格瑞洛50 mg bid、100 mg bid、200 mg bid、400 mg qd及氯吡格雷標(biāo)準(zhǔn)維持劑量75 mg qd，結(jié)果表明，替格瑞洛劑量在50 mg bid時抑制血小板聚集不達(dá)標(biāo)，400 mg qd時增加大出血風(fēng)險，劑量在100 mg bid、200 mg bid時是安全的，且在呼吸困難和室性間歇方面耐受性較好，為以后臨床研究的劑量選擇提供了參考。

DISPERSE-2研究[14]是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、雙模擬的研究，進(jìn)一步探討了替格瑞洛的安全性、耐受性及藥效學(xué)。該研究入選非ST段抬高心肌梗死患者990例，按照1:1:1比例隨機(jī)分為替格瑞洛90 mg bid、180 mg bid和氯吡格雷300 mg負(fù)荷劑量后75 mg qd至12周。替格瑞洛組患者隨機(jī)給予或不給予270 mg負(fù)荷量，氯吡格雷組既往服用過氯吡格雷的患者直接給予75 mg qd。所有患者中66%進(jìn)行了診斷性冠脈造影檢查，43%接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI），9%接受冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）。4周時三組主要出血的發(fā)生率分別為9.8%、8.0%、8.1%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。12周時三組總出血的發(fā)生率分別為10.9%、11.4%、9.9%，高劑量替格瑞洛組小出血事件的發(fā)生率增加。與不給予替格瑞洛負(fù)荷劑量患者相比，服用負(fù)荷劑量患者48 h內(nèi)大出血和小出血的發(fā)生率升高。亞組分析中，既往未服用氯吡格雷的患者，4周時替格瑞洛組抑制血小板聚集程度高于氯吡格雷組；既往服用氯吡格雷的患者，氯吡格雷組血小板聚集率基線水平為38%，繼續(xù)服用氯吡格雷無明顯下降，而兩種替格瑞洛劑量組血小板聚集率均明顯下降。在安全性和耐受性方面，替格瑞洛組呼吸困難的發(fā)生率較高，呈劑量依賴性，27%在24 h內(nèi)完全緩解，48%可持續(xù)超過15 d；替格瑞洛組室性間歇的發(fā)生率也較高，但不需要中斷藥物，也未觀察到嗜睡、暈厥等臨床癥狀。該研究表明，替格瑞洛抑制血小板聚集作用強(qiáng)于氯吡格雷，90 mg bid時是安全有效的，而180 mg bid的安全性稍差，90 mg bid更適用于臨床。

RESPOND研究[15]是對穩(wěn)定型冠心病患者接受氯吡格雷300 mg負(fù)荷劑量后有或無反應(yīng)患者對替格瑞洛的反應(yīng)性的研究。通過測量應(yīng)用氯吡格雷前和后6～8 h的ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率評價對患者氯吡格雷有或無反應(yīng)。血小板聚集率的絕對變化≤10%定義為無反應(yīng)。該研究為交叉設(shè)計(jì)，無反應(yīng)和有反應(yīng)患者隨機(jī)接受氯吡格雷或替格瑞洛治療14 d，然后無反應(yīng)患者全部交換治療，有反應(yīng)患者一半改為替格瑞洛，另一半繼續(xù)接受氯吡格雷治療。氯吡格雷改為替格瑞洛患者，血小板聚集率從59%下降至35%（P＜0.0001），而替格瑞洛再次改為氯吡格雷治療時，血小板聚集率明顯升高。該研究進(jìn)一步表明，對氯吡格雷無反應(yīng)或低反應(yīng)患者，替格瑞洛可以作為氯吡格雷的替代藥物，且抑制血小板聚集效果優(yōu)于氯吡格雷。

PLATO研究[16]是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、雙模擬、多中心、事件驅(qū)動的Ⅲ期臨床研究，該研究入選了來自43個國家、862個中心的18624例急性冠脈綜合征（ACS）（包括不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高型心肌梗死）患者及初始接受藥物治療、PCI或CABG的患者，旨在比較替格瑞洛（180 mg負(fù)荷劑量后90 mg bid維持）和氯吡格雷（300～600 mg負(fù)荷劑量后75 mg qd維持）用于ACS患者抗血小板治療的療效及安全性。所有患者均服用阿司匹林。12個月時，與氯吡格雷組相比，替格瑞洛組心血管死亡、心肌梗死、卒中等主要復(fù)合終點(diǎn)死亡明顯下降（9.8% vs. 11.7%%，P＜0.001）。替格瑞洛組心肌梗死、全因死亡率、血管原因死亡等單個終點(diǎn)的發(fā)生率也顯著下降。兩組的卒中發(fā)生率無顯著差異，出血的主要安全終點(diǎn)也沒有顯著差異。PLATO研究又包括33個亞組分析，多數(shù)亞組分析表明替格瑞洛應(yīng)用于ACS較氯吡格雷的不同程度獲益，目前發(fā)表的關(guān)于替格瑞洛的臨床研究大多基于PLATO研究數(shù)據(jù)。該研究結(jié)果及亞組分析推動了相關(guān)指南的更新。但也有研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛在非ST段抬高ACS患者中獲益并不顯著[17]。

ATLANTIC研究[18]是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲研究，共納入1862例6 h內(nèi)發(fā)生STEMI的患者，旨在比較院前（急救車內(nèi)，n=906）和院內(nèi)（導(dǎo)管室，n=952）使用替格瑞洛的療效。復(fù)合一級終點(diǎn)為PCI術(shù)前ST段抬高回落幅度未達(dá)到70%以上及首次血管造影顯示梗死相關(guān)血管的TIMI血流分級未達(dá)到3級，二級終點(diǎn)為30 d時主要心血管不良事件發(fā)生率及明確的支架內(nèi)血栓形成。結(jié)果表明，兩組復(fù)合一級終點(diǎn)無顯著差異，主要心血管不良事件發(fā)生率也無顯著差異，院前用藥組較院內(nèi)用藥組PCI術(shù)后30 d支架血栓形成風(fēng)險降低。臨床前研究表明，替格瑞洛可抑制ADP誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞收縮，從而降低栓塞性血管痙攣，或促進(jìn)栓塞后心肌的再灌注，高劑量氯吡格雷卻無此作用[19]，但ATLANTIC研究并未發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)前冠脈再灌注情況得到改善。

3 不良反應(yīng)

替格瑞洛的不良反應(yīng)包括呼吸困難、出血、緩慢型心律失常。多項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)應(yīng)用替格瑞洛患者呼吸困難的發(fā)生率高于氯吡格雷，可持續(xù)數(shù)天至數(shù)周，但一般呈自限性，無需針對性治療，停藥后呼吸困難消失，其機(jī)制可能與替格瑞洛抑制紅細(xì)胞對腺苷的攝取、延緩腺苷清除有關(guān)

[20]。出血方面，DISPERSE研究[13]僅發(fā)現(xiàn)1例引起血紅蛋白降低的胃腸道出血，其余均為輕中度出血；PLATO研究[16]發(fā)現(xiàn)與氯吡格雷相比，替格瑞洛未增加大出血風(fēng)險，但致死性顱內(nèi)出血發(fā)生率明顯升高。多數(shù)研究也發(fā)現(xiàn)替格瑞洛組室性間歇的發(fā)生率較高，但多發(fā)生在夜間，大部分無癥狀，不具危險性。因此排除禁忌癥，應(yīng)用替格瑞洛是安全的。

4 指南推薦

替格瑞洛作為新型P2Y12受體拮抗劑在多國臨床指南推薦中提高到Ⅰ類推薦。2013 ACCF/AHA ST段抬高心肌梗死指南[21]；應(yīng)在直接PCI過程中或術(shù)后盡早給予STEMI患者負(fù)荷劑量的P2Y12受體抑制劑?？蛇x藥物（ⅠB類）包括氯吡格雷600 mg或普拉格雷60 mg或替格瑞洛180 mg；直接PCI治療過程中植入支架的STEMI患者術(shù)后應(yīng)接受1年的P2Y12抑制劑治療，維持劑量為：氯吡格雷75 mg qd或普拉格雷10 mg qd或替格瑞洛90 mg bid。2014 ACC/AHA非ST段抬高型急性冠脈綜合征管理指南[22]：對接受早期侵入性或缺血指導(dǎo)策略治療，且無禁忌癥患者，推薦應(yīng)用P2Y12抑制劑（氯吡格雷或替格瑞洛），替格瑞洛為負(fù)荷劑量180 mg后90 mg bid維持（ⅠB類）；對接受早期侵入性或缺血指導(dǎo)策略治療，且無禁忌癥患者，應(yīng)用P2Y12抑制劑時，優(yōu)先選擇替格瑞洛是合理的（Ⅱa B類）。2014ESC血運(yùn)重建指南[23]：NSTE-ACS抗栓治療中無論最初治療策略，無禁忌癥時，替格瑞洛適用于中高危缺血事件風(fēng)險的患者（ⅠB類）；STEMI抗栓治療中除非有禁忌癥（如大出血），P2Y12抑制劑應(yīng)聯(lián)用阿司匹林至12個月，可選藥物（ⅠB類）包括普拉格雷60 mg后10 mg qd維持或替格瑞洛180 mg后90 mg bid或氯吡格雷600 mg后75 mg qd（僅在普拉格雷或替格瑞洛有禁忌癥時應(yīng)用）。

綜上所述，替格瑞洛作為一種新型抗血小板藥物，有很大的應(yīng)用前景，具有良好的耐受性和合理的安全性。除存在禁忌癥，如活動性病理性出血、顱內(nèi)出血史、不能耐受的呼吸困難、顯著竇性心動過緩等，均可考慮應(yīng)用。臨床工作中根據(jù)個體差異選擇替格瑞洛或氯吡格雷，可使患者達(dá)到最大獲益。目前尚無延長替格瑞洛用藥時間能否獲益更大、老老年患者應(yīng)用可否減量、既往顱內(nèi)出血患者應(yīng)用氯吡格雷期間發(fā)生明確支架內(nèi)血栓形成能否換用替格瑞洛等相關(guān)報(bào)道，且在我國應(yīng)用的臨床研究很少，因此尚需醫(yī)藥工作者進(jìn)行大量工作。

[1] Gurbel PA,Bliden KP. Durability of platelet inhibition by clopidogrel[J].Am J Cardiol 2003,91(9):1123-5.

[2] Müller I,Besta F,Schulz C,et al. Prevalence of clopidogrel non-responders among patients with stable angina pectoris scheduled for elective coronary stent placement[J]. Thromb Haemost 2003,89(5): 783-7.

[3] Serebruany VL,Steinhubl SR,Berger PB,et al. Variability in platelet responsiveness to clopidogrel among 544 individuals[J]. J Am Coll Cardiol 2005,45(2):246-51.

[4] Angiolillo DJ,Fernandez-Ortiz A,Bernardo E,et al. Variability in individual responsiveness to clopidogrel: clinical implications,management, and future perspectives[J]. J Am Coll Cardiol 2007,49(14):1505-16.

[5] Buonamici P,Marcucci R,Migliorini A,et al. Impact of platelet reactivity after clopidogrel administration on drug-eluting stent thrombosis[J]. J Am Coll Cardiol 2007,49(24):2312-7.

[6] Teng R,Oliver S,Hayes MA,et al. Absorption,distribution,metabolism,and excretion of ticagrelor in healthy subjects[J]. Drug Metab Dispos,2010,38(9):1514-21.

[7] Zhou D,Andersson TB,Grimm SW. In vitro evaluation of potential drug-drug interactions with ticagrelor:cytochrome P450 reaction phe notyping,inhibition,induction,and differential kinetics[J]. Drug Metab Dispos,2011,39(4):703-10.

[8] Teng R,Mitchell P,Butler K. Effect of age and gender on pharmacokinetics and pharmacodynamics of a single ticagrelor dose in healthy individuals[J]. Eur J Clin Pharmacol,2012,68(8):1175-82.

[9] Butler K,Teng R. Pharmacokinetics,pharmacodynamics,and safety of ticagrelor in volunteers with severe renal impairment[J]. J Clin Pharmacol,2012,52(9):1388-98.

[10] Butler K,Teng R. Pharmacokinetics,pharmacodynamics,and safety of ticagrelor in volunteers with mild hepatic impairment[J]. J Clin Pharma col,2011,51(7):978-87.

[11] Gurbel PA,Bliden KP,Butler K,et al. Randomized doubleblind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease:the ONSET/OFFSET study[J]. Circulation,2009,120(25):2577-85.

[12] Tantry US,Bliden KP,Wei C,et al. First analysis of the relation between CYP2C19 genotype and pharmacodynamics in patients treated with ticagrelor versus clopidogrel:the ONSET/OFFSET and RESPOND genotype studies[J]. Circ Cardiovasc Genet,2010,3(6):556-66.

[13] Husted S,Emanuelsson H,Heptinstall S,et al. Pharmacodynamics,p harmacokinetics, and safety of the oral reversible P2Y12 antagonist AZD6140 with aspirin in patients with atherosclerosis: A doubleblind comparison to clopidogrel with aspirin[J]. Eur Heart J 2006,27(9):1038-47.

[14] Storey RF,Husted S,Harrington RA,et al. Inhibition of platelet aggregation by AZD6140, a reversible oral P2Y12 receptor antagonist, compared with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes[J]. J Am Coll Cardiol 2007,50(19):1852-6.

[15] Gurbel PA,Bliden KP,Butler K,et al. Response to ticagrelor in clopidogrel nonresponders and responders and effect of switching therapies:the RESPOND study[J]. Circulation. 2010,121(10):1188-99.

[16] James S,A kerblom A,Cannon C,et al. Comparison of ticagrelor, the first reversible oral P2Y(12) receptor antagonist, with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: Rationale, design, and baseline characteristics of the PLATelet inhibition and patient Outcomes(PLATO) trial[J]. Am Heart J 2009,157(4):599-605.

[17] Dinicolantonio JJ,Serebruany VL. Exploring the reduction in the PLATO trial:which patients benefited on ticagrelor vs clopidogrel[J].Int J Cardial,2013,165(3):396-7.

[18] Montalescot G1,van 't Hof AW,Lapostolle F,et al. Prehospital ticagrelor in ST-segment elevation myocardial infarction[J]. N Engl J Med. 2014 Sep 11,371(11):1016-27.

[19] Hogberg C,Svensson H,Gustafsson R,et al. The reversible oral P2Y12 antagonist AZD6140 inhibits ADP-induced contractions in murine and human vasculature[J]. Int J Cardiol,2010,142(2):187-92.

[20] van Giezen JJ,Sidaway J,Glaves P,et al. Ticagrelor inhibits adenosine uptake in vitro and enhance adenosine-mediated hyperemia responses in a canine model[J]. J Cardiovasc Pharmacol Ther,2012;17(2):164-72.

[21] O'Gara PT,Kushner FG,Ascheim DD,et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J]. J Am Coll Cardiol,2013;61(4):78-140.

[22] Amsterdam EA,Wenger NK,Brindis RG,et al. 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J]. J Am Coll Cardiol,2014,64(24):139-228.

[23] Windecker S,Kolh P,Alfonso F,et al. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularizationof the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS)Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI)[J]. Eur Heart J,2014;35(37):2541-619.